Month: February 2017

Insulinproduktion

9 March, 2017

Sista dagarna har två intressanta studier kommit, båda utförda på möss och humana betaceller från donatorer i laboratorium. Möss är ett nödvändigt första steg inom mycket forskning och detta gäller i allra högsta grad även diabetes, både typ 1 och 2. Möss har en del likheter i sin metabolism med oss människor, men möss är fortsatt möss. Dvs, det kan ge en indikation om något men inte ett slutgiltigt svar, dessutom beror det givetvis också vad man avsett testa. Viktigt att redan nu säga, på möss har typ 1 diabetes botats ca 500 gånger. Antal gånger det replikerats på människor? Noll.

Den ena studien som kom nu har visat precis på hur man bör göra om man är en seriös forskare. En av världens främsta forskare inom typ 1 diabetes, Kevan Herold vid Yale (för närvarande rankad som nummer 3. Källa: Expertscape, 1) visade för ett par dagar sedan hur vissa betaceller undkommer det autoimmuna angreppet. Det är sedan länge väl känt att de flesta som diagnostiseras med typ 1 diabetes förlorat ca 80% av sina betaceller, och man blir insulinberoende direkt. Förlusten av betaceller fortsätter sedan, olika mycket beroende på flera saker. Barn har oftast en mer aggressiv betacellsdestruktion, och förloppet går inte att häva eller motverka på någon person. Samtidigt som typ 1 diabetes är de facto en insulinbristsjukdom, mer om detta nedan, så är det lika väl känt att alla har några kvarvarande betaceller. Destruktionen av betaceller fortsätter livet ut, men det går långsamt efter de första åren. Varför ett par betaceller skonas vet man inte. Herold säger i många intervjuer; ”The next question is, can we recover these cells so that there is insulin production in someone in type 1 diabetes?” Herold skenar inte iväg och drar förhastade slutsatser, klokt och viktigt.

Sista dagarna har sedan citerats en studie från University of Southern California (USC), där Valter Longo med sin egna, magiska diet säger sig ha reverserat både typ 1 och 2 diabetes. Longo har i flera år haft en del intressanta studier där han visar att fasta kan ha positiv inverkan på flera sjukdomar, vilket är absolut intressant. Longo har tagit fram en växtbaserad diet som äts i fem dagar, återkommande perioder, som skall innehålla allt man behöver. Longos produkt finns hos det företag han grundat själv, och är delägare i, L-Nutra. USC är även de delägare i L-Nutra. Inget konstigt i sig, detta uppges tydligt på flera platser. Longo har använt möss som har något liknande antingen typ 1 eller 2 diabetes, samt i laboratorium betaceller från donatorer som haft typ 1 diabetes, och visade minskad insulinresistens och förbättrat blodsocker på mössen med T2D, och på både de med T2D och T1D reproduktion av betaceller, sk betacellsproliferation. Fasta har som sagt visat sig kunna ha fördelar vid typ 2 diabetes, vid typ 1 diabetes avråds detta å det bestämdaste då det är potentiellt livsfarligt. Mer om detta nedan. Men det viktigaste ”glöms” bort överallt i återrapporteringen av Longos studie, märkligt nog säger han inte det själv i sin publikation heller; mössen har ingen autoimmun diabetes. De saknar betaceller, det är inte jämförbart över huvud taget.

KAN BETACELLER RÄDDAS?
Kevan Herold och kollegor har studerat möss och betaceller från donatorer i laboratorium. De såg att vid utvecklandet av typ 1 diabetes förändras vissa betaceller till en slags subkategori, och det blir två liknande grupper men ändå olika typer av betaceller (se bild överst). Subkategorin undkommer det autoimmuna angreppet tack vare att de ”duckar och tar skydd för angreppet”. Cellerna framkallar molekyler som förhindrar angrepp, och de efterliknar något som liknar stamceller, dvs de backar i utvecklingsstadiet och genom detta kan de överleva angreppet och även föröka sig trots autoimmuna angreppet, betacellsproliferation även här.

VARFÖR ÄR DETTA SÅ VIKTIGT?
Forskarna har länge vetat att alla med typ 1 diabetes saknar insulinproduktion, men även länge vetat att alla har något litet kvar. Flera frågor är intressanta med Herolds studie, bland annat;

Kan forskarna stoppa det autoimmuna angreppet och säkerställa att det fåtal betaceller vi har kvar vid upptäckt typ 1 diabetes kan bevaras?
Går det att återskapa fler insulinproducerande betaceller?
Går det, oavsett när i sjukdomsprocessen, att stoppa autoimmuniteten och säkerställa åtminstone de betaceller som finns kvar? Exempelvis vid LADA, som är autoimmun diabetes med långsamt förlopp, där patienten inte får insulin från upptäckt sjukdom men ofrånkomligt senare. Går det där att stoppa autoimmuniteten?

De få betaceller som finns kvar kan mycket väl ha svaret på gåtan, inte varför sjukdomen uppkommer men möjligen svaret på hur rädda/återskapa insulinproduktion. Om inte helt och hållet så möjligen något. Vi vet väl att all mikroskopisk insulinproduktion vi möjligen kan ha kvar kan hjälpa att minimera svängningar och därmed minskar risken för komplikationer (observera att inte en enda studie hittills kunnat påvisa att svängningar i sig bidrar till komplikationer, däremot ger svängningarna per automatik för mycket låga men främst höga värden). Så bara det vore en enorm vinst om det var möjligt. Herold med kollegor avser testa läkemedel för att se om de kan påverka vad som sker och skapa fler insulinproducerande betaceller.

Studien som abstrakt 2. Artiklar; 3, 4, 5.

HISTORIK ”BEHANDLING” DIABETES
Innan jag skriver om Valter Longos studie är det på sin plats med lite historik. Varianter av fasta har nämligen testats, utan framgång alls. Tiden innan insulinet isolerades var givetvis desperat, man visste ungefär vad diabetes var men inte att det fanns olika former av diabetes. Man visste också åren innan 1921 att föda påverkade förloppet vid diabetes, även kolhydrater. Det finns än idag ett antal kostfanatiker som refererar till denna period som något eftertraktansvärt, och gör gällande att;

”Alla med typ 1 diabetes kan leva på lågkolhydratkost tack vare det lilla insulin de har.”

”Se hur framgångsrikt alla som insjuknade innan insulinets upptäckt 1921 behandlades.”

”Kolhydrater och därmed insulin är inte nödvändigt, insulin är tillverkat av svartmögel, orsakar viktproblem, är cancerframkallande etc.”

Allt ovan har jag hört en mängd gånger, det är en synnerligen obehaglig retorik som gör mig illamående. Tack och lov är dessa få till antalet, men högljudda. Vikten av insulin och dess roll i kroppen är sedan länge väl belagt. Istället för flera studier väljer jag att visa hur det var innan insulinets upptäckt, just för att detta lyfts fram som framgångsexempel av människor som läst egna historiebeskrivningar.

JAG MÅSTE VARNA KÄNSLIGA LÄSARE FÖR TEXTEN OM TIDEN INNAN INSULINET UPPTÄCKTES
De främsta på att (försöka) behandla personer med diabetes åren innan insulinet isolerades var Frederick Allen och senare Elliott Joslin, Joslin anammade Allens regim. De gav sina patienter dieter med kraftigt kaloriunderskott, svältdiet, vilket var konstgjord andning. Joslin beskrev det så här; “We literally starved the child and adult with the faint hope that something new in treatment would appear…It was no fun to starve a child to let him live.”

Professor Allan Mazur har skrivit den mest detaljerade beskrivningen av denna period, med en mängd källhänvisningar (6). Information om ”The Rockefeller series” (patienter behandlade på Rockefeller Hospital i New York) finns väl bevarat även om kraven på dokumentation då inte var vad det är idag. Allen och Joslin beskrev ibland individer och ofta barn ganska detaljerat, som plågades långsamt till döds. Det saknades då kunskap om skillnader av diabetes, det var 1936 som första gången presenterades en beskrivning och definition av två olika former av diabetes, typ 1 och typ 2 diabetes (Sir Harold Himsworth, The Lancet 7). Så de äldre patienterna som hade typ 2 diabetes och inte led av insulinbrist gjorde att siffrorna i de övre åldersgrupperna såg bättre ut. I statistiken syns ändock den bistra verkligheten. Mellan februari 1914 och december 1917 behandlade Allen och kollegor 100 patienter med diabetes på Rockefeller Hospital. Av någon anledning är ”The Rockefeller series” 76 patienter, det saknas ett antal av oklara skäl, men oavsett med ett resultat som är mycket tragisk läsning. Det skall också nämnas att Allen som blev lite smått känd även ansågs kontroversiell, dels pga att hans metod var synnerligen plågsam men även att han av flera ansågs ha förskönat statistiken. Hur det var med detta är oklart, men statistiken är förstås hemsk som den är, förskönad eller ej. Här är de 76 patienterna som finns dokumenterat:

I slutet av 1917 hade 43% dött, sämst överlevnad i de yngre åldersgrupperna. Det man måste komma ihåg då man ser detta är förstås att det som sagt var fanns ett antal med typ 2 diabetes i de högre åldersgrupperna, att diabetesen upptäcktes tidigt och därmed viss kvarvarande insulinproduktion vid insättande av ”behandling” (remissionsfas, eller på svenska ”smekmånadsfasen”), men förstås citatet ovan från Joslin själv. Det fanns inga alternativ och personerna som gick en ofrånkomlig död till mötes kunde genom dessa dieter leva något längre. De försökte köpa sig tid, och ett par av de som de behandlade senare överlevde tills insulinet upptäcktes och fanns tillgängligt. På min Facebook för ett år sedan skrev jag om en av dessa och kanske den mest uppmärksammade, Elisabeth Hughes 8.

AUTOIMMUN DIABETES – INSULINBRISTSJUKDOM
Samtidigt som det är lika väl känt att alla vi med typ 1 diabetes har brist på insulin har alla någon form av mikroskopisk insulinproduktion kvar, så är det viktigt att visa vad detta innebär. C-peptid är en biprodukt vid kroppens egen produktion av insulin. C-peptid tas inte alls upp i levern utan vi kissar ut det så småningom. Det bildas ett-till-ett med insulin men eventuell roll i kroppen är idag oklar, om någon alls. C-peptid har en mycket längre halveringstid än insulin och därför är det ett bra mått på kroppens kvarvarande insulinproduktion, istället för att mäta insulin. Det insulin vi injicerar innehåller inget c-peptid så det är inget som försvårar mätningen.

Först här en amerikansk studie från 2015, med 919 T1D som haft sjukdomen mellan 3-81 år. De delades upp i två kategorier, de som insjuknat före 18 års ålder och efter. De anvisades att äta ett par timmar innan testet, varav en del av dem sedan genomgick ett MMTT. MMTT är ett ”mixed meal tolerance test”, att mäta c-peptid fastande ger inte tillräckligt bra bild då differensen mellan oss med diabetes och friska är tydlig men ändå otillräcklig. Vid ett MMTT dricker personen en näringsdryck med ca 14% kolhydrater, ofta används kvoten 6 ml dryck/kg kroppsvikt, max 360 ml. MMTT är inte exakt samma som det kanske fler i Sverige hört talas om, OGTT (oral glucose tolerance test), men motsvarande. Ser vi först efter att de ätit men ej genomgått MMTT ser det ut så här, vita staplar de som insjuknat före 18 års ålder och svarta de som var över 18 vid diagnos. Under staplarna duration av typ 1 diabetes, och staplarna visar hur stor andel av respektive kategori som har ett uppmätt c-peptid över 0,2 nmol/L.

Det som är synd med denna studie är att inte alla gjorde en MMTT, endast 269 av de 919 personerna. Och på bilden nedan som visar c-peptid vid MMTT ser man inte duration, så den ger endast en uppskattning. Å andra sidan har inte detta så himla stor betydelse då man ser att de flesta har motsvarande c-peptid efter måltid som efter MMTT. Uppdelat över 0,2 nmol, mellan 0,017 – 0,2 nmol och under 0,017 nmol.

Studien här 9.

Det kom en mer intressant publikation från TrialNet sommaren 2016, med 407 personer med typ 1 diabetes som följts under 4 år från diagnos. De har gjort MMTT vid varje test av c-peptid, nackdelen att det för varje år blev färre och år 4 gjorde endast 63 personer det. Här är det uppdelat i ålderskategorierna 0-12 år, 12-17 år och över 18 år. Observera att de här mäter pmol/ml, vilket i siffror blir samma. Dvs 0,2 pmol/ml är det samma som 0,2 nmol/L. Här syns skillnader beroende på ålder vid insjuknande, men efter 4 år har ingen någon insulinproduktion att tala om (mer om detta nedan):

INSULINBRISTSJUKDOM MEN ÄNDÅ INSULINPRODUKTION KVAR?
För att sätta allt ovan i relation till något så finns ett par studier gjorda med MMTT/OGTT på friska individer. Alla med motsvarande resultat. Här en av de nyare, en liten välgjord studie av Rikke Medlgaard Röge. Hon har jämfört 8 personer med typ 2 diabetes med 8 friska, men jag bryter ut delen med friska individer för att visa vad som sker efter en OGTT. Den röda kurvan är c-peptid, fokusera på den, under står tid från start samt ovan mängd av glukos tillfört. För att jämföra med bilderna ovan på de med typ 1 diabetes bör ni titta på mittersta bilden med 75 gram (ber om ursäkt för bildkvalitén, försökte öka den men gick inte), men ni ser även att det inte skiljer så mycket i nivå av c-peptid med 75 g vs 125 gram glukos, mer tiden med maximal nivå av c-peptid som skiljer sig;

Det vill säga, en frisk person har som mest ca 4 nmol vid belastning, att jämföra med en utvecklad typ 1 diabetes ovan där de som varit barn vid debut har mycket lite insulinproduktion kvar, till de som varit över 18 år som har ca 0,5 nmol. Så en frisk har med andra ord ca 8 gånger så mycket insulin som en med typ 1 diabetes. Så slutsatsen är att alla med utvecklad autoimmun diabetes lider brist på insulin, även om alla har något litet kvar. Inte alls motsägelsefullt. Och igen, det är ingen som kan leva på det lilla insulin som produceras oavsett hur mycket (lite) man har kvar. Oavsett ålder vid debut är en utvecklad autoimmun diabetes fortsatt en insulinbristsjukdom, förloppet går inte idag att förhindra och den mikroskopiska insulinproduktion som finns kvar kan ingen leva på med vatten och isbergssallad som enda kost. Detta är väl känt sedan länge. Insulinet har många uppgifter i kroppen och målet ska inte vara att minimera insulinet. Det är ett av kroppens viktigaste hormoner. Vi måste tvärtom få i oss föda för att inte ta för lite insulin. Upp emot 80% av insulinet verkar på levern, som bukspottskörteln är förbunden med via stora portaådern (10). Den lilla resterande produktion som finns kvar inger dock hopp att den kanske en dag ska gå att rädda, och preventivt förhindra sjukdomen och bota oss. Och som jag skrev initialt, det är intressant att ta reda på varför dessa betaceller undkommer det autoimmuna angreppet och om vi kan lära något av det, och utnyttja detta på något sätt.

Studien 11.

OH, I WISH I WAS A MOUSE
Citatet ovan stal jag från en amerikansk grupp, en tjej kommenterade Valter Longos studie. Lite roligt men det speglade också en desperation, och frustration. Många är rätt trötta på att möss med typ 1 diabetes verkar ganska lätt att bota. Men det är också givetvis ett uttryck för att diabetesforskningen går långsamt pga brist på medel.

Valter Longo har alltså testat en diet som liknar fasta, och är en femdagarskur att göra återkommande. Mössen i två grupper hade antingen en framkallad genmutation för att efterlikna insulinresistens och försvagad insulinproduktion, eller helt förstörda betaceller med hjälp av ett gift, streptozotocin. Longo testade som sagt motsvarande på celler från donatorer i laboratorium. Dieten påverkade gener som normalt endast är aktiva hos möss vid utvecklandet av bukspottskörteln från ett foster. Generna påverkade bl a produktion av ett protein, NGN3, och genom bl a detta genererade nya, fungerande betaceller. Hos mössen med typ 2 diabetes förbättrades även insulinkänsligheten. Bilden nedan visar till vänster kontrollmössen, det röda är insulin, det gröna glukagon. Nästa bild till höger visar mössen som fått streptozotocin och som synes saknas i princip insulinproducerande betaceller. Efter 50 dagar syns lite glukagonproduktion men fortsatt ingen insulinproduktion, och sista bilden syns de möss som fått fasta och Longos diet bestående av ungefär 9E% protein, 44E% fett och 47E% kolhydrater (exakta innehållet i dieten finns i studien jag länkar nedan, i slutet):

Exakt varför betacellsproliferation sker vet inte Longo, men avser gå till försök med personer som har både typ 1 och 2 diabetes. Gällande typ 2 diabetes finns idag ganska goda belägg för att extrema dieter kan vara lyckosamma, det är inget man ska göra på egen hand oavsett. För typ 1 diabetes är det inte alls överförbart eftersom mössen förvisso saknar betaceller men inte har autoantikroppar eller autoreaktiva t-celler. Typ 1 diabetes är en autoimmun sjukdom (12) där betacellerna blir angripna och förstörda. Det finns många studier där man ser att autoantikroppar långt efter diagnos finns kvar, särskilt om man har GADA vilken är den vanligaste autoantikroppen vid autoimmun diabetes (13). Autoantikropparna är en markör för sjukdomen autoimmun diabetes men deras roll är inte helt klarlagd. I angreppet på betaceller anses idag främst autoreaktiva t-celler stå för betacellsdestruktionen och även denna reaktivitet finns kvar långt efter diagnos (14). Det pågår många försök att försöka förhindra destruktion av betaceller och även om lång väg kvar kommer med all säkerhet någon lyckas. Ett av få positiva försök kom häromdagen från Sverige. Liten studie, men mycket intressant 15.

Studien: 16. En av många artiklar: 17.

SUMMERING
Som jag har skrivit i mina många artiklar om stamceller, som jag anser har störst potential att bota oss, är det flera problem som måste lösas. Jag har skrivit att stamceller har potential att ersätta den insulinproduktion vi saknar, men att vi högst sannolikt måste veta vad som orsakar autoimmuniteten och stoppa det angreppet för att effektivt kunna bota oss. Det testas olika kapslar, exempelvis både i Uppsala och av Viacyte i USA, för att skydda betaceller mot angrepp men även för att förhoppningsvis slippa immunosuppressiva läkemedel (avstötningsmedel) vilket är ett krav för att praktiseras brett. Bäst vore givetvis att stoppa angreppet och slippa kapsel, och med stamceller eller annan metod ersätta kroppens saknade insulinproduktion.

Herolds forskning ovan är intressant och kan, som sagt, möjligen ge ledtrådar vad som sker mer i detalj och även metoder för att åtminstone bevara de få betaceller som inte förstörs i angreppet. Alla med utvecklad autoimmun diabetes saknar insulinproduktion, men har kvar någon mikroskopisk egen produktion. Utvecklad autoimmun diabetes är fortfarande en insulinbristsjukdom, men kan den lilla som finns kvar räddas? Kan den kanske i framtiden förbättras? Vem vet.

Longos forskning angriper inte problemet med det autoimmuna angreppet för oss med autoimmun diabetes. Ingen vet vad som sker om han lyckas, mot alla odds, återskapa betaceller. Det är dock högst troligt att de blir angripna och förstörda även de. Sedan är det som sagt livsfarligt att experimentera med anledning av vad jag skriver ovan. Att minska insulinet, vilket är tvunget vid fasta eller lågt kaloriintag, kan orsaka ketonbildning utom kontroll. En del menar att de inte utesluter insulin utan “bara minskar till ett minimum”. Att hitta gränsen går men marginalen blir minimal och experimenterandet kan leda till en ketoacidos, som oavsett blodsocker är livshotande och behandlas akut på sjukhus. Det är därför tveksamt om Longo får etiskt prövningstillstånd för försök på människor med typ 1 diabetes, men detta får framtiden utvisa.

#öppnaögonen

Referenser:

Konvertering alfaceller

20 February, 2017

I bukspottskörteln finns flera celler som producerar olika hormoner, de som reglerar blodsockret är insulin som produceras i betacellerna (enkelt uttryckt, sänker blodsockret, om än insulinet har låmgt måmga fler funktioner) och glukagon (höjer blodsockret genom att påverka leverns glykogenolys, frisättning av lagrat glykogen som blir till glukos vid behov) som produceras i alfacellerna. Vid autoimmun diabetes angrips endast betacellerna, exakt varför är inte idag klarlagt, och bland annat alfacellerna är i det närmaste intakta. Det har länge funnits belägg för att alfacellerna i viss mån kan vara dysfunktionella, utan att man vet hur eller varför. Hos en del med typ 1 diabetes ses i studier både försämrad respons av glukagon vid hypoglykemi, motregulation av ett lågt blodsocker, och hos en del T1D ses motsatt förstärkt frisättning av glukagon vid hyperglykemi, något som givetvis försvårar sänkningen av ett högt blodsocker (1).

Det har länge varit känt att en del alfaceller hos oss med typ 1 diabetes kan konvertera till insulinproducerande betaceller, vilket Pedro Herrera (Genèves universitet) var den första att visa 2010 (2). I slutet av 2016 rönte österrikiska forskare stor internationell uppmärksamhet då de med en välkänd malariamedicin, artemisinin, lyckades framkalla denna effekt på alfaceller från möss och zebrafiskar men även i lab på alfaceller från donatorer (3, 4).

Nu har forskare vid flera universitet, främst Stanford, byggt vidare på det arbete Pedro Herrera gjort ovan, och de har sett att upp till 1% av alfacellerna vid destruktionen av betaceller börjar efterlikna och bete sig som betaceller, dock mycket långsamt (5, studien som abstrakt 6). Forskarna testade på olika sätt att försöka förmå alfaceller att ”glömma” sin identitet/roll, och genom detta möjligen tillåta dem konvertera till betaceller, och ringade in två proteiner; Arx och DNMT1. På möss blockerade forskarna möjligheten att producera dessa proteiner och såg en snabb konvertering av alfaceller till vad som tycktes vara betaceller. Då forskarna studerade donerade celler från barn med typ 1 diabetes som dött 1-2 år efter diagnos i T1D (av oklara skäl), såg de ett fåtal bihormonella celler som producerade både glukagon och insulin. Forskarna tror att konverteringen av en del alfaceller till betaceller pågick då barnen dog, möjligen någon slags försvarsmekanism av kroppen. De såg även att proteinerna de ringat in som troligen bidragande för att konverteringen skall kunna ske, Arx och DNMT1, även i cellerna från donatorer saknades/var försvagade. Det skulle kunna tyda på att kroppen själv hävt denna så kallade blockering av Arx och DNMT1 för att försöka desperat säkerställa insulinproduktion. En av forskarna, Seung Kim, säger; ”This indicates that it might be possible to use targeted methods to block these genes or the signals controlling them in the pancreatic islets of people with diabetes to enhance the proportion of alpha cells that convert into beta cells.” Detta är förstås långt kvar, och exakta betydelsen är oklar. Fortsatt är risken givetvis stor att dessa celler förstörs i det autoimmuna angreppet, forskningen är intressant av två aspekter främst;

Att tillgodose insulin, om inte ersätta förlusten så åtminstone någon mikroskopisk nivå. Vi vet idag att all möjlig insulinproduktion, om än mycket låg nivå, underlättar hanteringen av sjukdomen, minskar risken för höga och låga värden och i och med detta, minskar risken för komplikationer både akut och på sikt.
Då forskarna vet mer om det autoimmuna angreppet och hur förhindra attacken på betaceller, så måste bättre försörjning till av insulinproducerande betaceller än de som idag doneras från avlidna människor. Stamceller har enorm potential, men innan någon lösning finns vedertagen är det förstås bra att utforska alla möjligheter.

Referenser:

GAD-alum

16 February, 2017

Det finns idag inget botemedel mot autoimmun diabetes (typ 1 diabetes och LADA) och inte heller något sätt att preventivt förhindra sjukdomen. Markörer (autoantikroppar) för att sjukdomens förlopp påbörjats känner vi idag till förhållandevis väl, och dessa kan detekteras ibland år innan sjukdomen väl brutit ut och diagnos ställts. Trots att man upptäcker dessa autoantikroppar i studier innan diagnos finns inget sätt att stoppa förloppet. Många försök pågår, bl a med oralt insulin, olika typer av vaccin, nanoteknik har ej testats men kan möjligen ha potential etc etc. Svenska Diamyd har ett vaccin med samma namn som gjorts flera studier med under flera år. Diamyd är ett av de företag/projekt som är längst gånget gällande kliniska försök gällande prevention, och även om det inte existerar något lyckosamt resultat gällande prevention av autoimmun diabetes så har Diamyd visat lovande resultat. Diamyds mål är; ”Diamyd Medical arbetar dedikerat för att bota autoimmun diabetes genom läkemedelsutveckling och investeringar inom stamcellsteknologi och medicinteknik.”

LITE BAKGRUND
Jag skrev i min artikel tidigare (1) om autoimmun diabetes och skillnader mellan olika former av diabetes. Vid autoimmun diabetes bildar kroppen autoantikroppar som uppstår ibland år innan diagnos, idag känner forskarna till fem olika autoantikroppar; GADA (GAD-autoantikropp), IA-2A, IAA (insulinautoantikropp), ZnT8A (zink transportör 8) och den nyligen funna, tetraspanin 7, rollen för den sistnämnda, om någon, är oklar idag. Hos barn är IAA den vanligaste förekommande autoantikroppen medan det hos alla som får autoimmun diabetes är GADA (här om barn 2 och bl a här för vuxna och barn 3).

Vid det autoimmuna angreppet gör immunförsvaret myteri och förstör sin egen vävnad, i fallet autoimmun diabetes de insulinproducerande betacellerna i bukspottskörteln. Exakt hur angreppet går till vet inte forskarna i detalj idag, autoantikroppar är en väldigt tydlig markör att något sker, men om de angriper betacellerna tillsammans med t-celler vet man inte.

PUBLIKATION OCH RESULTAT IGÅR
Diamyd genomför nu sex kliniska fas 2-studier, resultatet från den ena, DIAGNODE-1, presenterades igår i New England Journal of Medicine, NEJM. Diabetesvaccinet Diamyd är antigenbaserad terapi. Detta innebär att autoantigen med GAD-alum injiceras och man försöker genom detta vänja kroppen med det ämne det annars attackerar som en ”främling” eller ”inkräktare”. Detta är principen vaccin bygger på överlag. Exakt hur det går till i fallet med GAD-alum vet man inte, men man har tidigare sett att t-celler som tänkt angripa betacellerna efter injektion med GAD-alum istället frisatt antiinflammatoriska cytokiner som förhindrat angreppet.

Diamyd och GAD-alum har alla som läst lite inom diabetes sista 10 åren sannolikt hört talas om. Idén är intressant och viktig, men Diamyds försök fick sig en törn 2011 då en fas 3 studie misslyckades, och aktien störtdök (4). Diamyd gick sedan igenom en rad förändringar och försöken har inte upphört, tvärtom har de utvidgat dem senaste åren. Man genomför nu flera olika studier och det är flera olika kombinationsbehandlingar, på olika grupper av individer (5).

Den studie som presenterades igår rör DIAGNODE-1. Det är en mycken liten studie med endast sex (6) patienter, så viss försiktighet på sin plats. Personerna är mellan 20-22 år och har diagnostiserats med typ 1 diabetes senaste sex månaderna. Alla hade autoantikroppar mot GAD. Det man gjort till skillnad från tidigare försök, då GAD-alum injicerats subkutant, är att man nu injicerat det i en lymfkörtel i ljumsken. Parallellt med detta har personerna också fått oralt d-vitamin.

De sex personerna har sedan följts i minst sex månader och fyra av dem i femton månader, på bilden nedan till vänster ser man c-peptid värden över tid, som är stabila. Det naturliga efter debut är fortsatt förlust av insulinproduktion men inte här med andra ord. Bilden till höger visar HbA1c, som stabiliserats och till och förbättrats. Otroligt intressant.

Man har ingen kontrollgrupp man jämfört med utan jämför resultatet med personer från andra studier. Mer och större studier att vänta, bland annat även yngre personer med typ 1 diabetes. Detta är med andra ord inget botemedel, men har man kanske funnit ett sätt att åtminstone stoppa fortsatt betacellsdestruktion? Det i sig är otroligt viktigt då vi idag vet att all möjligen bibehållen insulinproduktion underlättar kontrollen av sjukdomen, och risken för komplikationer minskar (observera att det inte innebär att minimalt c-peptid per automatik ger komplikationer, risk är inte det samma som utfall). Otroligt lovande och spännande. Professor Johnny Ludvigsson som lett studien säger;

”Om resultaten bekräftas då vi testar mer patienter är det ett extremt viktigt framsteg. Förloppet av typ 1 diabetes skiljer sig mellan personer av flera olika skäl, och det går troligen inte att finna en lösning som passar alla. Även om detta skulle hjälpa hälften av alla patienter vore det ett stort framsteg.”

Studien 6.

Referenser:

Smart insulin nanoteknik

14 February, 2017

Australiensiska forskare vid University of Queensland har utvecklat ett slags smart insulin med nanoteknik. Nanoteknik har enormt potential inom många områden, inte minst väcktes hopp hos oss med diabetes då professor Maria Strömme i Skavlan i jan 2016 berättade om sin forskning, och hon nämnde även diabetes (klippet verkar inte finnas tillgängligt längre, här annars mycket bra allmänt om nanoteknik från Lunds universitet 1). Forskarna i Queensland får finansiellt stöd av Diabetes Australia, oklart belopp. Detta är mycket lång väg kvar, det är inte testat på möss utan det är första steget som skall göras nu. Det är dock intressant för att nanoteknik är spännande, samt att visa att det sker flera projekt inom olika typer av smarta insulin.

Den produkt forskaren Chun Xu med kollegor tagit fram ser ut som på bilden överst i inlägget, som en tändsticka stor. I den finns nanopartiklar med insulin, och utsidan har glukossensitiva enzymer och polymer som är en slags ”på/av-knapp”. Partiklarna frisätter insulin när så behövs. Tanken är att ”kapseln” ska vara i flera månader innan den måste bytas, eller möjligen fyllas på. Forskarnas förhoppning är att i framtiden kunna erbjuda en lösning patienterna kan sköta själv.

Så än så länge experimentellt men otroligt intressant forskning och spännande att det sker förbättringar för oss. Det mest intressant och längst gångna är amerikanska jätten Mercks smarta insulin som avslutade fas 1 försök på människor i juli 2016. De är de enda som hittills testat på människor, inget resultat finns ännu tillgängligt. Idén med ett smart insulin är att exempelvis injicera en gång per vecka och sedan är insulinet sensitivt och aktiveras då det behövs. Flera parallella projekt pågår men Merck är som sagt längst gånget.

Artikel 2. Här ett kort klipp från 7 news, måste logga in via Facebook, fann inte klippet på webben; 3.

Referenser;

iPSC

9 February, 2017

Mycket lovande. För ett presumtivt, framtida botemedel mot insulinbehandlad diabetes har stamceller störst potential. För att detta skall kunna praktiseras brett är mer än eftertraktansvärt att man lyckas med de så kallade iPSC, inducerade pluripotenta stamcellerna. Jag har skrivit om detta många gånger på bloggen och än fler på min Diabethics Facebook. Här en liten förklaring vad detta är; http://www.diabethics.com/forskning-teknik/stamceller-nobelpris-och-insulinbehandlad-diabetes/

Det råder vissa frågetecken hur dessa celler fungerar, det är fortsatt ny forskning (upptäcktes för 10 år sedan som jag skriver i artikeln ovan) och man är rädd för att det kan bli mutationer. Detta är givetvis extremt viktigt att undvika, i värsta fall skulle denna mutation potentiellt kunna orsaka cancer. Forskarna vet fortfarande mycket lite om detta men nu kom ytterligare en studie från en myndighet underställd statliga National Institutes of Health, NIH, som hävdar att iPSC inte är mindre stabila än andra celler. Forskarna avser att testa iPSC vid leukemi, och uppmanar andra att inte tveka att gå till försök med iPSC. Som jag skriver i min artikel ovan och på ett par hundra ställen, iPSC är alltså kroppsegna celler som i laboratorium programmeras om till insulinproducerande betaceller (Doug Melton) och det är högst sannolikt att inga immunosuppressiva läkemedel behövs (avstötningsmedel, dvs kroppen försöker troligen inte göra sig av med de nya betacellerna då de inte ser dem som inkräktare, eftersom de är tänkt att tas från den person som sedan får tillbaka dem). Så, mycket viktig forskning om än lång väg kvar. Men det är troligt att vi inom flera områden ser kliniska humana försök inom 4 år, inkluderat typ 1 diabetes.

https://blog.cirm.ca.gov/2017/02/09/apples-to-apples-analysis-induced-pluripotent-stem-cell-ipsc-method-doesnt-increase-mutations/

#öppnaögonen

Fyra studier closed loop

7 February, 2017

National Insitutes of Health, NIH, är en statlig myndighet i USA. Det händer som sagt massor gällande tekniska hjälpmedel, och NIH skriver om de studier de är med och stödjer nedan. Utöver detta pågår som jag skrivit om många gånger nu, fler än detta, som NIH inte är involverad i. Totalt satsar de motsvarande ca 400 MSEK på dessa försök, helt galet. Detta kommer oss alla till nytta. Ganska spännande uttalade från chefen för myndigheten, Dr. Griffin P. Rodgers;

“For many people with type 1 diabetes, the realization of a successful, fully automated artificial pancreas is a dearly held dream. It signifies a life freer from nightly wake-up calls to check blood glucose or deliver insulin, a life freer from dangerous swings of blood glucose. Nearly 100 years since the discovery of insulin, a successful artificial pancreas would mark another huge step toward better health for people with type 1 diabetes.”

De studier de listar är;

1. iDCL. Den har precis startat, jag har fått det bekräftat av de som utför studien. Skrev nyss om detta; http://www.diabethics.com/forskning-teknik/idcl/
2. Cambridge university har jag postat en del om på min Facebook. Det är likt iDCL ovan en studie med utgångspunkt mycket i algoritmen. De har testat lite olika pumpar och här testar de Medtronic 670 på barn och ungdomar 6-18 år. Studien kommer pågå ett år.
3. Den jag delade om på min Facebook igår kväll, Medtronic 670G, testas och jämförs med en kommande Medtronic 690G (om den nu kommer heta så är oklart). 690G är enligt informationen här ett helt closed loop system, 670G är alltså det första godkända systemet i världen och en hybrid. Hybrid innebär att den sköter basalen automatiskt men bolus ges manuellt.
4. ilet skrev jag om nyss. Häromdagen kom ett pressmeddelande att Novo Nordisk går in med motsvarande ca 45 MSEK i företaget bakom, Beta Bionics. Nödvändigt och fantastiskt bra; http://www.diabethics.com/forskning-teknik/ilet-1/

Här sammanfattningen;

https://www.nih.gov/news-events/news-releases/four-pivotal-nih-funded-artificial-pancreas-research-efforts-begin

Händer så otroligt mycket nu framöver, tekniska hjälpmedel vi måste ges tillgång till. Jag hoppas innerligt att företagen bakom och sjukvården har en plan för implementering, kommer krävas mer utbildning än systemen gör idag. Paradigmskifte, men inget botemedel.

Mätning av ketoner

7 February, 2017

Väldigt många inlägg i slutna grupper för oss med diabetes handlar om ketoner, högst förståeligt då detta är av vikt för särskilt de med typ 1 diabetes. Vad ketoner är, vilka tre som finns etc, har jag skrivit utförligt och ofrånkomligt komplext på min hemsida 1.

Kunskapen om ketoner för oss med diabetes har förvisso funnits länge, men den har ökat markant sista åren tycker jag. Alla människor kan utveckla ketoner och vid vissa dieter, exempelvis LCHF, eftersträvas ofta ketos. Som jag skrivit många gånger kan vi med typ 1 diabetes likt friska ha ketoner utan någon som helst fara, problemet är att ketoner på ett par mmol för friska är riskfritt medan det för oss ges minimal marginal. “Tippar det över” och ketonproduktionen eskalerar kan blodets pH-värde sänkas (försuras) och en ketoacidos kan utvecklas, ett livshotande tillstånd som kräver akutvård på sjukhus. Detta kan ske oavsett blodsocker även om det oftast inträffar med absolut insulinbrist, dvs samtidigt högt blodsocker. Det finns belägg för att vi med typ 1 diabetes utvecklar ketoner lättare än friska, framförallt påverkas vi alla olika. Det är av vikt att försöka minimera ketonerna och därför kunna mäta dem.

Det kom nyligen en studie från USA, snarare en enkät, där man frågat hur människor med T1D faktiskt kontrollerar ketoner, och resultatet var inte vidare bra. Den har skrivit om en hel del i USA, och även Dagens Diabetes (svenska diabetesläkarnas hemsida) har skrivit om detta. Forskarna frågade 3000 personer med typ 1 diabetes mellan 4-89 år hur ofta de kontrollerar ketoner, och 30% svarade aldrig och 20% sällan. Barn testades dock oftare på än vuxna. Studien 2, en av flera artiklar 3 och Dagens Diabetes 4.

VAD SÄGER RIKTLINJERNA?
Socialstyrelsens riktlinjer för diabetes klassificerar egenmätning av ketoner med en trea på en tiogradig skala, där siffran 1 anger åtgärder med högst prioritet. De skriver;

”Dessa åtgärder ger stor nytta vid de aktuella hälsotillstånden alternativt stor nytta i förhållande till kostnaden. Siffran 10 anger åtgärder som ger liten eller mycket liten nytta i förhållande till kostnaden.”

Observera att de i sin rekommendation avser blodketoner vilket är att föredra. Mäter man ketoner i urinen så mäter man en av de tre ketoner som finns, aceoacetat, men förutom att värdet är fördröjt i urinen och inte speglar ett nuvärde så är detta värde av mindre nytta vid höga ketonnivåer. Som jag skriver på min hemsida ovan så finns belägg för att den keton man mäter i blodet, beta-hydroxibutyrat, vid annalkande ketoacidos kan bildas i avsevärt mycket högre omfattning än aceoacetat och det är viktigt att fånga upp det värdet.

Vem av vuxna med typ 1 diabetes som behöver ha möjlighet till egenmätning av ketoner finns inte mer specificerat än ovan i Socialstyrelsen riktlinjer. Denna dialog måste man ha med sitt diabetesteam. Det vi vet är att ketoner lättare utvecklas vid användande av insulinpump än om man har sprutor, utan att detta betyder att alla som har pump har problem med ketoner. Jag har till exempel inte det själv, jag har sprutor, äter bra med kolhydrater (ca 220 gram/dag) och är sällan sjuk. Risken är för mig personligen minimal och närmast obefintlig (jag har mätt vid ett par tillfällen, av lite olika skäl, och då det ”borde” ha visat ketoner men inte varit några större problem). Idag kan man med många blodsockermätare även mäta blodketoner, med andra stickor. Givetvis finns rena ketonmätare också.

Rekommendationen Socialstyrelsen 5. Kort artikel från Läkartidningen som trots att den är fem år gammal är bra fortfarande. Skriven som ett debattinlägg av fyra diabetesläkare, just förklarat vinsterna av att mäta just blodketoner 6.

EGENMÄTNING AV KETONER HOS BARN
För barn gäller att alla skall ha möjlighet till att kontrollera blodketoner. BLF, Barnläkarföreningen för endokrinologi och diabetes, säger följande i sina rekommendationer;

”Alla barn och unga med T1DM skall, enligt tidigare beslut i BLF-sektionen, ha möjlighet att mäta ketoner i blodet hemma (beta-hydroxysmörsyra) eftersom blodketonnivå är starkt relaterat till venöst pH. Tillgång till blodketonvärdet ger också bättre underlag vid telefonrådgivning än urinketonvärdet. Målet bör vara att kända typ 1 diabetespatienter skall ha tillräckliga kunskaper och möjlighet att alltid kunna mäta både blodglukos och blodketoner för att helt undvika att tillfällig insulinbrist vid till exempel infektioner eller insulinpumpproblem utvecklas till syraförgiftning.”

Här länk till detta 7. Observera målvärdet för HbA1c, jag länkade till detta dokument i juli förra året och det är fortsatt individuell målsättning för HbA1c, likt för vuxna. 48 mmol i HbA1c för barn är dock bestämt som generellt mål. Detta kommuniceras inom kort från BLF.

Sist men inte minst. En av Sveriges främsta barndiabetesläkare, Ragnar Hanås, har en fin artikel och ännu bättre lathund som jag delat oändligt många gånger. Observera att man inte kan behandla typ 1 diabetes över nätet givetvis, i första hand gäller kontakt med diabetesteamet eller annan sjukvård, men denna är bra som komplement 8.

Referenser: