Autoimmun diabetes

30 september, 2016

 

Det är dags att ändra namnet och klassificera om de vanligaste formerna av diabetes; typ 1 diabetes, LADA och typ 2. Ett par av de främsta forskarna i världen menar detta, och flera artiklar har publicerats sista året. Forskare inom typ 1 diabetes benämner ofta sjukdomen autoimmun diabetes, vilket också inkluderar LADA som dock har ett långsammare förlopp. Autoimmunitet innebär primärt att kroppen startar en immunreaktion mot kroppsegna ämnen. Immunreaktionen involverar kroppens alla immunceller inklusive makrofager, T och B lymfocyter. De senare bildar autoantikroppar mot kroppsegna ämnen och används som biomarkörer som talar om för oss att en autoimmun sjukdom pågår. För att se mer om detta, se TEDDY-studiens hemsida med bra förklaringar och länkar till klipp (1).

De forskare som fokuserar mest på typ 2 har karaktäriserat subkategorier till den sjukdomen men inga direkta namn ännu. Forskare inom både typ 1 och 2 diabetes är i vilket fall rörande överens om att det är dags att skrota LADA oavsett och införliva den formen av diabetes till antingen typ 1 eller autoimmun diabetes.

 

BAKGRUND

Redan för 80 år sedan, 1936, publicerade den Brittiske forskaren Sir Harold Himworth i The Lancet material där han visade att det fanns två typer av diabetes. Han kallade dem då ”insulin sensitive” och ”insulin insensitive”, senare typ 1 och 2 diabetes. Han beskrev för första gången insulinresistens. Även om Himsworth modell var väl svartvit så var han rätt ute, och långt före sin tid. Hans arbete har fått retroaktivt erkännande långt senare, delvis beroende på att det dröjde innan man väl kunde visa tydligt att Himsworth tes stämde, mer än man förstod då. Det verkar till och med så att hans arbete föll i glömska helt i flera år. Möjligen delvis beroende på det jag fått höra av en svensk professor inom diabetes, på denna tid var den tyskspråkiga världen dominerande inom diabetesforskning vilket gjorde det svårt att få rättmätigt gehör. Himsworth originalpublikation finns publikt (2). Här ett par artiklar om honom långt senare (3) och (4).

 

Efter Himsworth har vi lärt oss av forskarna att det finns fler diabetesformer och att det finns olika grader av typ 1 och 2 diabetes. Som alla som har diabetes vet, oavsett form, skiljer sig väldigt mycket mellan oss. Allt är olika.

  • Men, detta är exceptionellt viktigt och vanligt förekommande i diabetesforum: Att exempelvis en typ 2 diabetes är svårare för vissa gör den inte till en autoimmun diabetes/typ 1 diabetes.
  • Inte heller att sjukdomen för den enskilda individen kan upplevas jobbig förändrar forskningen/vetenskapen. Det finns olika ”svårighetsgrader” av både typ 1 och 2 diabetes, liksom för många andra sjukdomar.
  • Etiologin (kausalitet, orsaken till uppkomsten) är olika.
  • Självklart är det också så, vilket märkligt nog ofta uppstår i dessa diskussioner, att alla med typ 2 diabetes också är i stort behov av vård/hjälp. Att tala om att sjukdomarna är olika är inte det samma som att skuldbelägga de som fått typ 2 diabetes. En oerhört märklig slutsats. En del med typ 2 diabetes får otillräcklig eller inkonsekvent vård, inte rätt medicinering etc, vilket är oerhört beklagligt. Det finns massor att göra på detta område, denna artikel syftar dock till att visa vad forskarna säger idag om etiologin.

 

I början av året publicerades en publikation av fyra forskare i Diabetologia, dessa var professor David Leslie, professor Jerry Palmer, Nanette Schloot samt svenske professor Åke Lernmark i Lund (5). De beskriver detaljerat utifrån vad forskningen säger idag skillnader mellan i princip alla former av diabetes, och de menar bl a att rätt diagnos kan ställas i högre utsträckning än vad som görs idag. Det är förstås extremt viktigt att identifiera och finna människor fort, oavsett typ av diabetes. Detta för att kunna ge vederbörande rätt behandling med bästa förutsättningar, framtidens ”precision medicine”. För att detta skall bli möjligt måste kriterier för diagnos förbättras och förfinas och ytterligare studier göras.

Kort fakta om respektive diabetes. Läs även mer om dessa former på min hemsida (6).

 

AUTOIMMUN DIABETES/TYP 1 DIABETES

  • Autoimmun diabetes, dvs typ 1 diabetes och LADA, är alltså autoimmuna sjukdomar där immunförsvaret vänder sig mot sig själv och förstör betacellerna i bukspottkörteln. Attacken på betacellerna sköts av makrofager, T och B lymfocyter. De senare producerar autoantikroppar, som är biomarkörer för sjukdomen. Autoimmun diabetes är en insulinbristsjukdom, med olika snabbt förlopp.
  • Debuterar bland barn men är vanligast hos vuxna.
  • Varför man får autoimmun diabetes är en gåta (sep 2016). Autoimmun diabetes har absolut inget med livsstil att göra. Riskgener spelar in, möjligen virus plus troligen andra miljöfaktorer.
  • Autoimmun diabetes är den sjukdom som drabbar barn hårdast men kan drabba alla, oavsett ålder.
  • Antal botade: noll (0) personer. Det finns inget sätt att mota sjukdomen även om den upptäcks tidigt i det autoimmuna förloppet.

 

MODY (monogen diabetes)

Gemensamt för de hittills sex olika formerna av MODY är att de beror på en genmutation. Andra monogena former av diabetes är neonatal diabetes samt maternally inherited diabetes and deafness, MIDD (ungefär: moderlig nedärvd diabetes och dövhet). MODY drabbar oftast barn och forskarna skriver att ca 5% av all diabetes på människor under 40 år i Europa är just MODY.

  • Liknar typ 2 diabetes men drabbar nästan uteslutande unga människor.
  • Ej insulinberoende.
  • Behandlas olika beroende på vilken mutation det är frågan om.
  • En av mutationerna ska överhuvudtaget inte behandlas.

 

TYP 2 DIABETES

Karaktäriseringen av typ 2 diabetes har ett vitt spektrum, forskarna skriver att definitionen är att typ 2 diabetes snarare är all diabetes som inte är typ 1 diabetes/autoimmun diabetes, MODY eller sekundär diabetes; ”Thus, the definition of type 1 diabetes is clinically exclusive, while the definition of type 2 diabetes is inclusive, without any defining feature beyond a lack of diabetes autoantibodies.”

  • Typ 2 diabetes är genetiskt betingad och livsstilsrelaterad. Livsstilsrelaterad innebär kost, brist på motion, rökning etc. Hur mycket riskgener respektive livsstil spelar in studeras nu mer i detalj i ett par stora studier.
  • Ca 85% är överviktiga men långt från alla överviktiga får typ 2 diabetes.
  • Majoriteten behandlas initialt med livsstilsförändringar, en del med tabletter och en del med insulin. Ofta får patienten insulin efter flera år med sjukdomen.
  • Många uppvisar insulinresistens, dvs nedsatt insulinkänslighet. Exakt varför inte klarlagt, detta är starkt kopplat till metabola syndromet dock (bl a förhöjt blodtryck, förhöjda blodfetter, övervikt, rökning).
  • En del har betacellssvikt, betacellerna producerar tillräckligt med insulin men det frisätts inte av oklar anledning.

 

Forskarna presenterar en bild som jag tycker är fantastisk, jag tror och hoppas det framgår hur den ska läsas. Här påvisas att autoimmun diabetes och typ 2 tangerar varann i vissa kriterier men ändock är väldigt olika:

autoimmun-diabetes_1

 

 

Den gamla grovt förenklade klassificeringen är förlegad, där typ 1 och 2 diabetes kategoriserades av ålder vid debut, övervikt eller ej, insulinberoende eller ej. Ca 30% av alla med typ 1 diabetes sägs ha metabolt syndrom (ca 42% vid LADA och 89% vid typ 2), medan en del barn har ej insulinkrävande MODY eller typ 2 diabetes (det sistnämnda ovanligt i Sverige på barn). LADA är ett mörkertal för, man vet inte hur stor andel av all diabetes som egentligen är LADA, forskarna här skriver 5-15%. Dvs LADA är troligen vanligare än typ 1 diabetes. En parentes men viktig sådan. Sista åren har flera personer som diagnostiserats med typ 2 diabetes efter nya tester fått rätt diagnos, även i Sverige. Flera studier/publikationer har presenterats som visar att andelen vuxna med autoimmun diabetes är långt mycket större än man trott. Så termen ”Barndiabetes” eller ”juvenil diabetes” för typ 1/autoimmun diabetes, som i praktiken slutade användas för 25-30 år sedan, är missvisande.

 

En svensk studie har gjorts av Maria Thunander i Växjö (7) som rönte ganska stor uppmärksamhet. Den visade att det är fler som insjuknar i autoimmun diabetes/typ 1 i vuxen ålder än barn, studien här (8). På världens största årliga diabeteskongress, EASD, som ungefär denna tid på året sker någonstans i Europa, så presenterades förra veckan ytterligare belägg för detta. Forskarna från UK visade att hälften av all typ 1 diabetes utvecklas på patienter över 30 år. Om detta då överensstämmer med Sverige så skulle gruppen som insjuknar, efter vår ålderskategorisering, vara större 18 år och uppåt vs de 0-17 år. Högst troligt är det så och i linje med Maria Thunanders och andras resultat sista åren, utan att vi vet antal. Se abstraktet här (9) och artikel (10).

Hur fånga upp dessa patienter då? De patienter som får LADA har riskgener, autoantikroppar men inte lika låga c-peptid som vid typ 1 diabetes. Bästa markören om än inte enskild tillräcklig för att klassificera autoimmunitet är annars just autoantikroppar, framför allt GADA. En av forskarna bakom denna artikel, Jerry Palmer, har för ett par år sedan presenterat en teknik för att tydligare upptäcka reaktiva T lymfocyter. Dessa aktiveras steget innan autoantikroppar, autoantikroppar bildas senare av B lymfocyter efter det att de blivit aktiverade av T lymfocyter. Tekniken att upptäcka T lymfocyter som är aktiverade mot betaceller kallas cellular immunoblotting (CI). Denna teknik är krävande och har därför ännu inte fått fullt fotfäste i forskarvärlden. Det till trots att Palmer och medarbetare visat att de kan upptäcka autoimmunitet innan autoantikroppar är möjliga att detektera. Ett slags förstadium till autoimmunitet. I denna publikation beskriver de patienter med typ 2 diabetes som är autoantikropps-negativa men är CI-positiva, dvs en autoimmun reaktion har påbörjats. Dessa patienter har en mer uttalad förlust av betaceller och insulinproduktion. Dessa patienter kan mycket möjligt ha en autoimmun diabetes under utveckling och inte typ 2, detta måste dock studeras mer. Denna bild tycker jag är talande, om än ingen vet idag hur stor andel patienter som hör hemma i respektive kategori:

autoimmun-diabetes_2

 

Signifikativt för autoimmun diabetes är riskgener, autoantikroppar och lågt c-peptid. Ju yngre ett barn är med riskgenerna HLADR3-DQ2/DR4-DQ8 desto högre risk för autoantikroppar. Autoantikroppar och specifikt GADA (autoantikroppar mot GAD65) karaktäriserar LADA, vanligaste formen av typ 1/autoimmun diabetes. Flera autoantikroppar och/eller höga titer (nivåer) av autoantikroppar ger en snabbare förlust av betaceller och insulinproduktion, oavsett om tidigt upptäckt diabetes, om det är ett barn som insjuknar eller om det är LADA. Typ 2 diabetes har inget motsvarande tydligt karaktärsdrag. Dock, förloppet vid autoimmunitet skiljer sig beroende på ålder, riskgener, antal autoantikroppar, nivåer av autoantikroppar och reaktiviteten av t-celler. C-peptid skriver forskarna är ett mycket bra verktyg för barn att skilja mellan autoimmun diabetes och MODY.

Dock, det finns ett antal försvårande omständigheter:

  • Riskgenerna som idag kopplas till autoimmun diabetes är vanliga hos befolkningen i stort, ca 35% av har någon av dessa.
  • Autoantikroppar finns faktiskt hos ca 1% av befolkningen.
  • Låga c-peptid vid debut är starkt förknippat med autoimmun diabetes, det är snabbare förlust av c-peptid ju yngre personen är som insjuknar. Men, LADA uppvisar tvärtom inte låga c-peptid vid debut vilket är ett av skälen till att det ibland misstas för typ 2.
  • Även om man tittar på nivån av autoantikroppar är det inte säkert det räcker heller. Så autoimmun diabetes och typ 2 är inte alltid lätta att särskilja. Detta betyder inte att sjukdomarna är lika varandra, dels är inte typ 2 autoimmun, dels är etiologin helt olika och dels är behandlingen olika, eller bör vara enligt forskarnas förslag. Om de med typ 2 diabetes som uppvisar en autoimmun reaktion har en långsamt annalkande autoimmun diabetes, och borde omdiagnostiseras, måste studeras mer enligt forskarna. Det är möjligen fler än de känner till men inte vanligt troligen.
  • Forskarna saknar metoder att undersöka den tidiga inflammationen som äger rum innan autoantikroppsproduktionen kommit igång. Makrofager och T lymfocyter som ger sig på betacellerna kan inte påvisas i blodprov. Man måste ge sig in i bukspottkörteln men sådana metoder finns ännu inte.

 

 

Alla som insjuknar med en Ketoacidos eller motsvarande snabbt förlopp är naturligtvis enkelt att klassificera som typ 1/autoimmun diabetes. För att särskilja de med LADA från de med klassisk typ 2 diabetes (finns olika grader av typ 2 förstås) föreslår forskarna det rimliga att kolla autoantikroppar och c-peptid. Fortsatt osäkerhet, gör gentest. Det finns gott om studier som visar på konsekvenserna av att inte finna de med LADA i tid tyvärr och dessa felbehandlas emellanåt. Intressant ändock, det finns bl a en liten studie som forskarna refererar till som visar att 44% av patienterna med LADA 12 år efter debut fortfarande var insulinfri, men det är extremt. Dessa kommer få insulin förr eller senare, och snabbare än de med klassisk typ 2 diabetes.

——————————————————————————————————————————————————————————————————-

Ett intressant men kort tillägg till ovanstående. På Amerikanska Diabetesförbundets, ADA, årliga konferens i juni presenterade professor Leif Groop och Petter Storm från Lund en avhandling i samma ämne. De har kategoriserat typ 1 och LADA som autoimmun diabetes men fokuserat mer på subkategorisering/differentiering av typ 2 diabetes. Tyvärr är denna studie fortsatt låst och det finns endast abstrakt publikt. Här är en artikel från Dagens Diabetes om deras avhandling (11) samt en intervju med Leif från Diabetesportalen från i somras (12).

Intressant om LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) är att Leif och medarbetare definierade LADA med hjälp av GADA. Tidigare på 70-talet hade patienter som inte längre svarade på sulfonylurea uppmärksammats med den ursprungliga ö-cellsantikroppsmetoden. Denna diabetesform som ibland kallats ”typ 1,5 diabetes” för att den ligger lite mitt emellan typ 1 och 2. Med andra ord är de överens om att klassa den som autoimmun diabetes.

Leif och Petter har föreslagit nedan kategorier med utgång i det stora underlag som finns i ANDIS (Alla Nya Diabetiker I Skåne, ett projekt som pågått sedan många år).Tyvärr en inte så bra hemsida men i alla fall (13).

  • Cluster 1 (11%): Mest bestående av typ 1 diabetes.
  • Cluster 2 (20%): Patienter med skadad funktion i betacellerna men inte autoimmuna.
  • Cluster 3 (6%): De mest insulinresistenta personerna med högst risk för njurskador.
  • Cluster 4 (20%): De mest överviktiga/feta patienterna
  • Cluster 5 (43%: Åldersrelaterad typ 2 diabetes.

 

———————————————————————————————————————————————————————————————————

Vi får mer kunskap om sjukdomarna tack vare duktiga forskare, även om vi vet långt från allt. De fyra som publicerade artikeln i Diabetologia i början av året har nedan förslag för att driva forskningen framåt, studier de tycker borde göras. Som alla vet saknar forskningen medel, så när och om de kommer göras är förstås osäkert. Allt i dessa publikationer finns gott om evidens för, massor av källhänvisningar, men är på intet sätt ännu bestämt. Jag gillar begreppet autoimmun diabetes. Jag försöker själv praktisera det så ofta jag kommer ihåg. Känslan är att det inte kommer ske ett namnbyte imorgon men det är högst troligen ett paradigmskifte på gång. I första hand kommer LADA troligen att definieras som en typ 1 diabetes i vilket fall, det verkar forskarna rörande överens om.

 

autoimmun-diabetes_3

 

 

  1. http://www.med.lu.se/teddy/diabetes/immunsystemet
  2. http://ije.oxfordjournals.org/content/42/6/1594.full
  3. Här ett par artiklar om honom långt senare: http://www.diabetologia-journal.org/webpages/covers/2005/march.html
  4. och http://ije.oxfordjournals.org/content/42/6/1602.full
  5. http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-015-3789-z
  6. http://www.diabethics.com/diabetes/#2
  7. http://diabetesportalen.se/avhandlingar/2011/maanga-fler-vuxna-aen-barn-insjuknar-i-typ-1-diabetes/
  8. https://lucris.lub.lu.se/ws/files/3897672/4123833.pdf
  9. http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/classifying-diabetes-by-type-1-genetic-risk-shows-autoimmune-diabetes-cases-are-evenly-distributed-above-and-below-30-years-of-age
  10. En artikel om ovan studie, inloggning krävs men gratis att skapa konto: http://www.medscape.com/viewarticle/869028?src=soc_fb_160925-pm_mscpedt_news_endo
  11. http://dagensdiabetes.info/index.php/alla-senaste-nyheter/2280-ada-can-diabetes-classification-be-fine-tuned-petter-storm-swedish-study-andis
  12. Samt en intervju med Leif från Diabetesportalen från i somras; http://diabetesportalen.se/arkiv-foer-nyheter/aer-det-dags-att-begrava-lada/
  13. http://andis.ludc.med.lu.se/

 

 

 

Typ 1 diabetes Typ 2 diabetes Övriga diabetesformer