Month: September 2018

AD och probiotika

25 September, 2018

Probiotika är ett samlingsnamn för bakterier och svampar som ofta tillskrivs en mängd hälsopåståenden. Det tillsätts i vissa produkter, exempelvis i vissa mjölkprodukter, och det säljs även under olika benämningar som kosttillskott. Livsmedelsverkets definition är (1):

”Uttrycket probiotika är ett allmänt hälsopåstående, eftersom själva definitionen av ordet innebär att ämnet eller kombinationen av ämnen har en hälsoeffekt. Idag finns det inga godkända specifika hälsopåståenden för någon av de bakterier eller svampar som brukar betecknas probiotika och därmed är uttrycket inte heller tillåtet i märkning och marknadsföring av livsmedel.”

Som många sett har det i flera år blivit en enorm hajp kring tarmflorans betydelse för hälsan, och vi känner idag inte med säkerhet till vidare mycket egentligen. Att tarmfloran är en viktig del i vårt immunförsvar och har en betydande del i vår metabolism är väletablerat sedan länge. Det är även etablerat en korrelation mellan förändrad tarmflora och en mängd sjukdomar, men vad som är orsak och verkan, eller ”hönan och ägget”, är oklart. Helt säkert är att området är outforskat och mer kunskap kommer adderas, men att likt idag, som en del gör, knyta alla sjukdomar och problem till tarmarna är att gå lite långt.

ÄR PROBIOTIKA BRA OCH NÖDVÄNDIGT?

Livsmedelsverkets definition ovan räcker för att svara på rubrikens fråga, även om det finns gott om studier som visat möjlig, observera ordvalet, positiv effekt i vissa sammanhang, hos vissa individer. Utöver detta finns det även forskare som menar att probiotika inte alls är harmlöst. Men inte det heller är tydligt visat i försök. För bara någon vecka sedan rönte israeliska forskare från Weizmann Institute of Science mycket stor uppmärksamhet med två kontrollerade och detaljerade studier på människor, båda publicerade i Cell. I den första studien gjorde de en egen ”probiotisk cocktail” med 11 olika vanliga, erkänt goda bakterier, och gav detta till 25 friska individer. Med andra ord en liten studie. Man utförde en mängd tester och undersökning på personerna, och upptäckte att för hälften av försökspersonerna gick bakterierna rakt genom kroppen, och ut den naturliga vägen. För resten så koloniserade bakterierna tarmarna.

Studien här 2.

Ett par av alla artiklar 3, 4, 5, 6.

I den andra studien ville forskarna se om probiotika har någon effekt på tarmfloran efter att personen tagit antibiotika. Forskning visar att antibiotika kan påverka tarmfloran, om varaktigt och eventuell betydelse är oklart idag. Forskarna från Israel ville se om probiotika har någon effekt på att återställa tarmfloran efter behandling med antibiotika. 21 personer delades upp i tre grupper. Den första fick ingen behandling alls, den andra fick samma ”cocktail” som i studien ovan, den tredje fick en så kallad FMT. Det är en fekal transplantation där man tar personens avföring, blandar med exempelvis vatten eller annan vätska, renar lösningen och sedan återför detta till personen, med olika metoder. De israeliska forskarna hade samlat in avföring från försökspersonerna innan de fick antibiotika, så de fick således tillbaka sina egna bakterier.

Forskarna förvånades av att probiotika fördröjde att tarmfloran återskapade sin tidigare miljö, det tog månader. Som jämförelse, de som fick en FMT hade på bara ett par dagar fått tillbaka sin tidigare tarmflora. En av forskarna säger;

”Contrary to the current dogma that probiotics are harmless and benefit everyone, these results reveal a new potential adverse side effect of probiotic use with antibiotics that might even bring long-term consequences. In contrast, replenishing the gut with one’s own microbes is a personalized mother-nature-designed treatment that led to a full reversal of the antibiotics’ effects.”

Fortsatt är även denna studie liten men onekligen har båda rönt uppmärksamhet. Studien finns här 7. Artiklar som nämner studien är de samma som ovan för den andra studien.

Kontentan är att nej, probiotika är inte pseudovetenskap men inte heller här finns det en ”one size fits all”. Slutsatsen är framförallt att det inte finns några evidens för att alla människor gynnas av att ta probiotika som kosttillskott. Men som forskarna i studierna ovan säger liksom alla artiklar om arbetet, mer interventionsstudier måste utföras. Det är dock svårt att utföra dessa individanpassat och inte minst är det svårt att testa effekten på ett bra sätt.

PROBIOTIKA OCH AUTOIMMUN DIABETES

Gällande autoimmun diabetes och koppling till tarmflora/mikrobiota har korrelation setts sedan länge (8). Även delar av hygienhypotesen har med detta att göra (9). Observera att detta fortsatt är hypoteser, och även här gäller i högsta grad att vi inte vet vad som är ”hönan och ägget”. Dvs, är det en effekt av sjukdomen eller något med sjukdomen, eller är det en effekt av sjukdomens utveckling patogenes (patogenes är en konsekvens/följd av sjukdomens etiologi, där etiologi är sjukdomsorsaker och patogenes sjukdomens utveckling) eller annat.

TEDDY-studien publicerade 2015 en studie som rönte stor internationell uppmärksamhet (10, artikel från Lunds universitet 11), där de samlat in all tänkbar information från föräldrar till 7 473 barn med högriskgener att utveckla autoimmun diabetes. TEDDY sitter på enormt mycket värdefull data kring bland annat detta, dvs kost, läkemedelsanvändning, eventuella kosttillskott etc. I den yngre åldersgruppen med 542 barn, där probiotika getts före 27 dagars ålder, såg forskarna en 60% riskreducering att utveckla autoantikroppar. Observera det sistnämnda, autoantikroppar är biomarkörer för sjukdomen men inte sjukdom per se. Denna grupp har den högsta genetiska risken att utveckla autoimmun diabetes.

I forskarnas slutsats är de tydliga med att det är självrapporterade uppgifter och med detta finns naturligtvis stora risker för feltolkning. Så, intervention är nödvändigt och detta har nu utförts i Finland.

En grupp forskare avsåg testa probiotikas eventuella effekt för prevention av allergier. Man har gjort en RCT (en randomiserad kontrollstudie, högt upp i evidenshierarkin) som dessutom är dubbelblindad, på 1123 barn med hög risk att drabbas av allergi. Mammorna fick från graviditetsvecka 36 två gånger per dag en kapsel med antingen probiotika eller placebo. Då barnet fötts fick de en gång per dag samma kapsel, till sex månaders ålder. Uppföljning gjordes då barnet var 2, 5 och 13 år. Man inkluderade alltså även autoimmun diabetes i studien, och de fick frågor om även detta på återbesöken som gjordes. Av alla i studien fick 14 barn autoimmun diabetes. Observera att de alltså hade hög risk att drabbas av allergi och inte autoimmun diabetes. Av de 14 barnen hade 7 fått probiotika och 7 placebo. Utöver kontroll för uppkomst av autoimmun diabetes vid 13 års ålder gjordes även tester för autoantikroppar vid 5 års ålder. Då hade totalt 25 barn autoantikroppar och 7 av dessa fler än en. Detta är nämligen bra, men testade för de fyra mest etablerade autoantikropparna, vilket inte alltid är fallet i studier tyvärr. Av de 25 barnen hade 12 barn, 48%, fått probiotika och av de med fler autoantikroppar var siffran 43%. Slutsatsen är att probiotika inte skyddar barnen att drabbas av autoimmun diabetes åtminstone tills de var 13 år gamla eller autoantikroppar till 5 års ålder. Utöver detta tog man även här in formulär från föräldrarna med rapporterat intag likt i TEDDY, och det förändrade inte slutsatsen. De avslutar med orden;

”In this randomised double-blind placebo-controlled clinical trial designed to study the prevention of allergy, we found no effect of probiotic treatment in infancy on the development of type 1 diabetes by the age of 13 years or on islet cell autoimmunity by the age of 5 years. While the role of the intestinal microbiota appears to be substantial in the development of type 1 diabetes, prospective clinical studies are crucial for a better understanding and for the identification of potential novel preventive strategies.”

Studien, endast ett abstrakt dock 11.

SUMMERING

Studien från Finland avsåg inte primärt autoimmun diabetes och förekomst av sjukdomen är låg i studien likväl. Någon korrelation mellan autoimmun diabetes och tarmflora finns som det verkar, men om effekt av eller delvis orsak till är oklart. Oavsett vad är inte heller detta den allena sjukdomsutlösande mekanismen. Forskningen behöver medel, och som jag skrev gällande gluten häromdagen (12) likt det forskarna avslutar här ovan, behövs det göras interventionsstudier nu. För att det skall vara möjligt behöver forskningen medel.

Vad gäller probiotika är det inte ännu visat att det för alla människor är bra och inte heller vedertagen positiv effekt för något särskilt. Det kan ha positiv effekt på någon för något men det vet inte idag. Har man en sjukdom är det av vikt att konsultera sin läkare och dietist. Vi måste kunna särskilja intressant och experimentell forskning från vedertagen och accepterad sanning. Den regel som Livsmedelsverket har för probiotika är med andra ord fortsatt aktuell.

Referenser:

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

Gluten och autoimmun diabetes

21 September, 2018

Gluten trigger för autoimmun diabetes?

En studie publicerades i förrgår i The British Medical Journal (BMJ) som tittar på glutens eventuella roll som trigger för autoimmun diabetes/typ 1 diabetes. Forskarna menar att de finner stöd för detta, om än de är tydliga med att deras slutsats behöver studeras/replikeras. Men stämmer detta då?

BAKGRUND

Jag har skrivit massor av artiklar om hur lite vi vet om etiologin för autoimmun diabetes, dvs vad som orsakar sjukdomen. Bland annat här 1 och framförallt denna från våren 2017, 2. I den sistnämnda visar jag betydelsen av olika faktorers inverkan på risk att insjukna, vad forskarna tror idag. För det är precis så, hypoteserna är många och vi vet inte, innan vi vet vad som orsakar sjukdomen bör vi vara i alla fall lite ödmjuk. Forskarna säger att riskgener tros stå för ca 50% av risken att insjukna i autoimmun diabetes, utöver detta finns allt starkare stöd för att virus bidrar likväl. Men detta tros inte räcka då riskgener är vanliga hos befolkningen i stort liksom dessa virus likväl. Simon Regnell och Åke Lernmark publicerade en review (ungefär genomgång av nuläget) i Diabetologia för ett år sedan (3) där de går igenom nuläget gällande kunskapen om miljöfaktorer eventuellt bidragande för att sjukdomen uppstår:

Komjölk: Nej, inte som det verkar: 4 samt 5.
D-vitamin: Nej, inte som det verkar.
Omega-3: Nej, inte som det verkar.
Snabb tillväxt, pubertet, trauma, låg fysisk aktivitet, övervikt, högt sockerintag är saker som ses möjligen kunna påskynda sjukdomens utveckling efter att autoantikroppar uppstått. Observera skillnaden, inte utlösa autoantikroppar.
Psykisk stress kan möjligen bidra både till autoimmunitet och sjukdomen i sig, hypotesen är ökad nivå av kortisol som orsakar insulinresistens och inverkar negativt på immunförsvaret.
Överlag summerar de möjliga triggers med att det är motsägande resultat i studier och att vi inte vet. Jag håller med om allt ovan, förutom att jag inte är helt övertygad ännu om D-vitamin, utan att säga att brist på D-vitamin är orsaken till sjukdomen.
Viktigt är också att med den ödmjuka inställningen säga att ja, något i kosten kan absolut bidra, om än ingen avgörande trigger. Vi kan förvisso både underskattat och överskattat betydelsen av riskgener, troligen säger jag i sådana fall att de har större betydelse än 50% av riskbenägenheten. Men detta är viktigt. Vi måste förhålla oss till vad vi vet, och då vi talar om skillnader mellan typ 2 diabetes och autoimmun diabetes så vet vi idag att typ 2 diabetes till mycket stor del går att preventivt förhindra då den är starkt livsstilsrelaterad. Lättare sagt än gjort med den miljö vi lever i, men det är ändå ett faktum. Vi vet inte vad som orsakar autoimmun diabetes, och om något i kosten eventuellt möjligen har betydelse så kan vi inte börja utesluta saker och bli desperata utan vetenskapliga belägg. Här en stor skillnad mellan typ 2 diabetes och autoimmun diabetes. Vi kan inte preventivt förhindra den autoimmuna formen och den eller de miljöfaktorer som bidrar har oavsett troligen en mindre betydelse.

NYA STUDIEN I BMJ – KORT SAMMANFATTNING

Forskarna har i Danmark gjort en prospektiv kohortstudie. Prospektiv betyder att man tittar framåt. Man använde ett nationell register över gravida kvinnor, mellan 1996 och 2002, och kontrollerade glutenintag hos mödrarna. Man ville alltså inte studera risken att utveckla autoimmun diabetes hos människor som ätit gluten, utan risken för barn kontra mängden gluten modern ätit under graviditeten. De fann 101 000 graviditeter hos 92 000 kvinnor, och 70 000 av dessa fyllde i ett formulär (mer om detta nedan). De tittade sedan efter förekomst av autoimmun diabetes hos barnen, fram till 2016, en uppföljningstid på i snitt 15,6 år. Forskarnas slutsats är att högt intag av gluten under graviditet hos mamman kan öka risken för autoimmun diabetes. De lägger till ”detta resultat måste bekräftas, helst i en interventionsstudie”. Det sista är bra, men vad säger egentligen deras studie då?

GLUTEN OCH AUTOIMMUN DIABETES

Det är väl känt att det finns något samband mellan sjukdomarna, liksom flera andra autoimmuna sjukdomar. Ca 10% av alla som drabbas av autoimmun diabetes får också celiaki, oftast inom 5 år (6). Observera, samband betyder inte att sjukdomarna uppstår av samma orsak, de delar till stor del riskgener, och trigger för sjukdomarna kan vara de samma likväl. Så försiktighet i övertolkning på sin plats.

Nyligen skrev jag en artikel om Stig Bengmarks löst underbyggda teorier om glutenets roll i uppkomsten av autoimmun diabetes, intressant är att flera av hans källor också är författare till den nya studien (mer om det nedan) 7. I den artikeln nämner jag också att ja, gluten kan ha en roll i det multifaktoriella förloppet för sjukdomen. Det är inte vedertaget idag dock.

NYA STUDIEN – METOD

Deltagarna deltog i telefonintervjuer vid två tillfällen, vid graviditetens vecka 12 och vecka 30. Här tittades efter confounders, förväxlingsfaktorer (ungefär saker som kan orsaka/förhindra utfallet av intresse). Sedan skickade man ut ett frågeformulär vid vecka 25, och följde upp 6 och 18 månader efter barnet var fött. Bland annat information om amning. Slutligen gjordes en uppföljning då barnet var 7, 11 och 14 år. Egentligen slutar studien att vara intressant här. Gå till dig själv, vet du vad du åt tisdag för tre veckor sedan, under hela dagen? Exakt mängd, av allt? Det finns mycket gott om evidens för att människor har svårt att minnas vad de ätit och ofta förskönar sitt intag. Detta är dock forskarna ödmjuka inför i summeringen.

70 000 människor fyllde alltså i formuläret, med uppgifter fyra veckor tillbaka i tiden. Man använde sedan olika formler för att försöka räkna ut mängden gluten, det är förstås enda sättet med en så stor population, men det innebär en hög grad av osäkerhet. Forskarna nämner även faran med underskattning av mängden gluten i ett livsmedel/måltid eftersom det ibland också tillsätts.

NYA STUDIEN – RESULTAT

Genomsnittligt intag av gluten var 13 gram/dag och 247 barn fick autoimmun diabetes. Forskarna fann vissa variationer mellan de som hade högst vs lägst intag av gluten, såsom att de med högst intag i högre grad hade normalt vikt (enligt BMI, som inte alls är något facit och allt oftare kritiseras), inte rökte och hade ammat barnet mer än en månad. De socioekonomiska skillnaderna var små. Forskarna skriver att totala intaget av kcal var högre hos de med högt intag av gluten, men att fördelningen av makronutrienter (protein, kolhydrater och fett) var relativt lika mellan grupperna (som fördelats efter glutenintag). Sambandet mellan kcal och gluten är alltså starkt men inte linjärt.

Risken att insjukna i autoimmun diabetes var avsevärt högre för gruppen där mamman hade högst intag av gluten per dag. Risken var dubbelt så hög för mammor som intagit ~22 gram gluten/dag vs de som hade minst, ~5 gram/dag. Då de tittade på korrelation mellan endast energiintag och sjukdomens uppkomst sågs inget samband. Men detta är intressant diskonterat vad forskarna säger. Först grupperade de alla deltagare efter glutenintag per dag, totalt sex grupper där grupp 1 var 10% av hela populationen, 6 756 människor av 67 565 (glutenintag per dag = 0-7 gram), grupp 2 var också 10%, dvs lika många människor (glutenintag per dag 7-9 gram) osv. Se bild:

Om jag sedan tar tabell 1 från publikationen och raderar all data utom det väsentligaste, mycket är intressant men låt oss titta på mängden gluten vs incidens. Det studien handlar om i själva verket:

Som synes låga insjuknandetal, men även ganska små variationer om ni tittar på raden nederst. Den visar tal och i parentes procent insjuknade av populationen i kategorin. Så från gruppen som ätit minst gluten med 0-7 gram, där insjuknade är 0,3% av den gruppen, ökar incidensen mycket riktigt med mängden gluten. Men de fyra första grupperna har inga gigantiska skillnader i incidens. Grupp 4 med glutenintag om 17-20 gram per dag har 0,44% incidens och den sista kategorin 0,52% incidens. Det är egentligen först i den sista kategorin där det händer något med incidensen, och forskarna har rätt, det är nästan dubbelt så stor incidens här. Men titta på mängden gluten, snitt om 22 gram per dag men ett spann om 20-66 gram per dag. Jag ställde två ännu obesvarade frågor till studiens försteförfattare, först om mer detaljerad data finns, jag spekulerar i om de som har högst intag av gluten (dvs närmare de 66 grammen/dag) i den gruppen är de som i högre utsträckning fått barn med autoimmun diabetes. Fråga nummer två jag ställde till honom är att de menar att inte korrelation syns mellan energiintag och incidens, i studien står ”data not shown”. Låt oss titta på den datan, samma uppdelning som ovan:

De använder ett annat mått än vad vi är vana vid, men översatt till kcal är spannet 1719-3248 kcal/dag och snittet 2414 kcal/dag (konverterare här 8). Differensen av mängden gluten är alltså mycket större än kcal (gluten snitt i gruppen med minst intag 5 gram/dag och högst 22 gram/dag, kcal minst 1719 kcal/dag vs 3248 kcal/dag). Men mina poänger är:

Kalorier kan absolut ha inverkan på incidens, även om differensen av gluten är större. Korrelation vs kausalitet.
Forskarna skriver något som finns vissa belägg för, att högt BMI hos modern korrelerar med uppkomst av både autoimmun diabetes och typ 2 diabetes hos barnet, och att det i själva verket inte är gluten som ger skillnad i incidens utan istället högt BMI. De menar att de inte ser detta vid sin analys, tvärtom korrelerar högt intag av gluten med lägre BMI. Så, är BMI otillräckligt som mått eller kan det vara kalorier som har betydelse? Eller beror detta på att BMI är innan studien och datan om kostintag ungefär mitt i graviditeten?
Eller kan det i själva verket vara något helt annat? Forskarna har studerat specifikt gluten, men där gluten finns kanske finns något annat som har betydelse. Vi vet väldigt lite om deltagarna i studien, och formulär för kost har en mängd möjliga felkällor.

FORSKARNAS SLUTSATS

För 10 gram mer intag av gluten per dag ökar risken ca 31% för att autoimmun diabetes skall uppstå. Forskarna menar att de som fött fler barn, äldre eller överviktiga kan vara mer känsliga för gluten. Men, med stort M, de lägger till:

“However, these results are at best suggestive, owing to the loss of statistical power when stratifying by individual maternal characteristics, and more evidence is needed to confirm these suggestive trends. Likewise, the mechanism that might be responsible for this effect is not known, but could include increased inflammation or increased intestinal permeability.”

Vidare skriver de något än viktigare. De listar, likt alltid forskare gör, möjliga svagheter i sin studie:

”Despite the large study size, the statistical power of our study was still modest because of the low number of cases of type 1 diabetes (n=247) in our study population, which was reflected by some associations that were only just below the threshold set for formal significance (α=0.05). In addition, the role of unmeasured or unidentified confounders can never be fully excluded in observational studies. Confirmation of our findings in another comparable but independent dataset is therefore warranted. Dietary assessment methods that rely on the participants’ ability to report their habitual diet are inevitably subject to uncertainties, owing to the inherent difficulty in recalling diet accurately. However, food frequency questionnaires have proved useful for ranking individuals according to quantified dietary intake of foods and food constituents in large scale epidemiological studies, where the use of precise methods such as dietary records are not feasible.”
“Although gluten containing foods are easy to identify, and the protein fractions of gluten in wheat, rye, and barley are known, gluten is also intentionally added during production to certain types of flour, bread, and other foods, which we were unable to account for. This unaccountable addition of gluten would lead to a systematic underestimation of intake. Also relevant to our intake estimation was that statistical associations including essential nutrients are commonly examined by transforming crude intake to nutrient densities or energy adjusted residuals.”
“Another limitation was that we do not know whether mothers with a low intake of gluten during pregnancy also serve a low gluten diet to their infants. This factor could be important for type 1 diabetes development because the amount, timing and mode of gluten introduction all seem to affect disease development. However, in our animal experiments, a gluten free diet fed to mothers during pregnancy was far more effective in preventing diabetes in the offspring than a gluten free diet fed to the offspring, suggesting that the intrauterine environment could be the decisive factor for the development of type 1 diabetes.”

Motsvarande studier har visat annat resultat, som forskarna kommenterar med att skillnader i upplägg finns.

SUMMERING

Jag är inte jätteimponerad av studien. Den är stor, det är människor och inte djur, och det är absolut möjligt att gluten har en roll som trigger, ibland eller ofta, i förloppet för autoimmun diabetes. Om så ingen avgörande del. Denna typ av studie ger inte de svaren oavsett, och risken för övertolkning är stor – korrelation och kausalitet var det igen. Forskarna lyfter i summeringen själva osäkerheten med enkätundersökning. I gruppen med högst incidens, fortsatt låga absoluta tal, är intaget av gluten fyra gånger högre än i gruppen med lägst. Det betyder samtidigt att autoimmun diabetes i allra högsta grad förekommer även när glutenintaget är lågt. Men den gruppen med högst incidens har alltså dubbelt så högt kcal-intag. Det finns alltså stöd sedan tidigare för att gluten kan inverka, liksom att högt BMI kan ha betydelse. Men det är lite intressant att kcal är dubbelt så högt mellan gruppen med minst och högst, men mängden gluten fyra gånger så hög, trots i princip samma fördelning av protein, kolhydrater och fett. Det är då uppenbarligen så att gruppen som intagit högst del energi även ätit livsmedel med högre mängd gluten. Observera fortsatt den stora graden av osäkerhet med upplägget, möjliga felkällor, låg incidens av autoimmun diabetes i studien och framförallt, sjukdomen har uppstått flera år efter att enkätundersökningen gjordes. På vägen kan tusen saker ha skett.

Det som är viktigt att nämna, som jag tangerar ovan, är även att flera av forskarna i studien publicerat en rad artiklar om gluten och autoimmun diabetes. Inte det enda de studerat, men Antvorskov, Josefsen och Buschard har i referenserna till denna publikation flera av sina tidigare studier i ämnet. Jag tänker inte länka, men sök i pubmed på Buschard och en övervägande majoritet av hans studier handlar om gluten och/eller diet. För Antvorskov får du åtta (8) träffar varav sex (6) handlar om gluten och autoimmun diabetes. Samtliga utförda tillsammans med Buschard och i fem (5) av dessa är Josefsen med. För Knud Josefsen är resultatet motsvarande av de tjugosju (27) träffarna. Det är mycket viktigt att säga att många forskare generellt har ett område där de fokuserar extra mycket på, och inte sällan har man en hypotes man vill testa. Dock, en forskares största misstag då hypoteserna är många och innan något har visats tydligt på människor är att inte ha öppna ögon. Jag säger inte att de helt har snöat in på gluten-hypotesen, men de verkar ha ägnat rätt mycket tid åt det dock.

De avslutar dock med en nödvändigt ödmjuk hållning, att mer evidens behövs, inga kostråd skall ändras (OBS!! inte börja experimentera i onödan, särskilt inte med något så dåligt underbyggt) och att en interventionsstudie är ett måste. TEDDY-studien genomför en sådan nu, TEFA (9), men det är hos barn med redan utvecklade autoantikroppar. Forskarna från Danmark avslutar med orden att en studie bör undersöka om en kost med låg nivå av gluten hos gravida förändrar risken att utveckla celiaki, vilket nyligen i en studie inte visade sig ha betydelse.

Jag är personligen riktigt less på observationsstudier, epidemiologi och annat som ser korrelation. De viktiga studierna att göra nu, även fast vi inte vet sjukdomens orsak(er), är interventionsstudier. De är kostsamma, men det har i väldigt många år spekulerats och testats diverse teorier på gnagare. Vi står och stampar, forskningen behöver medel nu. Jag hoppas därför även de vetenskapliga råden i de fonder som finns, förutsatt att det finns studier som vill testa interventioner, verkligen prioriterar smart vid fördelning av sina anslag.

Sist men definitivt inte minst. Bilden överst i inlägget är naturligtvis emotionell, men inte desto mindre sann. Forskare har överlag ett exceptionellt stort ansvar att hålla tungan rätt i mun vid kommunikation om sitt resultat, inte överdriva för att skapa uppmärksamhet eller säkerställa mer medel. Men jag vill visa ett lysande exempel på hur fel det kan bli, från dagens Metro. Jag betonar att artikeln i Metro i sig är helt ok, men tyvärr ser nu många rubriken endast:

Visst kan vi också ställa högre krav på traditionell media, men tillika inte förvänta oss att journalister har djupare kunskap. Ibland, utan att säga att så är fallet här, är det medvetet clickbait.

Följden blir att människor skuldbeläggs och får frågor likt det jag skriver i bilden överst. Fördomar göds, självklart är det så att om gluten eller något i kosten en dag visar sig ha betydelse för sjukdomens uppkomst måste vi tala om det. Men så länge det är löst underbyggda hypoteser måste alla vara ytterst försiktiga vid tolkning. Självklart är det också kontraproduktivt för eventuella forskare som överdriver ett resultat för att få mer medel. För så länge det basuneras ut att gåtan är löst, eller att sjukdomen är självorsakad, så blir naturligtvis människor inte mer villiga att bidra till forskningen. ”Lösningen finns, undvik gluten.” Och avdelning övertydlighet, som syns i denna studie fick även barnen till mammor som åt lite gluten autoimmun diabetes. Så svaret på gåtan autoimmun diabetes är inte gluten, även om det kan finnas någonting där. Denna studie gör oss inte klokare dock.

Studien 10.

Referenser:

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

Humaninsulin 40 år

13 September, 2018

Från 1921, då Frederick Banting och Charles Best isolerade (”upptäckte”) insulinet, användes i 60 år insulin som togs fram från djur. Initialt nötkreatur av olika slag, men med tiden användes nästan uteslutande svininsulin. Det var problematiskt av flera skäl, dels fick en del allergiska reaktioner men framförallt blev tillgången ett problem då antalet personer med diabetes i världen ökade. Det förekommer lite varierande uppgifter men i denna artikel från amerikanska diabetesförbundet sägs exempelvis att det krävdes 2 ton grisdelar för att tillverka 8 ounce insulin, motsvarande ungefär 237 ml, 1. Jag tar själv ungefär 90 ml insulin per år, allt som allt, som jämförelse.

Att över huvud taget ha tillgång till insulin var givetvis bokstavligt livsnödvändigt, men diskonterat framtida problematik så påbörjades en kapplöpning för att syntetiskt ta fram insulin. Initialt var idén att syntetiskt ta fram proteiner för att tillverka läkemedel, och kunskapen om genmodifiering hade nyligen utvecklats. DNA är en kedja av, precis som proteiner, kemiska föreningar (polymerer). I detta fallet nukleinsyror (DNA är förkortningen av deoxiribonukleinsyra). Så, forskarna hade lärt sig att syntetiskt tillverka mänskliga gener i laboratorium, gener som är en del av vårt DNA och generellt är ett slags ”recept för ett protein”. De lyckades även ta fram genen som producerar insulin. Insulin är ett hormon men också ett protein.

1976 bildades bioteknikbolaget Genentech i USA. Exakt hur det sedan gick till finns lite olika versioner av, men den mest förekommande är att Genentech bad forskare vid sjukhuset City of Hope om hjälp, 2. De introducerade genen för insulin i E. coli-bakterier, som sedan producerade insulin. Hur detta fungerar är väldigt häftigt och ganska nördigt, men här är den bästa förklaringen jag sett i alla fall 3.

De lyckades hösten 1978, i själva verket sägs det ha varit 40 år sedan 6 september, förra veckan, men forskarnas ursprungspublikation är från 3 oktober 1978 4. Genentech ingick ett samarbete med Lilly som 1982 gav ut Humulin, inte bara det första syntetiskt framställda insulinet utan det första läkemedlet i världen producerad med rekombinant DNA-teknik. Novo Nordisk kom med sitt första motsvarande insulin ett par år efter, och som nämns i artikeln från amerikanska diabetesförbundet (1) så använder de jästsvampar istället för E. coli.

Bilden överst i inlägget är de två personer som enligt min uppfattning har störst del i detta enormt stora framsteg, Arthur Riggs och Keiichi Itakura. Idag finns inga säkra siffror på hur många globalt som dagligen är beroende av insulin för att överleva, men det uppskattas till ca 80 miljoner människor. Tyvärr är dock inte tillgången i alla länder alls som för oss i Norden, och som jag delat ett antal artiklar om på min Facebook pågår intensiv kamp i en del länder mot de skenande priserna. Svininsulin används faktiskt i en del utvecklingsländer (5). Skälen är främst kostnaden men även att kontrollen på tillverkningen inte är lika hård.

Majoriteten av de insulin vi idag i Sverige använder är så kallade insulinanaloger (6). Man har kemiskt modifierat humaninsulin för att uppnå en annan effekt. Exempelvis snabbare effekt i de snabbverkande, och motsatt i de långtidsverkande. Det kan också i dessa tider vara på plats med en påminnelse: de insulin vi använder är alltså tillverkade med GMO-teknik. Har faktiskt sett någon post om GMO-motstånd i slutna grupper inom diabetes, det är en tuff ekvation för vederbörande tror jag.

För ca 20 år sedan stämde City of Hope Genentech för uteblivna royalties för upptäckten av rekombinant insulin, och annat. Det var väldigt uppmärksammat och handlade om stora belopp, Genentech dömdes senare att betala City of Hope hiskeliga 500 miljoner dollar (7). Tvisten fortskred gällande andra saker och så vitt jag förstår pågår den än idag gällande andra produkter/patent.

Sist men inte minst. Vi, och jag själv i allra högsta grad, talar ofta om isolerandet av insulin 1921. Med all rätt, det är en av de största upptäckterna inom medicin än idag. Men det forskarna ovan gjorde är nästan av samma dignitet, och talas för lite om. Vi hade inte kunnat möta den enorma prevalensökning av diabetes som varit sista 40 åren, med svininsulin. Otroligt nödvändigt och tacksamt att genombrottet kom precis då incidensen och prevalensen ökade.

Referenser:

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

Framsteg botemedel

1 September, 2018

Forskare i USA har publicerat en högkvalitativ och väldigt teknisk studie där de framgångsrikt kapslat in cellöar med betaceller och transplanterat dem i apor (babianer och makaker). Det är delvis samma forskningsgrupp som tidigare visat motsvarande resultat i möss (1), och nu gått vidare. I studien jag länkar ovan är det Doug Meltons forskningsgrupp vid Harvard som står bakom de lovande försöken. I den nya publikationen är det flera från den gruppen med, främst två mycket tunga professorer i Daniel Andersson och Robert ”Bob” Langer från anrika MIT Koch Institute, men inte Doug. Jag har skrivit massor om deras forskning, bara för tre veckor sedan delade jag en mer redaktionell artikel om just Bob, som kanske är en världens främsta forskare alla kategorier och flerfaldigt prisbelönt, 2. Apor var nästa steg efter att ha testat på möss, och efter detta är planen nu humanförsök.

BAKGRUND

Utmaningarna att bota insulinbehandlad diabetes är många, jag har skrivit om det massor. Vill man läsa mer om detta område, som har absolut största potential att bota oss en dag är det enklast att se här, med kategorin/taggen stamceller 3. Söker ni på min Facebook, från en dator eller telefon, på stamceller finns ännu mer i ämnet. Den kortfattade versionen av vad som krävs är:

Att tillföra insulinproducerande celler då vi saknar insulinproduktion, det låter enkelt men är en enorm utmaning. Att ta betaceller från donatorer, som vi gör idag vid transplantationer, är inte möjligt. Tillgången är inte så god att det räcker till de ca 80 miljoner människor som tros ha insulinbehandlad diabetes (osäkra uppgifter). Ej kroppsegna betaceller kräver immunosuppression, avstötningsmedel, för att dämpa immunförsvarets reaktion och den bortstötning som annars sker av ”inkräktarna”.
Stamceller är oerhört intressant och läser ni i min referens här, 3, på flera platser så ser ni utmaningarna. Idag finns ingen lösning men flera intressanta idéer.
Säkerställa överlevnad för cellerna. Överlevnaden av dessa transplanterade betaceller är idag förhållandevis bra, men långt från tillfredsställande. Det gör att många får upprepa ingreppet med fler celler, och långt ifrån alla är helt fria från insulin efter ett par år med sjukdomen. Syftet är inte idag primärt att säkerställa att patienten är insulinfri utan som Uppsala universitet, bland de främsta i världen idag inom transplantationer skriver; ”Huvudmålet för ö-cellstransplantation är att förhindra svåra eller livshotande hypo- respektive hyperglykemier (4).
Forskarna måste veta etiologin bakom autoimmun diabetes, varför uppkommer den? Hur förhindra preventivt att fler drabbas, och hur preventivt förhindra att transplanterade celler inte angrips? I ett hypotetiskt första läge är en kapsel intressant. Jag har skrivit om även detta massor av tillfällen, senast i våras om två humanförsök, varav ett svenskt (5). Inkapsling görs ifall vi inte kan:
- Stoppa det autoreaktiva angreppet. Vi ser att det finns aktivitet hos immunförsvaret långt efter diagnos i autoimmun diabetes, dock inte hos alla. Men om detta betyder att vissas, eller allas, människors immunförsvar angriper nya betaceller vet vi inte. En teori är att det hos människor där man ser lägre eller ingen autoreaktivitet från immunförsvaret, detta går alltså att mäta, väcks till liv om ”måltavlor” återkommer. Vi saknar idag möjligheter att transplantera kroppsegna betaceller, eftersom vi med autoimmun diabetes saknar insulinproducerande celler.
- Ett skäl att använda en kapsel är också ifall vi använder betaceller från donatorer. Det finns som sagt inte obegränsat med donerade betaceller, men en teori med kapsel är att vi då undviker immunosuppression.
- Används inte de ännu inte tillräckligt utforskade iPSC, kroppsegna stamceller som programmeras om till insulinproducerande betaceller, så är även betaceller framtagna från embryonala stamceller främmande för kroppen. Flera teorier finns gällande att inte ha den dyra tekniken med iPSC utan att ha kloner med celler från ”superdonatorer”, där mindre immunosuppression antagligen behövs, och risken för eventuella biverkningar av detta då minskar (6).
Det ultimata är med andra ord att ta reda på etiologin bakom sjukdomen, så vi kan stoppa autoreaktiviteten och säkerställa att inte nya celler angrips. Men om det inte är möjligt, så måste vi förstås stoppa sjukdomens utveckling oavsett. Sedan är det naturligtvis bäst om vi kan använda kroppsegna stamceller, men det kan vi inte idag. Då är inkapsling inte bara ett möjligt första steg, utan kanske det bästa möjliga botemedlet. Om iPSC visar sig säkra och vi kan undvika immunosuppression och kapsel, först då vet vi hur immunförsvaret reagerar.

SYFTET MED FÖRSÖKET

Hypotesen är att använda av stamceller framtagna betaceller av någon form, och att kapsla in dem, av lite olika skäl som nämns ovan. Och förstås att genom detta ersätta den insulinproduktion vi saknar, ett av kroppens viktigaste hormoner. Forskarna har under många år försökt testa sig fram till ett material som accepteras av kroppen, står emot eventuellt angrepp av immunförsvaret och införlivas i kroppen. Det sistnämnda innebär bland annat att celler i kapseln syresätts, vi vet att betaceller kräver bra syretillförsel, och att näring kan transporteras in i kapseln till cellerna/öarna. De har testat 774 (!!) olika alginat på möss, enkelt uttryckt en hydrogel, ett geléliknande material framtaget av tång (brunalger) som de kemiskt modifierat. Motsvarande testas på flera platser i olika avseenden. De testade i detta nya försök sju varianter av kapsel som var effektiv i tidigare musförsök, inkluderat tre som gav kortvarig immunreaktion mot kapslarna. De använde inte immunosuppression, vilket var ett av huvudsyftena med försöket.

Forskarna ville testa de olika storlekarna av kapslar, som är kemiskt behandlade (med triazol) efter de försök som gjorts i möss som visat att makrofager angriper och påverkar cellöarna, makrofager är en del av immunförsvaret. Aktiviteten av makrofager har tidigare visat sig bidra till fibros, enkelt uttryckt inflammation eller skada. Forskarna studerar även varför de genom att kemiskt behandla alginaten kan påverka makrofagernas angrepp, de vet inte idag detta.

Som jag också skrivit många gånger finns inte idag en optimal placering av kapslar eller betaceller, det är lite av ”best practise”. Idag sätts betaceller från donatorer i levern, men forskarna berör det viktiga ämnet med vad som skett i försök som exempelvis att kapslarna klumpar ihop sig, att det blir en kraftig immunreaktion så att de inte fungerar som tänkt, eller brist på syre och näring. Målen med transplantationen är:

Ingen akut inflammation skall uppstå.
Tillräckligt stort utrymme för kapslarna.
Säkerställa tillräcklig syretillförsel samt utbyte av metaboliter, nedbrytningsprodukter som bildas vid cellens ämnesomsättning.
Lättåtkomlig men även motsatt om något inträffar och kapslarna måste avlägsnas.
Införlivande i kroppen och god funktionalitet med insulinsekretion.

Tidigare försök har visar att olika platser hanterar vissa av kraven ovan bra och andra inte. Exempelvis är subkutan placering väldigt lättåtkomligt men begränsat med utrymme.

METOD

För att säkerställa att kapslarna var så lika som möjligt de tidigare använda i möss tillverkades de på samma ställe som tidigare, och skeppades till platsen för försöket med apor. Man tog ut cellöar från aporna, satte in dem i kapslar och tillbaka på andra apor, dvs de fick inte sina egna cellöar för att verkligen testa eventuell avstötning. Man testar på apor för att man efter tidigare försök på möss vill ha en tvåbent, upprätt varelse, som är genetiskt, immunologiskt och anatomiskt mer lik människor än möss, hundar och grisar. Man valde apor som inte har autoimmun diabetes för att undvika hyperglykemi-inducerad insulinresistens (som jag ofta talar om, att hyperglykemi kan orsaka tillfällig insulinresistens) som påverkar cellernas funktion negativt, och även undanröja den metabola skillnaden mellan apor och människor. Apor kräver fyra gånger mer tillfört insulin än människor för att upprätthålla normalt glukos. Syftet var alltså att gå vidare från tidigare försök och främst testa kapslarnas säkerhet och acceptans av kroppen, och cellöarnas överlevnad. Så här ser datan ut för kapslarna:

RESULTAT

De testade först sätta kapslar i bukhinnehålan, med mindre lyckat resultat. Se bild nedan och pilen uppe till vänster. Den streckade bilden visualiserar sedan hur kapslarna klumpade ihop sig och föll ned i ”douglas space”. De testade sedan att med laparoskopi (titthålskirurgi, ett i detta fallet mycket enkelt ingrepp) sätta kapslarna i bursa omentalis, se det ljusblå på bilden. Det fungerade mycket bättre, och kapslarna samlades fint i omentum, som är ett dubbelskiktat veck i bukhinnan som fäster magsäcken vid andra organ i bukhålan (7).

Det intressanta med detta som en inte oviktig parantes är att kollegor till detta team, från Diabetes Research Institute i Miami (långt fram i kapplöpningen), sedan en tid har arbetat med försök i samma område, omentum. Jag har skrivit även om dem många gånger, bland annat här 8. Forskarna har även testat syrenivån på olika platser för transplantation, där omentum inte är bäst utan njuren. Njuren är dock olämplig som ett känsligt organ även det.

De tog ut kapslar från omentum efter 1 månad samt 4 månader. De fann att flera varianter av alginatet orsakade inflammation och fibros, ärrvävnad, hos mössen efter en månad. Dock, tre kapslar i mindre omfattning. De har testat flera olika storlekar, och som jag skrivit tidigare förvånades de av att de något större kapslarna om 1,5 mm i diameter accepterades bättre i mössen och efter diverse justeringar fann de särskilt en som fungerade väl, Z1-Y15. Den kapseln gav ingen ärrvävnad och närmast ingen inflammation, och skyddade cellöarna väl. De testade cellernas förmåga efter borttagande, och efter 1 månad hade de 93% av sin ursprungliga kapacitet och efter 4 månader 90%, exceptionellt bra. Bilden nedan visar hur cellöarna såg ut i kapslarna vid transplantation (A), hos fyra apor efter 1 månad (B) och hos tre apor efter 4 månader (C). Bilden längst ner till höger visar en apas kapsel med icke fungerande cellöar och fibros. Forskarna använde exakt samma metod som på en av de apor med lyckosamt resultat, som får dem att tro att något vid transplantationen orsakat detta alternativt något naturligt i och med att inte heller djur är mekaniska robotar.

Studien finns endast som abstrakt här 9.

SUMMERING

Forskarna uppvisar ett fantastiskt resultat med en kapsel med cellöar som transplanteras och klarar sig väl under en lång tid, de är glukosresponsiva när de tas ut och detta utan immunosuppression. Försöket är litet, apor är mer likt människor än möss som forskarna säger men fortsatt inte människor, och de har inte diabetes.

Det pågår en kapplöpning, som jag skriver ofta, och det är självklart både prestige men också affärsintressen i ett botemedel, tvärtom vad en del konspirationsteoretiker tror (Big Pharma). Det ligger högst troligt ett botemedel i potten för de som lyckas bota oss med autoimmun diabetes. Med detta sagt, något har uppenbarligen skett med samarbetet mellan Daniel och Bob och Doug Melton. Efter deras lyckosamma försök, där Daniel varit ansvarig att ta fram en kapsel åt Doug med team, har Daniel och Bob fortsatt på egen hand. Förra året startade de Sigilon, som i början av 2018 annonserade ett mycket finansiellt starkt samarbete med Lilly (10). De har själva tillgång till stamceller och tekniken att ta fram insulinproducerande betaceller eller hela öar, och konkurrensen är bra för oss patienter. Doug säger i en annan intervju att de har en kapsel för sina försök, därifrån har dock varit tyst ett tag. Rent desperat och frustrerat hade det varit önskvärt att alla samarbetade mer, jag har skrivit detta flera gånger till många forskare, inte för att jag tror de plötsligt ändrar sina planer för vad jag säger men jag är inte så duktig på att inte säga vad jag tycker.

Jag ställde lite frågor till professor Daniel Andersson.

Är det samma kapsel som användes vid tidigare lyckade försök på möss (anmärkning, min referens 1 i denna artikel)? Svar: ja.
I slutet kommenterar ni att detta lyckosamma resultat visar sig säkert och fungerande, och att ni därmed är säkra på motsvarande resultat på en ”utvald grupp människor med exempelvis omedveten hypoglykemi”. När jag läser denna studie och ert tidigare arbete ser jag ett bredare användningsområde, förutsatt att stamceller kan användas? Svar: absolut ja. Vår förhoppning är att ta fram cellöar från stamceller. Vi är hoppfulla att detta kommer vara möjligt i vårt samarbete med Sigilon och Eli Lilly.
Vad är nästa steg, apor med diabetes och stamceller eller människor med kapslar och celler från donatorer? Svar: Vi arbetar parallellt med avsikten att ta detta till människor och att förbättra tekniken ytterligare.

Jag frågade även om samarbetet med Doug, den frågan förblev obesvarad, väntat.

Avslutningsvis skriver forskarna att deras metod kan komma användas i flera avseende, exempelvis vid behov att precis och lokalt distribuera läkemedel till specifika platser i kroppen, för behandling av andra sjukdomar som Parkinsons, hemofoli (blödarsjuka) och andra.

Resultatet är fantastiskt bra. Viktigt att vara nyanserad, det är inget botemedel och likt jag skriver ofta, det kommer vara två steg framåt och ett bakåt emellanåt. Men små steg är otroligt viktiga, och med ett så komplext problem kommer vi fortsatt se endast små framsteg, men det som är fantastiskt är att dessa ändå kommer med ojämna mellanrum. Insulinbehandlad diabetes kommer botas, det pågår många lovande projekt, många oerhört tunga forskare är involverade och med starka finansiärer bakom som står reda för att kommersialisera idén om lyckosam. Det sistnämnda är ett krav för snabb och bred distribution, och den dag vi ser ett botemedel kommer det givetvis på något sätt vara förenat med en kostnad för samhället. En kostnad som är ringa jämfört med vad diabetes kostar samhället idag.

Fortsatt långt kvar. Så, vad göra nu?

Dela min artikel.
Tala om allt ovan, men glöm inte att tala om vad som finns närmast: tekniska hjälpmedel (11). Vi vill ha bästa möjliga förutsättningar alla år tills ett botemedel kommer, och talar vi inte om de kommande systemen som kommer göra massor men också innebära investeringar, så får vi dem inte. Bara titta fem år tillbaka i Sverige, vi med subventionerade hjälpmedel. Ytterst få hade insulinpump och närmast ingen hade CGM/FGM. Risken med att vi får hjälpmedel är att människor skänker mindre medel till forskningen, men riskerna är avsevärt större än så med vår hälsa och många lider stort av sjukdomen idag.
Be att människor skänker medel till de fonder som finns inom diabetes. Här är de tre som finns i Sverige, 12, och här världens största fond som endast stöder autoimmun diabetes, amerikanska och internationella JDRF, 13.

Referenser:

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics