Nytt snabbverkande insulin

11 October, 2018

Lilly har annonserat att man 2019 lämnar ansökan för godkännande av sitt URLi, ett snabbare insulin än deras Humalog och en konkurrent till FIAsp. Mer om detta nedan.

 

Idag finns i Sverige fem direktverkande insulin (skilj på snabbverkande som är exempelvis Actrarapid som inte verkar lika snabbt men har längre duration. Knepigt då fast acting på engelska refereras till det vi kallar direktverkande): Apidra från Sanofi, Humalog från Eli Lilly, Novorapid från Novo Nordisk, FIAsp från Novo Nordisk och Lispro från Sanofi. Lispro är en så kallad biosimilar av Humalog (godkänt av TLV i högkostnadsskyddet i oktober 2017 1), dvs ungefär likt generika för ett läkemedel men skillnaden är att generika är mer likvärdigt med ”originalet”. Här finns ett kort bra klipp på 2 minuter som förklarar skillnaden 2.

 

Personligen förstår jag förvisso att FIAsp tillhör samma klass men med tiden lär det uppstå ytterligare en kategori antar jag, efter hand de får konkurrens. FIAsp är nämligen i en egen klass på marknaden och har både snabbare tillslag och kortare tid till maximal effekt 3, med en tendens till kortare duration. I slutliga produktresumén skrivs nämligen (4):

”Effektdurationen var kortare för Fiasp jämfört med NovoRapid, och varar i 3–5 timmar.”

Jag brukar undvika att spekulera men durationen är högst troligt ett skäl till att en del med insulinpump har något svårare att få till det hela, för mig som använder pennor krävdes inga större justeringar. Men skillnaden med pump är att man endast har en sorts insulin, ett snabbverkande, och med FIAsp därmed kortare duration. VIKTIGT FÖRTYDLIGANDE: efter min artikel från förra året med länkar till TLV´s beslut har inget mer hänt. I Sverige alltså, i resten av världen har mycket hänt och FIAsp är i många länder godkänt i både flergångssprutor och flaska, utöver engångspenna. Jag vet inte var det felar men det är klart problematiskt och jag hoppas TLV läser detta, en del med insulinpump använder FIAsp idag tack vare pragmatiska läkare. Hur då? Jo, de förskriver engångspennor som patienten använder till att fylla sin pump med, givetvis dyrare men autoimmun diabetes är en svår, allvarlig och extremt svårskött sjukdom. Allt som underlättar det minsta välkomnar vi som lever med sjukdomen, men det är beklagligt att det ser ut så här. Utan att fortsatt veta vad problemet är.

 

 

KONKURRENS TILL FIASP

Nu har ett par konkurrenter presenterat studier på sina produkter. Lilly med sitt insulin som haft arbetsnamnet LY-900014. De benämner det dock nu som URLi, ultra rapid lispro. En tidigare partner till Lilly, franska Adocia, har gjort försök med sitt BioChaperone. Kort bakgrund, som jag nämnt ett par gånger på min Facebooksida, är att Lilly investerade stort i Adocia för att ta BioChaperone till marknaden. Det visade fint resultat i studier, för att plötsligt Lilly i januari 2017 lämnade samarbetet. Vad som är hänt är oklart, men de har fortsatt på var sitt håll. Kort om detta här 5. Det pågår en rättslig tvist mellan bolagen, som är långt ifrån klar. Adocia vann första rundan 6.

Båda företagen presenterade data på Amerikanska Diabetesförbundets kongress i juni, men det är knapphändig information. Här först Lillys.

 

LILLY

Tidigare har Lilly på 30 patienter med typ 1 diabetes och i en annan studie på 30 patienter med typ 2 diabetes, jämfört URLi med sitt eget Humalog. Dessa studier är på personer som använde MDI (multiple daily injections, sprutor). Man gjorde även en studie på 24 personer som använde pump. Tre dubbelblindade studier, först på klinik där man gjort ett MMTT, mixed meal tolerance test. Det är ungefär som det OGTT (oral glucose tolerance test) vi gör i Sverige, jag har beskrivit skillnaden här 7. Studien med pump pågick tre dagar och MDI fjorton dagar.

Här är den data som finns tillgänglig från fas 1b studierna. Med MDI testades att ta insulinet prebolus 15 minuter innan MMTT, direkt vid MMTT samt 15 minuter efter MMTT.

 

 

 

Lilly skriver själva i sitt korta pressmeddelande (8) att ”URLi sänkte blodsockret över de fem första timmarna efter måltid med 44% för de med typ 1 diabetes och 105% för de med typ 2 diabetes, när insulinet gavs direkt vid måltid”. Vad som avses är area under the curve, yta under kurvan. Se en kort bra förklaring över detta begrepp här 9.

 

Här datan för pump. Man utförde en MMTT dag 1 och dag 3:

 

Lillys kommentar till datan för pump är ”URLi minskade blodsockret 20-57% över femtimmarsperioden efter MMTT”.

 

HELT NYA STUDIER

För bara ett par dagar sedan publicerade Lilly ett pressmeddelande rörande två nya stora fas 3-studier, PRONTO-T1D och PRONTO-T2D. Det är 1122 respektive 673 patienter över 26 veckor, med primary endpoint (ungefär vad man primärt avsåg studera) att sänka HbA1c. Det nådde man, samt att man säger att ”URLi demonstrated superior reduction in glucose excursions at both one and two hours during a meal test”. Lilly publicerar studierna senare, och officiellt skriver man nu att ansökan för godkännande görs 2019 10.

 

Det låter väldigt intressant men är förstås svårbedömt utan vidare mycket data. Av detta kan jag inte se när tillslaget är, inte heller duration av insulin, men de har tittat på detta i studierna. De nämner just fem timmar som mätperiod flera gånger, jag antar det kommer utav att det är den ungefärliga durationen för snabbverkande insulin idag. Kontentan är oavsett vad, att Novo Nordisk får konkurrens så småningom, även om ingen jämförande data finns idag.

 

Studie typ 1 diabetes: 11.

Studie typ 2 diabetes: 12.

Studie typ 1 diabetes och pump: 13.

 

 

 

ADOCIA

Adocias BioChaperone Lispro innehåller en oligosackarid, BioChaperone BC222 (som är modifierad), samt citrat för att snabba på absorptionen. De har genomfört flera studier och här är den senaste där de jämför BioChaperone Lispro med Humalog.

En randomiserad dubbelblindad studie på 36 personer med typ 1 diabetes. Ålder 18-64 år, typ 1 diabetes i minst 12 månader, HbA1c under 75 mmol/mol och C-peptide under 0,3 nmol/L. Alla använde MDI. De två primary endpoints var yta under kurvan av blodglukos 0-2 timmar, med insulinet administrerat vid intagande av MMTT dag 1-3, och den andra insulinnivåer i blodet 0-30 minuter efter injektion samma tidsperiod. Upplägget i korthet:

 

 

På morgonen dag 1, 2, 3 och 14, efter justeringar av blodglukos skett till ca 7 mmol/L, (intravenöst med glukos eller insulin, för snabbare och mer exakt resultat), genomfördes MMTT. Resultatet med insulin taget direkt vid MMTT:

 

 

Som synes i bild A var glukos lägre med BioChaperone Lispro första två timmarna men inte sett vid 6 timmar, se bild B. Tittar du på insulinnivåerna, bild C efter 60 minuter och bild D 6 timmar, är det stor skillnad för tillslaget av BioChaperone samt tid till maxeffekt. Maxeffekt nås snabbare med BioChaperone än FIAsp men man ska akta sig för att jämföra data och personer från vitt skilda studier.

 

Vidare ser vi nedan en jämförelse mellan administrering av insulin 15 minuter före (bild A) och 15 minuter efter (bild B). Med prebolus ser vi att Humalog nästan hämtar ikapp gapet ovan, men med bolus efter måltid (MMTT) så syns naturligt en större skillnad:

 

 

 

De summerar det med att båda de primary endpoints nåddes. 31% mer tid i ytan under kurvan 0-2 timmar och den andra gällande insulinnivåer syns ovan att det uppnåddes. Studien 14.

 

 

SUMMERING

Adocia skriver en in längre företagspresentation som finns publikt (15) att ”BioChaperone har ett motsvarande tillslag som FIAsp men går snabbare ur kroppen”, efter att de genomfört en mindre studie med pump. I samma presentation skriver de ”Actively seeking partners for the US, Europe and Japan”, och det är tyvärr så: marknaden för insulin domineras i princip av tre företag allena med Lilly, Novo Nordisk och Sanofi. Att ta marknadsandelar är svårt. Synd, BioChaperone ser spännande ut, men vi får se vad det blir av det hela. Oavsett vad får Novo Nordisk konkurrens så småningom, med det inte sagt att Lilly får omedelbart godkänt URLi av både FDA och EMA nästa år. Framförallt, snabbare insulin är oerhört nödvändigt och ger stora möjligheter och mindre begränsningar att leva. Jag har nu, som en anekdot, haft FIAsp i 15 månader och efter sensor för glukosmätning är FIAsp det absolut bästa som hänt mitt diabetesliv. Jag har som sagt sprutor och för mig fungerar kombinationen med Lantus mycket bra. Det jag med lite erfarenhet nu kan tillägga till det inlägg jag skrev förra året, är att då min astma och allergi ger tillfällig insulinresistens blir jag mer sårbar med FIAsp, eller tvärtom, mer beroende av min Lantus. Med Novorapid fungerade det bra att inte jobba så mycket med basalen vid tillfällig resistens (annat än små förändringar, kanske 10%), liksom vid ett virus. Men för mig funkar inte det, jag får stora svängningar om än fortsatt bra medelvärde. Jag höjer basalen 30-40%, då fungerar samspelet bättre, jag mår avsevärt mycket bättre, men priset är hysterisk kontroll och att skanna mig med Freestyle Libre ca 80 gånger per dag, nästan dubbelt mot annars. Här är dock FIAsp fantastiskt, så länge basalen är hyfsat ok så tas topparna verkligen ner, och jag utnyttjar att durationen är lite kortare genom att inte vara rädd för att ta korrdoser tätt inpå. OBS!!! Inget medicinskt råd, bara hur jag gör. Kräver nitisk kontroll, och ha dialog om detta, likt alltid med ditt diabetesteam.

 

 

KURIOSA

Sist men inte minst. Lite hopp om framtiden eller mer vetenskap med lärdom från naturen, insulinen kommer bli snabbare. 2015, innan jag startat Diabethics, la jag i diverse slutna forum ut en artikel om att en art av kägelsnäckan som man tidigare identifierat gör sina byten paralyserade, men man visste inte hur. Svaret var insulin, vilket gjorde forskare omedelbart intresserade. Kägelsnäckan, inte så snabb, har inte en chans att fånga en fisk som är avsevärt mycket snabbare. Kägelsnäckan släpper ut sitt gift då en fisk simmar förbi, varav bytet omedelbart får en hypoglykemisk chock och blir till måltid.

Man har någonstans accepterat att det finns begräsningar hur snabbt ett insulin kan bli, om än förbättringar görs nu som är ovärderliga. I framtiden kan vi förhoppningsvis använda denna kunskap för att tillverka ännu snabbare insulin. Lite artiklar i ämnet 16, 17.

 

 

Referenser:

  1. https://www.tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/generell-subvention/arkiv/2017-11-01-insulin-lispro-sanofi-ingar-i-hogkostnadsskyddet.html
  2. https://www.amgenbiosimilars.com/expertise/discovery/
  3. https://www.diabethics.com/livsstil-halsa/min-erfarenhet-av-fiasp/
  4. http://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=20151208000010&docType=6&scrollPosition=438.6666564941406
  5. http://www.pharmaceuticaldaily.com/lilly-breaks-up-partnership-deal-with-adocia-on-diabetes-bc-lispro-study/
  6. https://www.thepharmaletter.com/article/adocia-wins-round-one-in-lilly-legal-battle
  7. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/insulinproduktion/
  8. http://lilly.mediaroom.com/index.php?s=9042&item=137792
  9. https://mesh.kib.ki.se/term/D019540/area-under-curve
  10. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/results-two-phase-3-studies-show-lillys-ultra-rapid-lispro-urli
  11. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/Supplement_1/1010-P
  12. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/Supplement_1/1009-P
  13. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/Supplement_1/1006-P
  14. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dom.13442
  15. https://www.biotech-agora.com/wp-content/uploads/2018/06/Biotech-Agora-Adocia.pdf
  16. https://www.smh.com.au/technology/snail-venom-to-unlock-new-ultrafastacting-insulin-for-diabetics-20160909-grcek9.html
  17. https://cordis.europa.eu/result/rcn/202204_en.html

 

 

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

Insulin