Different types

Diabetes Mellitus is not one but several diseases. Autoimmune diabetes (type 1 diabetes and LADA, Latent Autoimmune Diabetes in Adults) and type 2 diabetes dominate with about 90% of all diabetes. Other forms are monogenic diabetes, gestational diabetes, secondary diabetes (type 3c diabetes), idiopathic type 1 diabetes (type 1b diabetes) and CFRD (cystic fibrosis-related diabetes), among others. Diabetes Insipidus should not be confused with the above, diabetes insipidus is a lack of the hormone vasopressin which cause polyuria (huge amount of urine) and polydipsia (excessive thirst).

The picture at the top of this side shows the most common forms of diabetes with other words, here is a more comprehensive version including all we know today, from the American Diabetes Associations Standards of Care 2020 and 2014 (h ttps://doi.org/10.2337/dc14-S081, SoC 2020 https://doi.org/10.2337/dc20-S002):

AUTOIMMUNE DIABETES

Type 1 diabetes and LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults, slower onset of autoimmune diabetes in people above ~35 years) are autoimmune diseases which means the immune system mistakenly attacks the body´s healthy tissues (1, 2). The only thing being attacked are the beta cells in the islets of Langerhans in the pancreas, and this leads to absolute insulin deficiency. You can´t survive without insulin. Example of other autoimmune diseases are rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and Guillain-Barré syndrome. The etiology of autoimmune diabetes is unknown (Nov 2018), we know that risk genes is a must but it´s believed ~30-50% of the risk is due to heredity (3) This risk is mainly linked to HLA region on chromosome 6, with the greatest association with HLA class 2 haplotypes DR3-DQ2 and DR4-DQ8. These genes are common in the Nordics, about 20-25% of the population have any of these. Biomarkers for diagnose are, except from risk genes, low C-peptide (except from LADA, where C-peptide at diagnose can be similar as for a person with type 2 diabetes but decrease faster than with type 2) and autoantibodies. Autoantibodies can be detected years before diagnose and symptoms for a disease. Little is known of the progression from when autoimmunity appears to diagnose, except from that more autoantibodies in general means increased risk for autoimmune diabetes as well as time from autoimmunity to diagnose is shorter (4). It also seems that the progression is more aggressive in children than adults. The longest known time for a person with detected autoantibodies to diagnose is from Finland. A woman had autoantibodies at the age of 11 and was diagnosed when she was 32 years (5). There are five known autoantibodies today (6, 7) even though the value of the latest finding, Tetraspanin 7, is unknown.

Researchers see a quite strong link with enteroviruses, a group with ~100 viruses, where coxsackie b-virus (CBV) is a small subgroup with 6 different viruses. If CBV is involved we don´t know but many studies have seen a correlation. Trial in humans will start in Finland 2018 with a CBV vaccine. If it works the idea is not a cure but hopefully possible as prevention (8). Spring 2018 a group of scientists from Cincinnati Children’s Hospital Medical Center with a computational method (9) demonstrated a link with seven autoimmune diseases and Epstein-Barr virus (EBV). EBV have been a candidate virus even though stronger correlation has been seen with other viruses. The hypothesis today is that environmental factors are involved in the process as ”triggers”, if so and which is unknown. Autoimmune diabetes is a heterogeneous disease, it might be different ”triggers” depending on age at diagnose, which autoantibodies that occur and perhaps other factors. Autoimmune diabetes is chronic and can today not be prevented, even if biomarkers are detected. It can happen at any age. Treatment is insulin with MDI (Multiple Daily Injections, syringes) or an insulin pump.

References:

TYPE 2 DIABETES

The etiology behind type 2 diabetes is genetics and lifestyle factors. The heredity is stronger for type 2 diabetes than for type 1 diabetes (1, 2). It is established ~90% are obese, but that means not all are (3). In UK 12.4% of people aged 18 years and over with obesity have diagnosed diabetes, five times that of people with a healthy weight but still not all obese people get type 2 diabetes, even if some may have prediabetes (4). Many become resistant to insulin and some have metabolic syndrome (5). One exciting research area last years is epigenetics, of which a lot is still unknown (6, 7). The ”western lifestyle” is of course not alone to blame for the increased prevalence of type 2 diabetes, but the envorinment we live in definitely doesn´t help people to make the best choices. We must together work to change the stigma, it doesn´t help people who are obese or have type 2 diabetes if the society is telling them ”blame your self”. To be considered as well, type 1 diabetes have higher mortality and is a more severe disease, but that doesn’t mean type 2 diabetes is harmless. It´s not black and white.

Last year’s some researchers have argued that type 2 diabetes is a heterogeneous disease, even more than 1 diabetes, and a subcategorization have been proposed (8, 9). This is still far from accepted. The idea is of course precision medicine, to give the best possible treatment and outcome. On the other side, some researchers mean that people are heterogeneous indeed, but not type 2 diabetes: it´s still about too much fat. Of several promising trials, most interesting so far is Roy Taylor et al research, performed in UK. They published a great result in The Lancet December 2017 (10) where the participants (in total 306, intervention 149) had a maximum duration of 6 years and were not treated with insulin. Intervention was; “The intervention comprised withdrawal of antidiabetic and antihypertensive drugs, total diet replacement (825–853 kcal/day formula diet for 3–5 months), stepped food reintroduction (2–8 weeks), and structured support for long-term weight loss maintenance. Primary outcome: “Co-primary outcomes were weight loss of 15 kg or more, and remission of diabetes, defined as glycated haemoglobin (HbA1c) of less than 6,5% (<48 mmol/mol) after at least 2 months off all antidiabetic medications, from baseline to 12 months.” Incredible result, diabetes remission was achieved in 68 participants (46%) who got off antidiabetic drugs. In a later, deeper analysis, they looked what happened, and found that remission requires decrease in liver and pancreas fat but is dependent upon capacity for beta cell recovery (11). In the follow up after two years, 53/149 (35,6%) of those commencing the intervention and 5/149 (3,4%) in the control group had remission, and 11,4% (17/149) of intervention and 2% (3/149) of the control group had weight loss ≥15kg. Of those maintaining ≥10kg weight loss (45/272), 64% (29/45) achieved remission (12). NOTE: This is a very restrictive diet and should not under any circumstances being implemented without consulting your endo. This is experimental and even though promising not yet widely accepted. Also please remember that study participants did not yet use insulin.

Even though lifestyle is not only to blame and genetics have impact, type 2 diabetes is highly preventable. Studies are showing different results, the Diabetes Prevention Program showed that intensive lifestyle intervention could reduce the incidence of type 2 diabetes by 58% over 3 years (13). Nevertheless, more actions are needed to help people take more rational and better decisions. Current treatment for type 2 diabetes is lifestyle changes, medicines and after some years with the disease most people need insulin (14). So still, despite promising results in trials, type 2 diabetes is a chronic disease without a cure.

References:

MONOGENIC DIABETES

Monogenic diabetes are several forms of diabetes that results from a mutation in a single gene. Most common form of monogenic diabetes is MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young), which account for 1-6% of pediatric diabetes. So far six different forms of MODY have been identified, and these account for 87% of MODY in UK (1). Some studies suggest there might be fourteen forms but yet to be confirmed. This means there are some genes to identify though. Characteristic is that most people that are diagnosed are below 25 years, one of the parents have the disease (strong heredity) and most people don´t need insulin. Most people remain production of insulin, at different degrees, but have limited secretion. Treatment is normally diet or tablets. MODY is sometimes confused with type 1 or 2 diabetes, which would be avoided with a genetic test. Correct diagnose with the right treatment if of course important for best possible outcome.

Other monogenic forms of diabetes is neonatal diabetes (a rare form with an incidence of ~1/100 000 births), a rare form with insulin resistance due to a genetic defect and others (1, 2, 3).

References:

GESTATIONAL DIABETES

At pregnancy about 3-14% of women become resistant to insulin (1). Some can´t compensate with increased insulin production and develop gestational diabetes. Most people manage through lifestyle changes but some need insulin. Women who have had gestational diabetes are at risk to develop type 2 diabetes (2), studies showing different future risks though.

References:

SECONDARY DIABETES

A lot of different processes that affect the pancreas can cause a reduction in beta cell mass, and diabetes. The most common cause of secondary diabetes, or type 3c diabetes, is recurrent acute or chronic pancreatitis, inflamed pancreas. But also pancreatic cancer, haemochromatosis, cystic fibrosis, trauma, infection are known reasons that might induce diabetes as well (1, 2, 3). The most obvious form of secondary diabetes is that following partial or complete surgical resection of the pancreas (4).

In 2017 British researchers published a study in Diabetes Care (5) which got a lot of global attention. Headlines from many was; “a new form of diabetes, type 3c diabetes, has been discovered”. The form is not new and neither is the name 3c as you see in the links above. However, the researchers found in an analysis of 30 000 British people newly diagnosed with diabetes that 559 people had type 3c diabetes. Of these, ~90% were misdiagnosed with type 2 diabetes and a few with type 1 diabetes. So the absolute number of people was low. Indeed very important for precision medicine and the best treatment, and outcome. Many of these patients actually require insulin from start. The researchers found that type 3c diabetes was more common than type 1 diabetes in this group and raise concern that more accurate diagnosis is a must. As for Sweden we have since years the ANDIS-study (6) with very detailed information today of ~15 000 in diabetes newly diagnosed patients, and the prevalence of type 3c diabetes is 1,2%. The British study is interesting and must be replicated. There is probably differences between countries as well.

References:

TYPE 1b DIABETES

In a smaller subset of patients, no immune responses or autoantibodies are detected, and the cause of beta cell destruction is unknown. These patients are prone to ketoacidosis, have no evidence for autoimmunity and most are of African or Asian ancestry (1, 2). The heredity is strong and type 1b diabetes is not HLA-associated. Need for insulin replacement come and go in patients.

References:

————————————————————————————————————————————————————————————

Diabetes Mellitus är inte en utan flera sjukdomar. Autoimmun diabetes (typ 1 diabetes och LADA, Latent Autoimmune Diabetes in Adults) och typ 2 diabetes dominerar med ca 90% av all diabetes. Andra former av diabetes är monogen diabetes, graviditetsdiabetes, sekundär diabetes (typ 3c diabetes), idiopatisk typ 1 diabetes (typ 1b diabetes) och CFRD (Cystisk fibros-relaterad diabetes). Diabetes Insipidus ska inte förväxlas med ovan nämnda former, vid diabetes insipidus är det brist på hormonet vasopressin som orsakar polyuri (stora urinmängder) och polydipsi (extrem törst). Toppbilden på denna sida visar med andra ord de absolut mest vanligt förekommande formerna av diabetes, här en mycket mer omfattande version som inkluderar alla former vi idag känner till, från amerikanska diabetesförbundets Standards of Care 2020 och2014 (h ttps://doi.org/10.2337/dc14-S081, SoC 2020 https://doi.org/10.2337/dc20-S002):

AUTOIMMUN DIABETES

Typ 1 diabetes och LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults, långsammare förlopp av autoimmun diabetes hos vuxna över 35 år) är autoimmuna sjukdomar vilket innebär att immunförsvaret gör myteri och angriper frisk kroppsvävnad (1, 2). Det enda som angrips är betacellerna i de langerhanska öarna i bukspottskörteln, och det leder till absolut insulinbrist. Du överlever inte utan insulin. Exempel på andra autoimmuna sjukdomar är Reumatoid Artrit (ledgångsreumatism), Multipel Skleros (MS) och Guillain-Barrés syndrom (GBS). Etiologin bakom autoimmun diabetes är okänd (nov 2018), vi vet att riskgener är ett måste för att utveckla sjukdomen men forskarna tror att ~30-50% av risken beror på ärftlighet (3). Denna genetiska risk kopplas till HLA-regionen på kromosom 6, med starkast association med klass 2 HLA-generna DR3-DQ2 och DR4-DQ8. Dessa gener är vanliga i Norden, ca 20-25% av befolkningen har någon av dessa. Biomarkörer för sjukdomen utöver riskgener är lågt C-peptid (undantaget LADA där C-peptid vid diagnos kan vara motsvarande vid typ 2 diabetes men vid LADA avtar insulinproduktionen oftast snabbare än vid typ 2 diabetes) samt autoantikroppar. Autoantikroppar kan detekteras ibland år innan symptom för sjukdomen eller diagnos. Väldigt lite är känt om utvecklingen från då autoimmunitet uppstår till diagnos är ett faktum, utöver att fler autoantikroppar generellt innebär ökad risk för autoimmun diabetes liksom att tiden från autoimmunitet till utvecklad sjukdom är kortare (4). Det verkar även som att förloppet oftast är snabbare hos barn jämfört med vuxna, om än inte svartvitt. Den längsta kända tid från att en person hade detekterade autoantikroppar till diagnos är en studie i Finland. En kvinna hade autoantikroppar vid 11 års ålder men diagnostiserades först vid 32 års ålder (5). Det finns idag fem kända autoantikroppar (6, 7) även om betydelsen av den senast funna, Tetraspanin 7, idag är oklar.

Forskarna ser en stark korrelation med enterovirus, en grupp med ~100 virus, där coxsackie b-virus (CBV) är en liten subgrupp med 6 olika virus. Om CBV är inblandat vet vi inte idag och i sådana fall hur, men många studier ser en korrelation. Under 2018 väntas en studie startas i Finland med ett vaccin mot CBV. Om det över huvud taget fungerar vet vi förstås inte idag, och tanken är möjlig prevention (8). Våren 2018 publicerade en grupp forskare från Cincinnati Children’s Hospital Medical Center en studie (9, 10) där de med matematiska modeller och avancerade dataanalyser i en genetisk analys visade en koppling mellan EBV och sju autoimmuna sjukdomar. EBV är ett kandidatvirus sedan tidigare om än det finns starkare kandidater. Hypotesen idag är att miljöfaktorer bidrar som ”triggers”, om så och i sådana fall vilka är idag okänt. Autoimmun diabetes är en heterogen sjukdom, möjligen är det olika ”triggers” beroende på ålder vid diagnos, vilka autoantikroppar som uppstår och kanske andra faktorer. Autoimmun diabetes är en kronisk sjukdom och kan idag inte preventivt förhindras, även om biomarkörer upptäcks i tid. Sjukdomen kan uppstå oavsett ålder. Behandling sker med insulin i form av flerdosbehandling med sprutor eller insulinpump.

Referenser:

TYP 2 DIABETES

Orsaken till typ 2 diabetes är riskgener och livsstil, i vilken grad respektive del påverkar vet inte forskarna idag. Ärftligheten är starkare för typ 2 diabetes än typ 1 diabetes (1, 2). Det är relativt etablerat att ~90% är överviktiga, men det innebär att inte alla är det (3). I Storbritannien har 12,4% av den överviktiga befolkningen över 18 år diabetes, det är fem gånger så många som av de normalviktiga men fortfarande drabbas inte alla överviktiga av typ 2 diabetes, även om en del möjligen har prediabetes (4). Många blir resistent mot insulin och har metabola syndrom (5). Ett område där det sista åren fokuserats allt mer resurser är epigenetik, där finns fortsatt mycket outforskat (6, 7). Vår västerländska livsstil är inte allena att beskylla för explosionen av typ 2 diabetes, men det är för svårt för många att ta de bästa hälsosamma besluten i den miljö vi lever i. Vi måste tillsammans hjälpas åt att förändra det stigma som råder, det hjälper garanterat inte de som är överviktiga eller har typ 2 diabetes om hela samhället basunerar ”skyll dig själv”. Typ 1 diabetes visar i studier genomgående en högre mortalitet sett över hela populationen, det betyder inte att typ 2 diabetes är harmlös. Det är inte svartvitt, all diabetes är allvarlig.

Sista åren har flera forskare fört fram teorin att typ 2 diabetes är en heterogen sjukdom, till och med mer än typ 1 diabetes, och ett förslag till subkategorisering har presenterats under 2018 (8, 9). Detta är långt från att vara accepterat ännu. Idén är naturligtvis precisionsmedicin, att i ännu högre grad ge bästa möjliga behandling och förutsättningar. Å andra sidan, andra forskare menar att människor absolut är heterogene, men inte typ 2 diabetes: det handlar om för mycket fett. Av flera lovande försök hittills är Roy Taylors mest intressant, utförda i UK. De presenterade ett fantastiskt fint resultat i The Lancet i december 2017 (10) där deltagarna (totalt 306 personer, interventionsgruppen 149) hade en maximal duration om 6 år med sjukdomen och inte behandlades med insulin. Interventionen var ”ta bort medicinering för blodglukos och blodtryck, ersätta kosten med en kalorirestriktiv diet (825-653 kcal/dag i 3-5 månader), gradvis återinförande av traditionell kost (2-8 veckor), och professionell support för att gå ner i vikt samt långsiktigt bibehålla den”. Primära utfallsmått var ”viktminskning om minst 15 kg, och remission av typ 2 diabetes, definierat som ett HbA1c mindre än 48 mmol/mol efter minst två månader utan all tidigare medicinering, från start till 12 månader.” Ett helt otroligt resultat, remission av typ 2 diabetes lyckades hos 68 personer (46%) som blev fri från medicinering. I en senare, djupare analys, tittade forskarna vad som faktisk skedde, och såg att ett lyckosamt resultat krävde minskning av fett i lever och bukspottskörtel men avgörande är hur betacellerna förmår återhämta sig (11). I en uppföljning efter två år så var fortsatt 53/149 (35,6%) av de i interventionsgrupen och 5/149 (3,4%) av de i kontrollgruppen i remission, och 11,4% av interventionsgruppen (17/149) och 2% (3/149) gick nedi vikt ≥15kg. Av de som som lyckades behålla viktminskning om ≥10kg (45/272) så klarade 64% (29/45) att reversera sin diabetes (12). OBS: Detta är en väldigt restriktiv diet och skall under inga omständigheter implementeras utan att konsultera läkaren. Detta är fortsatt experimentell forskning och även om lovande inte ännu brett accepterat. Dessutom, personerna använde inte insulin.

Trots att flera faktorer bidrar i förloppet till typ 2 diabetes och att genetiken har betydelse, anses sjukdomen i hög grad preventivt kunna förhindras. Försök visar lite varierande resultat, Diabetes Prevention Program visade att intensiva livsstilsåtgärder reducerade incidensen av typ 2 diabetes med 58% över tre år (13). Klart är att mer åtgärder måste till för att hjälpa människor ta bättre och mer rationella beslut. Nuvarande behandling vid typ 2 diabetes är livsstilsåtgärder, mediciner och efter ett antal år med sjukdomen behöver många insulin (134). Typ 2 diabetes är, trots lovande försök, fortsatt kronisk och idag finns inget botemedel.

Referenser:

MONOGEN DIABETES

Monogen diabetes är flera diabetesformer som orsakas av en mutation i en gen. Vanligaste formen av monogen diabetes är MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) som står för 1-6% av all diabetes hos barn, i Sverige mindre än 1% hos barn (4). Hittills har sex olika former av MODY dokumenterats och exempelvis i UK står dessa för 87% av all MODY (1). Vissa studier har föreslagit att det finns fjorton former av MODY, men detta har inte bekräftast ännu. Det innebär dock att det finns fler gener att identifiera. Karaktäristiskt är att de flesta diagnostiseras före 25 års ålder, en av föräldrarna har sjukdomen (sjukdomen har hög ärftlighet) och majoriteten behöver inte behandlas med insulin. De flesta har ofta insulinproduktionen kvar, i olika grad, men sekretionen är försämrad. Behandling sker oftast med kost eller tabletter. MODY förväxlas ibland med både typ 1 och 2 diabetes vid diagnos, vilket undviks genom ett gentest (1-2% av barnen kan vara feldiagnostiserade med typ 1 diabetes, 5). Rätt diagnos och rätt behandling är av vikt för bästa möjliga förutsättningar.

Andra monogena diabetesformer är neonatal diabetes (en ovanlig form med en incidens om ~1/100 000 barnafödslar), en ovanlig form med insulinresistens pga en genetisk defekt och andra (1, 2, 3).

Referenser:

GRAVIDITETSDIABETES

Vid graviditet utvecklar 3-10% insulinresistens (1). En del kan inte kompensera med ökad insulinproduktion och utvecklar graviditetsdiabetes. De flesta behandlas med livsstilsförändringar men en del behöver insulin. Kvinnor som haft graviditetsdiabetes löper ökad risk att utveckla typ 2 diabetes (2), studier visar olika risk dock.

Referenser:

SEKUNDÄR DIABETES

Flera sjukdomar eller skador kan påverka bukspottskörteln och orsaka betacellsförlust och diabetes. Den vanligaste orsaken till sekundär diabetes, eller typ 3c diabetes, är återkommande akut eller kronisk pankreatit, inflammation i bukspottskörteln. Men också cancer, hemochromatos, cystisk fibros, trauma och infektion är kända orsaker som kan inducera diabetes (1, 2, 3). Den mest påtagliga formen av sekundär diabetes kommer av ett helt eller delvist kirurgiskt avlägsnande av bukspottskörteln (4).

2017 rönte Brittiska forskare mycket uppmärksamhet för en studie de publicerade i Diabetes Care (5). Rubrikerna som basunerades ut var; ”en ny form av diabetes, typ 3c, har upptäckts”. Det anmärkningsvärda är att varken formen eller benämningen är ny, som synes i länkarna ovan. Vad forskarna gjorde var att analysera data från 30 000 i diabetes nydiagnostiserade britter och de fann 559 personer som hade typ 3c diabetes. Av dessa hade ~90% fått fel diagnos, majoriteten hade fått diagnosen typ 2 diabetes och ett fåtal typ 1 diabetes. De absoluta talen var låga med andra ord. Självklart är detta dock av vikt för ”precision medicine”, dvs mer exakt och individuell behandling för bästa möjliga förutsättningar både på kort och lång sikt. Personer med typ 3c diabetes behöver exempelvis insulin från start. Forskarna fann i denna grupp att typ 3c diabetes var mer vanligt förekommande än typ 1 diabetes och lyfte vikten av rätt diagnos. För Sveriges del har vi flera tillförlitliga register. Utöver vårt Nationella Diabetesregister, NDR, finns också ANDIS (6, Alla Nya Diabetiker I Skåne) med detaljerad information om idag ~15 000 i diabetes nydiagnostiserade patienter, och prevalensen av typ 3c diabetes är där endast 1,2%. Den brittiska studien är intressant och måste replikeras. Det är sannolikt skillnader mellan länder likväl.

Referenser:

TYP 1b DIABETES

Hos en liten grupp patienter ses inget angrepp av immunförsvaret och inte eller autoantikroppar, och orsaken till destruktion av betaceller är okänd. Dessa patienter är benägna att lätt drabbas av ketoacidos, evidens för autoimmunitet saknas och de flesta är av afrikansk eller asiatisk börd (1, 2). Ärftligheten är stark och typ 1b diabetes är inte kopplad till HLA-regionen, likt autoimmun diabetes ovan. Behovet av insulin fluktuerar.

Referenser: