Framsteg botemedel

1 september, 2018

Forskare i USA har publicerat en högkvalitativ och väldigt teknisk studie där de framgångsrikt kapslat in cellöar med betaceller och transplanterat dem i apor (babianer och makaker). Det är delvis samma forskningsgrupp som tidigare visat motsvarande resultat i möss (1), och nu gått vidare. I studien jag länkar ovan är det Doug Meltons forskningsgrupp vid Harvard som står bakom de lovande försöken. I den nya publikationen är det flera från den gruppen med, främst två mycket tunga professorer i Daniel Andersson och Robert ”Bob” Langer från anrika MIT Koch Institute, men inte Doug. Jag har skrivit massor om deras forskning, bara för tre veckor sedan delade jag en mer redaktionell artikel om just Bob, som kanske är en världens främsta forskare alla kategorier och flerfaldigt prisbelönt, 2. Apor var nästa steg efter att ha testat på möss, och efter detta är planen nu humanförsök.

BAKGRUND

Utmaningarna att bota insulinbehandlad diabetes är många, jag har skrivit om det massor. Vill man läsa mer om detta område, som har absolut största potential att bota oss en dag är det enklast att se här, med kategorin/taggen stamceller 3. Söker ni på min Facebook, från en dator eller telefon, på stamceller finns ännu mer i ämnet. Den kortfattade versionen av vad som krävs är:

  1. Att tillföra insulinproducerande celler då vi saknar insulinproduktion, det låter enkelt men är en enorm utmaning. Att ta betaceller från donatorer, som vi gör idag vid transplantationer, är inte möjligt. Tillgången är inte så god att det räcker till de ca 80 miljoner människor som tros ha insulinbehandlad diabetes (osäkra uppgifter). Ej kroppsegna betaceller kräver immunosuppression, avstötningsmedel, för att dämpa immunförsvarets reaktion och den bortstötning som annars sker av ”inkräktarna”.
  2. Stamceller är oerhört intressant och läser ni i min referens här, 3, på flera platser så ser ni utmaningarna. Idag finns ingen lösning men flera intressanta idéer.
  3. Säkerställa överlevnad för cellerna. Överlevnaden av dessa transplanterade betaceller är idag förhållandevis bra, men långt från tillfredsställande. Det gör att många får upprepa ingreppet med fler celler, och långt ifrån alla är helt fria från insulin efter ett par år med sjukdomen. Syftet är inte idag primärt att säkerställa att patienten är insulinfri utan som Uppsala universitet, bland de främsta i världen idag inom transplantationer skriver; ”Huvudmålet för ö-cellstransplantation är att förhindra svåra eller livshotande hypo- respektive hyperglykemier (4).
  4. Forskarna måste veta etiologin bakom autoimmun diabetes, varför uppkommer den? Hur förhindra preventivt att fler drabbas, och hur preventivt förhindra att transplanterade celler inte angrips? I ett hypotetiskt första läge är en kapsel intressant. Jag har skrivit om även detta massor av tillfällen, senast i våras om två humanförsök, varav ett svenskt (5). Inkapsling görs ifall vi inte kan:
    • Stoppa det autoreaktiva angreppet. Vi ser att det finns aktivitet hos immunförsvaret långt efter diagnos i autoimmun diabetes, dock inte hos alla. Men om detta betyder att vissas, eller allas, människors immunförsvar angriper nya betaceller vet vi inte. En teori är att det hos människor där man ser lägre eller ingen autoreaktivitet från immunförsvaret, detta går alltså att mäta, väcks till liv om ”måltavlor” återkommer. Vi saknar idag möjligheter att transplantera kroppsegna betaceller, eftersom vi med autoimmun diabetes saknar insulinproducerande celler.
    • Ett skäl att använda en kapsel är också ifall vi använder betaceller från donatorer. Det finns som sagt inte obegränsat med donerade betaceller, men en teori med kapsel är att vi då undviker immunosuppression.
    • Används inte de ännu inte tillräckligt utforskade iPSC, kroppsegna stamceller som programmeras om till insulinproducerande betaceller, så är även betaceller framtagna från embryonala stamceller främmande för kroppen. Flera teorier finns gällande att inte ha den dyra tekniken med iPSC utan att ha kloner med celler från ”superdonatorer”, där mindre immunosuppression antagligen behövs, och risken för eventuella biverkningar av detta då minskar (6).
  5. Det ultimata är med andra ord att ta reda på etiologin bakom sjukdomen, så vi kan stoppa autoreaktiviteten och säkerställa att inte nya celler angrips. Men om det inte är möjligt, så måste vi förstås stoppa sjukdomens utveckling oavsett. Sedan är det naturligtvis bäst om vi kan använda kroppsegna stamceller, men det kan vi inte idag. Då är inkapsling inte bara ett möjligt första steg, utan kanske det bästa möjliga botemedlet. Om iPSC visar sig säkra och vi kan undvika immunosuppression och kapsel, först då vet vi hur immunförsvaret reagerar.

SYFTET MED FÖRSÖKET

Hypotesen är att använda av stamceller framtagna betaceller av någon form, och att kapsla in dem, av lite olika skäl som nämns ovan. Och förstås att genom detta ersätta den insulinproduktion vi saknar, ett av kroppens viktigaste hormoner. Forskarna har under många år försökt testa sig fram till ett material som accepteras av kroppen, står emot eventuellt angrepp av immunförsvaret och införlivas i kroppen. Det sistnämnda innebär bland annat att celler i kapseln syresätts, vi vet att betaceller kräver bra syretillförsel, och att näring kan transporteras in i kapseln till cellerna/öarna. De har testat 774 (!!) olika alginat på möss, enkelt uttryckt en hydrogel, ett geléliknande material framtaget av tång (brunalger) som de kemiskt modifierat. Motsvarande testas på flera platser i olika avseenden. De testade i detta nya försök sju varianter av kapsel som var effektiv i tidigare musförsök, inkluderat tre som gav kortvarig immunreaktion mot kapslarna. De använde inte immunosuppression, vilket var ett av huvudsyftena med försöket.

Forskarna ville testa de olika storlekarna av kapslar, som är kemiskt behandlade (med triazol) efter de försök som gjorts i möss som visat att makrofager angriper och påverkar cellöarna, makrofager är en del av immunförsvaret. Aktiviteten av makrofager har tidigare visat sig bidra till fibros, enkelt uttryckt inflammation eller skada. Forskarna studerar även varför de genom att kemiskt behandla alginaten kan påverka makrofagernas angrepp, de vet inte idag detta.

Som jag också skrivit många gånger finns inte idag en optimal placering av kapslar eller betaceller, det är lite av ”best practise”. Idag sätts betaceller från donatorer i levern, men forskarna berör det viktiga ämnet med vad som skett i försök som exempelvis att kapslarna klumpar ihop sig, att det blir en kraftig immunreaktion så att de inte fungerar som tänkt, eller brist på syre och näring. Målen med transplantationen är:

  1. Ingen akut inflammation skall uppstå.
  2. Tillräckligt stort utrymme för kapslarna.
  3. Säkerställa tillräcklig syretillförsel samt utbyte av metaboliter, nedbrytningsprodukter som bildas vid cellens ämnesomsättning.
  4. Lättåtkomlig men även motsatt om något inträffar och kapslarna måste avlägsnas.
  5. Införlivande i kroppen och god funktionalitet med insulinsekretion.

Tidigare försök har visar att olika platser hanterar vissa av kraven ovan bra och andra inte. Exempelvis är subkutan placering väldigt lättåtkomligt men begränsat med utrymme.

METOD

För att säkerställa att kapslarna var så lika som möjligt de tidigare använda i möss tillverkades de på samma ställe som tidigare, och skeppades till platsen för försöket med apor. Man tog ut cellöar från aporna, satte in dem i kapslar och tillbaka på andra apor, dvs de fick inte sina egna cellöar för att verkligen testa eventuell avstötning. Man testar på apor för att man efter tidigare försök på möss vill ha en tvåbent, upprätt varelse, som är genetiskt, immunologiskt och anatomiskt mer lik människor än möss, hundar och grisar. Man valde apor som inte har autoimmun diabetes för att undvika hyperglykemi-inducerad insulinresistens (som jag ofta talar om, att hyperglykemi kan orsaka tillfällig insulinresistens) som påverkar cellernas funktion negativt, och även undanröja den metabola skillnaden mellan apor och människor. Apor kräver fyra gånger mer tillfört insulin än människor för att upprätthålla normalt glukos. Syftet var alltså att gå vidare från tidigare försök och främst testa kapslarnas säkerhet och acceptans av kroppen, och cellöarnas överlevnad. Så här ser datan ut för kapslarna:

RESULTAT

De testade först sätta kapslar i bukhinnehålan, med mindre lyckat resultat. Se bild nedan och pilen uppe till vänster. Den streckade bilden visualiserar sedan hur kapslarna klumpade ihop sig och föll ned i ”douglas space”. De testade sedan att med laparoskopi (titthålskirurgi, ett i detta fallet mycket enkelt ingrepp) sätta kapslarna i bursa omentalis, se det ljusblå på bilden. Det fungerade mycket bättre, och kapslarna samlades fint i omentum, som är ett dubbelskiktat veck i bukhinnan som fäster magsäcken vid andra organ i bukhålan (7).

Det intressanta med detta som en inte oviktig parantes är att kollegor till detta team, från Diabetes Research Institute i Miami (långt fram i kapplöpningen), sedan en tid har arbetat med försök i samma område, omentum. Jag har skrivit även om dem många gånger, bland annat här 8. Forskarna har även testat syrenivån på olika platser för transplantation, där omentum inte är bäst utan njuren. Njuren är dock olämplig som ett känsligt organ även det.

De tog ut kapslar från omentum efter 1 månad samt 4 månader. De fann att flera varianter av alginatet orsakade inflammation och fibros, ärrvävnad, hos mössen efter en månad. Dock, tre kapslar i mindre omfattning. De har testat flera olika storlekar, och som jag skrivit tidigare förvånades de av att de något större kapslarna om 1,5 mm i diameter accepterades bättre i mössen och efter diverse justeringar fann de särskilt en som fungerade väl, Z1-Y15. Den kapseln gav ingen ärrvävnad och närmast ingen inflammation, och skyddade cellöarna väl. De testade cellernas förmåga efter borttagande, och efter 1 månad hade de 93% av sin ursprungliga kapacitet och efter 4 månader 90%, exceptionellt bra. Bilden nedan visar hur cellöarna såg ut i kapslarna vid transplantation (A), hos fyra apor efter 1 månad (B) och hos tre apor efter 4 månader (C). Bilden längst ner till höger visar en apas kapsel med icke fungerande cellöar och fibros. Forskarna använde exakt samma metod som på en av de apor med lyckosamt resultat, som får dem att tro att något vid transplantationen orsakat detta alternativt något naturligt i och med att inte heller djur är mekaniska robotar.

Studien finns endast som abstrakt här 9.

SUMMERING

Forskarna uppvisar ett fantastiskt resultat med en kapsel med cellöar som transplanteras och klarar sig väl under en lång tid, de är glukosresponsiva när de tas ut och detta utan immunosuppression. Försöket är litet, apor är mer likt människor än möss som forskarna säger men fortsatt inte människor, och de har inte diabetes.

Det pågår en kapplöpning, som jag skriver ofta, och det är självklart både prestige men också affärsintressen i ett botemedel, tvärtom vad en del konspirationsteoretiker tror (Big Pharma). Det ligger högst troligt ett botemedel i potten för de som lyckas bota oss med autoimmun diabetes. Med detta sagt, något har uppenbarligen skett med samarbetet mellan Daniel och Bob och Doug Melton. Efter deras lyckosamma försök, där Daniel varit ansvarig att ta fram en kapsel åt Doug med team, har Daniel och Bob fortsatt på egen hand. Förra året startade de Sigilon, som i början av 2018 annonserade ett mycket finansiellt starkt samarbete med Lilly (10). De har själva tillgång till stamceller och tekniken att ta fram insulinproducerande betaceller eller hela öar, och konkurrensen är bra för oss patienter. Doug säger i en annan intervju att de har en kapsel för sina försök, därifrån har dock varit tyst ett tag. Rent desperat och frustrerat hade det varit önskvärt att alla samarbetade mer, jag har skrivit detta flera gånger till många forskare, inte för att jag tror de plötsligt ändrar sina planer för vad jag säger men jag är inte så duktig på att inte säga vad jag tycker.

Jag ställde lite frågor till professor Daniel Andersson.

  1. Är det samma kapsel som användes vid tidigare lyckade försök på möss (anmärkning, min referens 1 i denna artikel)? Svar: ja.
  2. I slutet kommenterar ni att detta lyckosamma resultat visar sig säkert och fungerande, och att ni därmed är säkra på motsvarande resultat på en ”utvald grupp människor med exempelvis omedveten hypoglykemi”. När jag läser denna studie och ert tidigare arbete ser jag ett bredare användningsområde, förutsatt att stamceller kan användas? Svar: absolut ja. Vår förhoppning är att ta fram cellöar från stamceller. Vi är hoppfulla att detta kommer vara möjligt i vårt samarbete med Sigilon och Eli Lilly.
  3. Vad är nästa steg, apor med diabetes och stamceller eller människor med kapslar och celler från donatorer? Svar: Vi arbetar parallellt med avsikten att ta detta till människor och att förbättra tekniken ytterligare.

Jag frågade även om samarbetet med Doug, den frågan förblev obesvarad, väntat.

Avslutningsvis skriver forskarna att deras metod kan komma användas i flera avseende, exempelvis vid behov att precis och lokalt distribuera läkemedel till specifika platser i kroppen, för behandling av andra sjukdomar som Parkinsons, hemofoli (blödarsjuka) och andra.

Resultatet är fantastiskt bra. Viktigt att vara nyanserad, det är inget botemedel och likt jag skriver ofta, det kommer vara två steg framåt och ett bakåt emellanåt. Men små steg är otroligt viktiga, och med ett så komplext problem kommer vi fortsatt se endast små framsteg, men det som är fantastiskt är att dessa ändå kommer med ojämna mellanrum. Insulinbehandlad diabetes kommer botas, det pågår många lovande projekt, många oerhört tunga forskare är involverade och med starka finansiärer bakom som står reda för att kommersialisera idén om lyckosam. Det sistnämnda är ett krav för snabb och bred distribution, och den dag vi ser ett botemedel kommer det givetvis på något sätt vara förenat med en kostnad för samhället. En kostnad som är ringa jämfört med vad diabetes kostar samhället idag.

Fortsatt långt kvar. Så, vad göra nu?

  1. Dela min artikel.
  2. Tala om allt ovan, men glöm inte att tala om vad som finns närmast: tekniska hjälpmedel (11). Vi vill ha bästa möjliga förutsättningar alla år tills ett botemedel kommer, och talar vi inte om de kommande systemen som kommer göra massor men också innebära investeringar, så får vi dem inte. Bara titta fem år tillbaka i Sverige, vi med subventionerade hjälpmedel. Ytterst få hade insulinpump och närmast ingen hade CGM/FGM. Risken med att vi får hjälpmedel är att människor skänker mindre medel till forskningen, men riskerna är avsevärt större än så med vår hälsa och många lider stort av sjukdomen idag.
  3. Be att människor skänker medel till de fonder som finns inom diabetes. Här är de tre som finns i Sverige, 12, och här världens största fond som endast stöder autoimmun diabetes, amerikanska och internationella JDRF, 13.

Referenser:

  1. https://www.diabethics.com/forskning-teknik/stort-framsteg-inom-typ-1-diabetes/
  2. https://www.facebook.com/diabethics/posts/2555424207808485
  3. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/category/stamceller/
  4. https://www.akademiska.se/forskning-och-utbildning/centre-of-excellence/typ-1-diabetes/
  5. https://www.diabethics.com/forskning-teknik/kapsel-for-betaceller/
  6. https://www.facebook.com/diabethics/posts/1759779880706259
  7. https://mesh.kib.ki.se/term/D009852/omentum
  8. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/artificial-pancreas/
  9. https://www.nature.com/articles/s41551-018-0275-1
  10. https://www.prnewswire.com/news-releases/lilly-and-sigilon-therapeutics-announce-strategic-collaboration-to-develop-encapsulated-cell-therapies-for-the-treatment-of-type-1-diabetes-300624199.html
  11. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/closed-loop-update/
  12. https://www.diabethics.com/forskning-teknik/forskningsfonder-diabetes/
  13. https://www2.jdrf.org/site/Donation2?2376.donation=form1&df_id=2376&s_src=jdrf.org&s_subsrc=siteMenuButton&_ga=2.251337222.1417900346.1535719148-2083739561.1528282625

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

Stamceller