Month: January 2017

Modersmjölksersättning

26 January, 2017

Den stora internationella TEDDY-studien har släppt en mycket intressant publikation. För de som inte känner till TEDDY är det den största studien som gjorts på barn alla kategorier, där man initialt skannat 422 000 barn i jakten på gåtan varför sjukdomen uppkommer. Av dessa valde man ut de med de HLA-gener som kopplas till sjukdomen, men inte är någon garanti för att insjukna. Detta för att kunna följa barn med förhöjd risk innan autoantikropparna dyker upp. Just detta är ett av huvudskälen till att etiologin bakom sjukdomen är extremt svårstuderat, då autoantikropparna dyker upp har det utlösande redan skett och detta kan ha skett ibland flera år innan diagnos i typ 1 diabetes. TEDDY har pågått sedan 2004 och nu pågår vad som ibland kallas TEDDY 2, uppföljningsstudien, i praktiken en förlängning dock. Av de 422 000 barnen följs 9 000 st idag. Jag har skrivit en hel del om TEDDY, för ett år sedan kort om studien i sig 1. Då Sverige är ett av fyra länder där studien pågår kan man läsa mer här 2.

I TEDDY har man enorm mängd data med en lång uppföljningstid, vilket ger möjligheten att utföra fler studier från detta. Insamlandet av data till TEDDY är meningen att den ska ta lång tid då forskarna ska följa barnen upp till 15 års ålder, då man tror att T1D kanske utvecklas på olika sätt beroende på om barnet är under 4 år alt prepubertal/eller i tonåren. Man har under åren publicerat flera studier med en mängd intressanta fynd. Få, om några, studier har lärt oss mer om typ 1 diabetes än TEDDY och gör det fortfarande.

Den publikation som kom nu från TEDDY har tittat på om introduktionen av modersmjölksersättning, MME, har betydelse för uppkomsten av autoantikroppar. Observera detta, de har inte studerat betydelsen av komjölk i sig och uppkomst av autoantikroppar. Föräldrar som deltar i TEDDY fick vid första besöket, som skedde då barnet var mellan 3 och 4 månader gammalt, svara på om de ammade eller ej, när introducerades eventuellt MME och hur såg första dagarna ut. Uppföljningstid är i snitt 8 år för denna publikation. Man har klassificerat MME i tre kategorier; ej hydrolyserad MME, delvis hydrolyserad MME eller höggradigt hydrolyserad MME. Hydrolysering innebär att proteiner från komjölk vid tillverkning av MME bryts ner för att undvika/minimera en immunreaktion. Här kan man fördjupa sig i hydrolysering av protein och få utförliga förklaringar varför detta görs 3, 4 och 5. Så här ser all generell data ut;

Forskarna visar att de som under de tre första levnadsmånaderna fått höggradigt hydrolyserad MME hade en ökad risk att få autoantikroppar men risken är inte signifikant efter justeringar för ”confounders”, oönskade variabler. Däremot, de som fått höggradigt hydrolyserad MME under sina första sju levnadsdagar hade en ökad risk om 57% att drabbas av autoantikroppar (OBS! ej att utläsas som att risken är 57% att drabbas av autoantikroppar, utan just en riskökning). Se bild (övre raderna tre månader, undre sju dagar);

Forskarna skriver; ”Although proteins included in infant formula made from nonhydrolyzed cow’s milk differ quantitatively and qualitatively from those included in human breast milk, proteins may lose their functionality dependent on the degree of hydrolyzation. Further targeted investigations are needed to identify which bovine proteins may be of importance here.”

Vidare; “In conclusion, our study provides further evidence that there is no benefit for infants at increased genetic risk for type 1 diabetes to be fed extensively or partially hydrolyzed infant formula as a first formula if breast-feeding is not possible. For infants who cannot be breast-fed, hydrolyzed infant formula should therefore be considered in the context of atopy prevention, according to recommendations published by pediatric authorities.”

TEDDY´s publikation finns som abstrakt här 6 och en artikel om studien här 7.

TEDDY´s resultat är i linje med den stora internationella TRIGR-studien som pågått i 15 länder och formellt avslutas nästa år, som jag skrev om nyligen på min Facebook (8).

Detta är inte på något sätt svaret på gåtan typ 1 diabetes utan en pusselbit till. Sjukdomen är multifaktoriell och då forskarna en dag vet hur insjuknandet går till kommer flera triggers i kombination högst troligen vara svaret. Det är dock möjligt att höggradigt hydrolyserad MME bidrar. Möjligen olika för olika individer, olika ålder, olika länder, olika beroende på autoantikropp i viss mån etc. Detta resultat bygger dessutom på självrapportering i princip, men det är svårt i detta fallet att studera på annat sätt. Huruvida deltagarna minns vid en ålder om 3-4 månader på barnet vad de gjorde första sju dagarna är möjligen osäkert.

För urval av MME som finns i Sverige och dialog omkring detta, ta det med behörig sjukvårdspersonal.

Mer studier att vänta, diabetesforskningen behöver alltid medel som bekant.

Illustrationen överst med t-celler som attackerar den stackars betacellen har duktiga Jens Grönberg gjort för TrialNet-studien.

Referenser:

CGM och sprutor

30 January, 2017

Idag råder inga tvivel om nyttan en kontinuerlig blodglukosmätare, CGM, gör. Precisionen på dem är idag god och de förlänger liv, sparar pengar genom bättre kontroll och därmed minskade senkomplikationer på sikt och inte minst, de ger livskvalitet. Det sistnämnda är för oss med sjukdomen oerhört väsentligt men också en utmaning att förmå någon utan sjukdomen att förstå. Dessa hjälpmedel gör oss inte friska, det är inget botemedel, men vi känner oss mindre sjuka och mer fria.

Nästan alla studier som gjorts med CGM görs med kombinationen insulinpump och CGM. Antalet studier med CGM har eskalerat sista åren då tekniken förbättrats, kostnaden sänkts, förståelsen blivit bättre från flera håll och därmed har fler fått tillgång till hjälpmedlen. Om CGM har jag skrivit en mängd gånger, inte minst den analys jag gjorde om förskrivningen i hela landet förra året, första gången vi kunde se skillnader mellan landsting. Här är ett par av de artiklar jag skrivit; 1, 2 och 3.

Nu har två mycket intressanta studier publicerats, som gjorts på personer som haft CGM och injektioner med sprutor. Detta är inte minst intressant eftersom majoriteten av Sveriges vuxna med typ 1 diabetes har sprutor. Förskrivningen av insulinpump har ökat sista åren men jag kunde i min artikel ovan, där jag även inkluderade insulinpump, visa att 24% av vuxna T1D har insulinpump. Tittar man på NDR (4) visar de 22%, så i paritet med min data. Det innebär således att ca 76% av vuxna T1D har sprutor. Både studierna har publicerats i JAMA, en gjord i USA och en i Sverige. Först den svenska som är utförd av Marcus Lind med kollegor, extremt välgjord studie.

SVENSK STUDIE MED CGM OCH INSULINSPRUTOR
Studien har pågått mellan februari 2014 och juni 2016, oerhört bra med en longitudinell studie. De rekryterade 161 vuxna med typ 1 diabetes med ett HbA1c om minst 58 mmol (snitt 70 mmol) utan övre gräns (mycket bra), snittålder 44 år och snittduration 22 år. Av de 161 personerna så fullföljde 142 studien. Studiens frågeställning var:

Vid studiens start fick patienterna ha ”dold” CGM i två veckor, dvs de fick inte själva se värdena. I början av varje testperiod användes denna metod igen i två veckor, samt i två av de avslutande veckorna med CGM. Detta för att kunna jämföra standardavvikelse (i praktiken glukosvariabilitet), se tid i hypoglykemi/hyperglykemi etc, mot patienten själv. Samtliga använde Dexcom G4. Patienterna delades upp i två grupper där den ena bar CGM och hade insulinsprutor, den andra traditionella blodglukosmätare och insulinsprutor. Detta pågick i 26 veckor, sedan skiftade grupperna efter en paus om 17 veckor. Så här såg det ut över tid:

Med CGM var HbA1c efter 26 veckor motsvarande i vår standard 63 mmol, vs 68 hos de med traditionell mätning. Detta är en otroligt viktig skillnad, och för de som möjligen tror att det ”bara är 5 mmol” så kan detta vara avgörande över tid för risken att drabbas av senkomplikationer (se mer om detta nedan). Denna skillnad syntes i båda grupperna som hade CGM intressant nog, se nedan bild. Man ser tydligt var skiftet är mellan CGM och traditionell mätning, och deltagarna ”skiftar plats”. Man ser också att de som hade CGM första perioden i tiden mellan, månad 6-10, gick tillbaka till nivån motsvarande HbA1c de hade vid start. De som då fick CGM sänkte HbA1c motsvarande grupp 1:

Deltagarna fick även svara på frågor om livskvalitet, trygghet, rädsla för hypoglykemier etc, och givetvis upplevdes förbättringar på allt detta då de hade CGM. Detta är exceptionellt viktiga parametrar som jag skrev i början, och dessa fynd stöds av tidigare studier. Nedan är resultatet på studiens syften;

Deltagarna bar CGM i snitt 88% av tiden, ett fåtal hade den mindre än 70% av tiden och på dessa syntes ingen uppenbar minskning av HbA1c. Standardavvikelsen var 2,75 med CGM vs 3,66 utan (dvs jämfört med de som hade CGM men inte kunde se värdena, otroligt viktigt och intressant att jämföra detta). Tiden i hypoglykemi, här definierat under 3,9 mmol, var 40 minuter på 24 timmar med CGM och 69 minuter på 24 timmar för gruppen med traditionell mätning. Motsvarande för akut hypoglykemi, under motsvarande 3 mmol, spenderades 11 minuter på 24 timmar där samt 27 minuter för de utan CGM. Även detta resultat är häpnadsväckande; “Five patients in the conventional treatment group and 1 patient in the continuous glucose monitoring group had severe hypoglycemia. During washout when patients used conventional therapy, 7 patients had severe hypoglycemia.” Detta är otroligt bra och viktigt resultat, CGM eliminerade helt i denna studie allvarlig hypoglykemi, på totalt 52 veckors uppföljningstid.

Forskarna skriver som avslutning att deltagarna i studien inte hade begränsningar för tester med stickor, och menar att de som helt förlitar sig på CGM generellt har högre HbA1c än de som kontrollmäter med stickor. CGM ger bättre HbA1c, mindre glukosvariabilitet, bättre välmående och livskvalitet, mindre hypoglykemier och rädsla för detta. Gör med andra ord enorm nytta. Observera att det trots teorier om att svängningar ökar risken för komplikationer inte kunnat visas i en enda studie ännu, däremot tiden som spenderas i hyperglykemi, höga värden, ökar risken för komplikationer. Viktigt budskap.

Studien som abstrakt, bilderna kommer från fulla versionen som jag har men inte kan publicera 5.

AMERIKANSK STUDIE MED CGM OCH INSULINSPRUTOR
Denna studie finns bara lite data från, jag har ännu inte tillgång till annat än abstraktet nedan. 158 deltagare med typ 1 diabetes, snittålder om 48 år, genomsnittlig duration 19 år, HbA1c vid start motsvarande 70 mmol. De bar CGM i 24 veckor, HbA1c sänktes i snitt med 6 mmol, i paritet med den svenska studien och fullkomligt ovärderligt. Tid under 3,9 mmol var häften för gruppen som hade CGM vs den utan, otroligt bra resultat. Studien 6.

SUMMERING
Forskarna bakom både studierna skriver att mer forskning behövs, vilket gäller allt inom diabetes. Tillika tycker jag personligen som läser allt att de är överdrivet ödmjuka då vi idag och särskilt senaste tre åren har så mycket data som påvisar nyttan av vad CGM och tekniska hjälpmedel gör för kontrollen på kort sikt samt risker på både kort och lång sikt. Dessa studier adderas till tidigare och är linje med dem, även om båda dessa nya är med insulinsprutor.

Typ 1 diabetes är en allvarlig, lynnig, kronisk och obotlig sjukdom, med få garantier. Det finns ingen nivå av kontroll eller HbA1c som ger 100% säkert skydd mot både akuta och långsiktiga komplikationer, men det finns med tekniska hjälpmedel möjlighet att förbättra chanserna radikalt. Det är inget botemedel fortsatt.

Den enormt uppmärksammade VISS-studien från Linköping (7) samt den longitudinella DCCT/EDIC-studien, som har en mängd publikationer under 25 år och ligger till grund för all diabetesbehandling globalt sedan länge (8 och 9) har visat kraftigt minskade komplikationer och mortalitet vid välkontrollerad typ 1 diabetes. Skillnaden mellan dessa två studier (DCCT/EDIC är i praktiken flera studier i en) är att VISS inte hade ett selektivt urval av deltagarna, DCCT/EDIC hade möjligen lite mer motiverade patienter. Jag kommer framöver skriva mer om dessa och andra studier.

Vi vet idag att risken inte är obefintlig men mycket lägre om vi kommer ner under 60 i HbA1c, det finns dock ingen nivå där vi är säkra och pressar vi oss för lågt ökar risken för problem med akuta hypoglykemier, neurologiska komplikationer, det kan påverka hjärnan och hjärtat. Tekniken är givetvis fantastisk men det är inget botemedel. Vi kan inte heller förlita oss på den till 100%, och både hypoglykemier och hyperglykemier inträffar fortsatt, liksom allvarliga incidenter och säkerligen tyvärr dödsfall pga akut lågt blodsocker, och ketoacidos. Chanserna förbättras dock radikalt om vi får de hjälpmedel som de facto existerar.

#öppnaögonen

Referenser:

Insulin Patch

20 January, 2017

Efter de kommande smarta systemen, closed loop, med en insulinpump, en kontinuerlig blodsockermätare (CGM) och en avancerad, adaptiv programvara, finns i horisonten ett par intressanta lösningar. Smarta insulin är under utveckling, de enda som är i kliniska försök på människor är amerikanske läkemedelsjätten Merck, vars försök avslutades i juli men ännu finns inga resultat publika. Jag har flera gånger frågat när jag kan tänkas få ta del av detta men de kan inte svara på det ännu. Normalt måste något kommuniceras inom ett år efter avslutat försök, så senast till sommaren i sådana fall. Ett smart insulin fungerar på lite olika sätt, men tanken är att exempelvis en gång per vecka injicera insulin. Detta insulin är glukossensitivt och har i praktiken en inbyggd blodssockermätare och aktiveras då det behövs, och slås av då det inte behövs. Flera aktörer har arbetat med detta en tid men Merck är längst gånget. Utöver dessa smarta insulin finns en oerhört intressant lösning, insulin patch – ett plåster med mikronålar.

Jag har på min Diabethics Facebook delat ett antal artiklar om denna lösning och i slutna forum långt innan det, senast i september förra året delade jag denna artikel från amerikanska diabetesförbundet samt ett kort klipp 1. Forskaren Zhen Gu i artikeln, samt hans kollegor, har jag haft kontakt med sista dagarna. Detta team från University of North Carolina har tagit fram något som ser ut som ett vanligt plåster och innehåller ett par hundra mikronålar, knappt en mm långa. Plåstret är enligt forskarna själva närmast helt smärtfritt. Se bild:

I dessa nålar finns små vesiklar, vätskeblåsor, samt insulin och glukosoxidas, ett enzym som är glukossensitivt (2). Vad som sker då blodsockret höjs illustreras förenklat på denna bild, vesiklarna spricker och insulin frisätts:

De har testat flera olika varianter i flera år, med målet att finna en lösning med snabb responstid så nära en frisk bukspottskörtels funktion som möjligt, enkelt att hantera och biokompatibelt utan långsiktigt negativa konsekvenser. De tror sig ha funnit den lösningen nu. Viktigt dock, hittills testat på möss endast, samt Zhen själv 😊 De testar på grisar i detta nu, innan försök på människor, och prognostiserar att nå marknaden inom 3-4 år. Om så blir fallet återstår att se.

Så, möss är möss och inte människor, men resultatet var mycket bra. Den första bilden här visar plasmanivåer av insulin. Den svarta kurvan är för ett plåster med vesiklar med endast insulin utan glukosoxidas, den röda med vesiklar med insulin och glukosoxidas:

Denna bild är efter ett glukostoleranstest. Här är den svarta kurvan möss utan diabetes, den blå med insulin utan vesiklar och utan glukosoxidas och den röda med vesiklar med insulin och glukosoxidas. Dvs, den röda kurvan är närmast i paritet med de friska mössens. För att konvertera blodglukos i mg/dl till mmol/l, dela med 18:

Sist men inte minst. Denna bild visar möss med fyra olika varianter av plåster, från insättande och 14 timmar framåt. Plåstret förlorar effekt som synes, vilket forskarna inte tror sker lika snabbt på människor pga skillnad i metabolism. Den gröna kurvan är med vesiklar med insulin och glukosoxidas, den röda är med insulin utan vesiklar och utan glukosoxidas, den blå är med vesiklar med endast insulin utan glukosoxidas och den svarta är med endast hyaluronsyra:

Här är en artikel från i förrgår 3, här endast ett abstrakt av studien som kom nu, jag har hela men får inte publicera den 4.

Kontentan är att insulinfrisättningen fungerar ganska bra men massor återstår. Otroligt spännande utveckling med både denna produkt och smarta insulin. Någon lösning lär nå marknaden så småningom och kommer då underlätta kontrollen av sjukdomen massor. Fortsatt inget botemedel dock.

Referenser:

FIAsp

13 January, 2017

Jag har under året skrivit många gånger om de nya snabbinsulinen som är på gång, även innan jag startade Diabethics skrev jag hoppfullt om detta i slutna diabetesforum. Både Novo Nordisk och Eli Lilly har utvecklat ännu snabbare insulin, liksom ett par andra bolag som dock är på efterkälken. FIAsp är nu godkänt, Lilly är sannolikt inte så långt bort med sitt Biochaperone Lispro.

Då EMA, Europeiska läkemedelsmyndigheten, godkänt FIAsp den 10 november 2016 skrev jag om det på min Facebook. Jag skrev även om vad som sker, att EMA lämnar till EU-kommissionen en rekommendation för godkännande, normalt formalia men den väg det måste gå. Detta godkännande har nu kommit som väntat (1). FIAsp har gjorts flera studier med och totalt över 2000 personer med typ 1 och 2 diabetes har deltagit. Rigida krav ställs för läkemedel. Nu går Novo Nordisk till TLV för godkännande i Sverige, TLV har 180 dagar på sig att svara. Så om allt går enligt plan är det godkänt i Sverige senast till sommaren 2017. Detta för vuxna över 18 år.

För barn 0-17 år pågår rekrytering för en studie (2). Läkarna kan förskriva FIAsp, likt allt annat, till barn även utan godkännande. Det kommer inte alla göra, tala med er barndiabetolog. Proceduren kallas ”off label”, utanför indikation eller på talspråk ungefär på eget ansvar. Det kan vi alltså inte räkna med och det finns skäl till att det måste gå denna väg med studier, för barn ställs ännu högra krav på säkerhet.

FIAsp kommer i Flextouch (Tresiba-pennan), Penfill-ampull och flaska, som synes i Novo Nordisk länk ovan. Mycket bra. Här en jämförelse mot Novorapid, ett av de snabbaste insulin som finns idag:

Siffrorna ovan delvis hämtade från denna studie, 3.

Sist men absolut inte minst. I studier syns även en minskning av HbA1c, detta är givetvis inget som kommer per automatik utan likt alltid får vi jobba för det. Men med ett snabbare insulin ges bättre förutsättningar förstås.

Referenser:

iDCL

3 January, 2017

Äntligen startar International Diabetes Closed Loop trial, iDCL. Största studien med ett closed loop system hittills. NIH, National Insitutes of Health (en amerikansk myndighet), har gjort något ovanligt och stödjer studien med 15 miljoner dollar. Otroligt (se här den något byråkratiska texten 1). Studien är ordentligt försenad, av oklar anledning, men startar nu på tio platser varav tre i Europa, dock inte i Sverige (2).

Det som är lite intressant och annorlunda är att studien inte i första hand görs av ett medicinteknikföretag med hårdvara utan University of Virginia (UVA), de som står bakom algoritmen som styr insulindoseringen. Lite bakgrund. Boris Kovatchev är professor vid UVA och kommer precis som Ed Damiano från en bakgrund inom matematik (3). Boris började tidigt fokusera på diabetes, omkring 1996, med anledning av att hans far hade diabetes. Ungefär samtidigt som Ed Damiano, 2005, insåg Boris att det är möjligt att skapa ett slutet system med en insulinpump och CGM, med en adaptiv, ”intelligent” programvara som är själva navet i systemet. Boris har tillsammans med ett par personer till skapat bolaget TypeZero, för att kommersialisera algoritmen och systemet. Till skillnad från ett flertal andra bolag har UVA och Boris fått stor publicitet och åtföljts med stor nyfikenhet i många år, inte minst av skälet att deras algoritm, DiAs (Diabetes Assistant), är den överlägset mest använda i studier. Till dags dato har 28 studier använt DiA. I studien används ett par olika pumpar (se nedan), Dexcom G5 och UVA´s algoritm i en smartphone.

Studien är totalt tänkt att pågå i 2,5 år, men den är uppdelad på minst två perioder. Första delen med 240 personer avses pågå ett halvår och testa automatiskt basal men bolus manuellt, i princip likt Medtronic 670G och Animas HHM. De säger att de, om detta går enligt plan, går till FDA för godkännande av första versionen av systemet. Planen är bland annat att hålla blodsockret mellan 6,1-6,7 mmol nattetid, spännande. Under minst sex månader efter detta kommer 180 av de 240 personerna fortsätta och avsikten är då att testa helt automatiskt system. Med detta upplägg kan de troligen testa med de nya snabbare insulinen som kommer, otroligt bra i sådana fall (nu gissar jag). Det intressanta med att försöken utförs av de bakom mjukvaran är att de kan testa flera insulinpumpar. Jag har haft direktkontakt med både UVA och TypeZero och de berättade att de pumpar som är tänkt att testas är Tandem t:slim (rätt nya i USA men tagit en del marknadsandelar, snygg med touchskärm) och Roche´s pump. Cellnovo´s trådlösa (om man vill, kan alternera och använda med slang), vattentäta pump (4) har sagts vara med i studien också, jag har inte fått svar på om detta gäller fortsatt och fick senast idag svar av Cellnovo själva att ”planen är att delta i iDCL”. Men, det spännande här är alltså att pumpen i detta avseende är sekundär. Dvs, det viktigaste är att testa algoritmen och går detta försök enligt plan kommer med andra ord FDA få ansökningar om godkännande av flera closed loop system, fortsatt hybrider.

OBSERVERA. Bilden överst är från en tidigare version av mjukvaran, den har uppdaterats i de nya studierna.

Senaste artikeln om iDCL från 10 november, efter detta har alltså lite mer hänt och det startar nu 5. Detta klipp på två minuter med den fantastiska Boris delade jag för ett år sedan på min Facebook 6. Om Boris från Amerikanska Diabetesförbundet 7 och UVA 8.

Dessa hjälpmedel kommer göra enormt mycket, förutsatt att vi får dem. De är dock inget botemedel. De är inte här imorgon och sjukdomens alla bestyr likt idag måste skötas ett bra tag till, men det närmar sig. Framtidens diabetesvård är snart här. Håll ut.

Referenser: