Month: November 2016

Exosomer

23 November, 2016

Mycket viktig pusselbit gåtan typ 1 diabetes. Professor Steinunn Baekkeskov vid Lausannes tekniska högskola har med kollegor gjort ett stort framsteg i att ta reda på vad som sker vid uppkomsten av typ 1 diabetes. Inget botemedel och inte svaret på varför sjukdomen uppkommer, men kan definitivt ha betydelse för framtida prevention av sjukdomen.

Typ 1 diabetes är en autoimmun sjukdom där immunförsvaret gör myteri och attackerar egen kroppsvävnad. Immunreaktionen involverar kroppens alla immunceller inklusive makrofager, T och B lymfocyter. De senare bildar autoantikroppar mot kroppsegna ämnen och används som biomarkörer som talar om för oss att en autoimmun sjukdom pågår. Läs mer i min artikel där jag också länkar vidare 1. Vad som går fel och varför detta inträffar är det ingen som vet, men forskarna i Lausanne har precis presenterat en av de mest intressanta studierna på länge inom typ 1 diabetes. Återhållsamhet på sin plats dock för att det var få personer (både människor och råttor i studien) samt är nytt fynd.

Forskarna har visat att betacellerna utsöndrar de proteiner som är målet för autoantikropparna, GAD65, IA-2A och proinsulin (målet är förstås IAA, proinsulin är ett förstadium till insulin). Men inte ”bara” det som är problemet utan även hur de ”packas”. Då GAD65, IA-2A och proinsulin utsöndras förpackas de i små vesiklar som kallas exosomer, små ”bubblor”. Exosomer utsöndras av nästan alla kroppens celler och är budbärare, ibland kallad ”flaskpost”. Exosomer ser nästan ut som celler men är väldigt mycket mindre. Exosomer har intresserat forskare länge och tros kunna ha någon inverkan på flera sjukdomar, oklart hur. Flera studier har även visat att exosomer kan aktivera immunförsvaret, och därför studerade Steinunn detta. Se nedan fina bild.

Lite förklaring till bilden:

Antigen är ett kroppsfrämmande ämne som framkallar en reaktion hos immunförsvaret när det kommer in i en organism.
Dendritceller. Enkelt uttryckt kan sägas att dessa celler har som uppgift att både aktivera och reglera den förvärvade immunreaktionen som utgör en försvarslinje och som kan döda mikroorganismerna i kroppen. Jag rekommenderar att läsa denna artikel som kort, på svenska, förklarar detta bra. 2011 års Nobelpris i fysiologi/medicin gick bl a nämligen till Ralph Steinman, som upptäckte dessa celler på 70-talet. Han hade precis avlidit vid tillkännagivandet vilket normalt innebär att man inte får priset postumt, men Nobelpriskommittén gjorde ett undantag 2.

Forskarna tror sig möjligen även ha förstått varför attacken på betacellerna väl startar: då betacellerna utsätts för stress utsöndras mer exosomer, som tillsammans med proteinerna GAD65, IA-2A och proinsulin aktiverar immunförsvaret. Om detta bekräftas är det inte ”bara” så att immunförsvaret faktiskt vänder sig mot en och attackerar egen vävnad utan att upprinnelsen till att detta misstag sker uppkommer pga kroppen själv i sin tur. Dubbelfel, minst sagt. Fortsatt är det förstås oklart vad som föranleder detta.

Forskarnas förhoppning är att försöka utveckla ”exosomkopior” som innehåller molekyler som stoppar en inflammation/reaktion istället för det som sker nu, ett angrepp på betacellerna. Dessa syntetiska molekyler skulle teoretiskt tas upp av immunförsvaret, och blockera angreppet. Detta är naturligtvis långt bort men ohyggligt intressant. Studien är tyvärr låst än så länge, ett abstrakt finns här, 3, samt lite artiklar här, 4 och 5.

Kuriosa: Steinunn Baekkeskov var postdoktor hos Åke Lernmark för ca 35 år sedan och fortsatte de studier som Åke påbörjat när han var vid University of Chicago, att med en teknik som kallas för immunoprecipitering påvisa autoantigen med hjälp av serum från typ 1 diabetes patienter. Blodprov fick Steinunn och Åke i ett samarbete med Johnny Ludvigsson. Steinunn var först att visa att autontikroppar i diabetespatienternas blodprov immunoprecipiterade ett proteinkomplex som fick namnet 64K. Proteinkomplexet 64K visades sedan innehålla inte bara GAD65 utan också IA-2 och ZnT8. Så Steinunn är en rutinerad kvinna med en lång karriär, möjligen kan hon bidra till att preventivt förhindra typ 1 diabetes så småningom.

Referenser:

CIRM ❤

12 November, 2016

Recap stamceller – bot mot insulinbehandlad diabetes.

För att verkligen kunna bota insulinbehandlad diabetes måste två svåra frågor lösas, kortfattat;

1. Tillföra insulinproducerande celler då vi saknar insulinproduktion.

1a. Problem med dagens transplantationer av betaceller; dels tillgången på betaceller som tas från donatorer, dels att immunosuppression måste ätas livet ut och dessa kan ha otrevliga biverkningar.

1b. Problem nummer två, överlevnaden av dessa transplanterade betaceller är idag förhållandevis bra, men långt från tillfredsställande. Det gör att många får upprepa ingreppet med fler celler, och långt ifrån alla är helt fria från insulin efter ett par år med sjukdomen,

2. Säkerställa att inte autoantikropparna angriper de transplanterade cellerna med exempelvis en kapsel, alternativt sätta dem på en plats där de inte angrips, eller helst häva angreppet. Med stamceller är fördelen att är att de har en närmast outsinlig förmåga att dela sig och tillgången löses bra, men kan bli bättre.

Stamceller är inget nytt inom medicin men det har enorm potential inom många områden, inklusive insulinbehandlad diabetes. Jag har skrivit hundratals gånger om detta på min Facebook (sök från en dator) och dessa fyra artiklar på min blogg; 1, 2, 3, 4.

Inför världsdiabetesdagen skrev California Institute for Regenerative Medicine (CIRM) en liten nulägesanalys om stamceller. CIRM bildades efter en folkomröstning i samband med valet 2004, ”proposition 71”, där forskning om stamceller röstades att vara en ”konstitutionell rättighet”. Detta uppkom pga att president George Bush 2001 förbjöd statligt finansierad forskning inom stamceller förutom ett fåtal projekt, och Kalifornien stoppade en miljarddonation till stamcellsforskning. Robert Klein, med en son med T1D och en mor med alzheimer, blev en ”kampanjgeneral” och la 3 miljoner dollar ur egen ficka. Kampanjen stöttades av en mängd kändisar, 22 nobelpristagare, Kaliforniens republikanska (!!) guvernör Arnold Schwarzenegger. ”Proposition 71” gav CIRM 3 miljarder dollar över 10 år, nästa år löper projektet ut men de arbetar nu med att söka möjlighet till förlängning. Stamceller är framtiden inom medicin och CIRM stöttar mestadels forskning med embryonala stamceller som nästan uteslutande idag tas från embryon som blivit över vid IVF-behandling. För historik kring detta fantastiska initiativ, se här 5.

CIRM skriver om tre projekt inom typ 1 diabetes, länkar finns i artikeln (6):

– Det första som nämns är det projekt professor Doug Melton startade, som jag skriver i mina blogginlägg ovan har han lyckats ta fram insulinproducerande betaceller både från embyonala stamceller men även iPS. Det sistnämnda är extremt intressant då det är kroppsegna och därmed teoretiskt undviker man immunosuppression. Dock fortsatt väldigt okänd effekt. Kliniska försök på människor planerade inom 3-5 år.

– Gladstone Insitutes har jag skrivit om på min Facebook. De har lyckats ta fram betaceller från humana hudceller. En mycket mer effektiv metod som visat lovande resultat på möss, möss är dock inte människor. Intressant med detta är att det teoretiskt går att ta kroppsegna hudceller, vilket även det potentiellt gör att man slipper immunosuppression.

– De skriver kort om Doug Meltons föredrag nyligen, där han berättade om utmaningarna för att förbättra proceduren/kvalitén på framtagandet av betaceller från stamceller, att öka kapaciteten och sist men inte minst, inkapsling. Som möjligen alltså behövs, om än inte säkert. Min personliga åsikt om detta är att vi troligen måste finna ett sätt att häva det autoimmuna angreppet, först då blir det ett effektivt botemedel och då behöver inte betacellerna skyddas.

– Viacyte, jag skriver ofta om dem på min Facebook och nämner dem i artiklarna ovan. De är i kliniska försök i detta nu, och har varit i två år. Detta är det tredje försöket som godkänts i USA och det sjätte i världen med embryonala stamceller. Egenframtagen kapsel som hittills ser lovande ut .

Personligen tycker jag gott de borde nämna bl a Uppsala universitet men CIRM fokuserar på forskning i USA.
Med en ny galen president i USA, med erkänt antivetenskapliga idéer, får vi hålla tummarna att inga idiotiska idéer/beslut kommer. Stamceller kommer inom ett par år bidra till att kunna bota flera idag obotliga sjukdomar. I världen finns idag ca 80 miljoner med insulinbehandlad diabetes som inte vill annat än att slippa sjukdomen. Det är möjligt, om forskningen får medel. #öppnaögonen

Förhindra autoimmunitet?

5 November, 2016

En svensk studie från Karolinska Institutet publicerades i veckan i Nature, och rönte en hel del uppmärksamhet. Forskarna har upptäckt att en cell i vårt nedärvda immunförsvar kan hindra vårt inlärda (adaptiva) immunförsvar från att reagera mot kroppens egna celler, vilket annars kan leda till autoimmuna sjukdomar som SLE (Systemisk Lupus Erythematosus, internetmedicin skriver; ”SLE är en kronisk reumatisk systemsjukdom som kännetecknas av inflammation/förstörelse och som kan drabba i stort sett alla organ i kroppen”).

Som jag nyss skrev i min artikel om autoimmun diabetes (1) innebär autoimmunitet primärt att kroppen startar en immunreaktion mot kroppsegna ämnen. Immunreaktionen involverar kroppens alla immunceller inklusive makrofager, T och B-lymfocyter. De senare bildar autoantikroppar mot kroppsegna ämnen och används som biomarkörer som talar om för oss att en autoimmun sjukdom pågår.

Forskarna från KI har upptäckt att den sedan tidigare kända celltypen neutrofiler, som tillhör det nedärvda immunförsvaret, har en viktig funktion i samspelet med B-lymfocyter. De fann en mekanism som hindrar B-lymfocyter att reagera mot kroppseget antigen. Professor Mikael Karlsson, en av forskarna bakom studien, säger;

”Vi har upptäckt en mekanism i immunsystemet som man inte kände till tidigare och som hindrar autoimmun sjukdom. Vi tror att personer med autoimmuna sjukdomar, som SLE, skulle kunna sakna den här säkerhetsmekanismen, säger Mikael Karlsson.”

När en inflammation uppstår i kroppen påverkar neutrofilerna B-lymfocyterna i mjälten att börja producera antikroppar som bromsar en infektion. Men samtidigt som detta sker talar neutrofilerna också med en sorts immuncell, som kallas NKT-cell, och säger åt den att reglera responsen så att man inte drabbas av en överreaktion. Det är känt sedan tidigare att SLE-patienter inte har lika många NKT-celler än andra, vilket skulle kunna vara en bidragande orsak till att B-lymfocyterna inte kan regleras. Professor Karlsson igen;

”Förutom att fyndet är intressant för hur immunsystemet fungerar rent allmänt kan det vara mycket viktigt för personer med andra autoimmuna sjukdomar. Vi tror att den här mekanismen skulle kunna utnyttjas för att reglera B-lymfocyter i olika sjukdomstillstånd och kanske vara en väg framåt att stoppa sjukdomen SLE, säger han.” Studien (2).

Så, det är alltså teoretiskt och en hypotes, men neutrofiler har studerats även vid typ 1 diabetes sedan tidigare och det är onekligen intressant. Forskarna vet inte vad och varför men det finns data som tyder på att antalet neutrofiler är minskade i personer med autoantikroppar, dvs långt innan själva diagnosen av typ 1 diabetes. Det finns sista åren ett par studier som har visat förändring av nivån av neutrofiler, denna mer kortfattade (3), och denna som kom 2013 (4). I den senare skriver forskarna att neutrofiler förvisso inte är kraftigt minskade jämfört med kontrollgruppen men ändå relativt tydligt, 7 – 27% reducerade hos patienter med autoantikroppar. Skillnaden var störst hos de med högst risk att utveckla typ 1 diabetes och även ett par år efter sjukdomens utbrott syntes reducerade nivåer av neutrofiler, om än då inte lika stor skillnad jämfört med friska. Även nivån av trombocyter (blodplättar) skiljer sig men då i princip endast för barn som insjuknat i typ 1 diabetes, dock är antalet vuxna för litet för säker slutsats av detta. Nivån av trombycyter var till skillnad från neutrofilerna inte sänkt ett par år efter insjuknande. Se bild överst i inlägget.

Forskarna skriver att det kan bero på ett virus, evidensen för korrelation är stark, men inte alls klarlagt att det är så och i sådana fall inte hur.

I både TEDDY och TrialNet studeras även neutrofiler. Den stora TEDDY-studien (som jag har skrivit massor av gånger om, bl kort här (5)) har data på neutrofiler som inte ännu är publicerade, det görs i början av 2017. Oerhört intressant. Så möjligen har neutrofiler något att göra med uppkomsten av typ 1 diabetes, om så idag oklart hur.

Referenser: