Month: September 2019

Cancer och diabetes

15 September, 2019

Nyligen publicerade artiklar i Sverige menar att risken för att drabbas av cancer om man har autoimmun diabetes och typ 2 diabetes är 2,5 gånger så hög jämfört med de utan diabetes. Det stämmer inte ur svenska förhållanden, de väldigt starka studier vi har för autoimmun diabetes visar ingen ökad risk att tala om över huvudtaget. För typ 2 diabetes ser vi 10% ökad risk, i det fallet är det dock inte lika stark data vi har och där behövs fler nationella studier. Detta är exceptionellt viktigt att förmedla naturligtvis, då cancerlarmet ljöd högt för en vecka sedan.

För de som följt mig sedan starten för snart fyra år sedan är det ingen nyhet att ingen vågat ta i svåra ämnen mer än mig i Sverige, på ett vetenskapligt sätt. Men likväl har jag ofta visat den andra sidan, människor som levt länge utan komplikationer, inkluderat människor som insjuknade då insulinet isolerades av Frederick Banting och Charles Best 1921, och åren efter. Jag har talat om hopp genom utveckling av tekniska hjälpmedel, läkemedel och allas vårt mål – botemedlet. Världen är sällan svartvit, så även i detta fallet. Båda dessa sidor är korrekta. Nackdelen med överdrivet svarta rubriker/artiklar, som vilar på mycket bräcklig vetenskaplig grund, är det jag vänt mig mot så länge jag jobbat med diabetes: domedagsretoriken. Det var ett huvudskäl till start av eget företag, att jag ville verka för att fler skulle må bättre i sin sjukdom, kanske någon till och med så bra som mig. I detta ligger även att minska begräsningarna och förbättra möjligheterna, såsom för körkort exempelvis (1). Problemet är, något jag tycker vi blivit bättre på inom diabetesrörelsen sista åren, om vi agerar efter principen ”ändamålet helgar medlen” och utmålar den redan allvarliga sjukdomen ännu värre än den är, så försämras möjligheterna. I vart fall flyttar vi inte våra positioner gällande körkortsrättigheter, yrken vi inte får bli eller att vi ses som tickande bomber i samhället som behöver en följeslagare tjugofyra timmar om dygnet. Många som haft sjukdomen länge lider mycket, och har allvarliga komplikationer. Mitt arbete har inte minst varit för dem, men vi kan inte endast tala om 53 000 personer med autoimmun diabetes som en homogen grupp. Sjukdomen är individuell, och det går framåt. Den andra sidan är också vetenskapligt korrekt, där dödligheten för diabetes är kraftigt förhöjd (2, 3) och många lider av komplikationer med ögon, njurar, neurologiska problem och hjärt- och kärlsjukdomar. Alla dessa nyanser är riktiga.

LITE BAKGRUND

Cancer och diabetes är lite av ”elefanten i rummet”, eller mer en av elefanterna. Jag vet inte varför detta ämne på något märkligt sätt är svårare att ta i än andra, vad det verkar. Kanske för att vi vet mindre om etiologin för cancer, orsakerna? Eller kanske för att vi har tillräckligt med problem med diabetes i sig. Jag tycker det är synd, för risken för cancer då man har autoimmun diabetes är inget som ska tynga oss – inte mer än för människor utan diabetes. Jag tänker visa varför nedan.

Studier om cancer vid diabetes har i många år visat lite varierande resultat, och är inte sällan utförda på möss eller mänskliga celler i lab. Som många vet är forskning på gnagare av vikt men det går inte att dra för långtgående slutsatser av den typen av forskning, för detta måste vi ha humanstudier – på människor. Utöver detta är det även av vikt att titta på regionala skillnader, det vill säga då inte etiologin är klarlagd till fullo för varken cancer eller diabetes, vi vet inte vad som orsakar sjukdomarna, så bör vi i mesta möjligaste mån ha nationell data. För det varierar, och det gör det ibland av en mängd kända och okända skäl. Som alla vet finns en del sjukdomar i en väldigt begränsad del av världen.

Jag noterade häromdagen en artikel från Diabetesportalen om cancer (4), som återpublicerades av Diabetes Wellness (5), som jag också fick ett par frågor om från oroliga personer. Detta är vanligt förekommande, i princip varje gång någon i Sverige skriver något om diabetes, från någon som borde vara insatt i sjukdomarna eller ej, så får jag frågor om jag kan verifiera det eller är av annan åsikt. Jag brukar privat skämta om detta och kalla mig själv den ”allvetande skräphögen”. Detta har utvidgats till att jag senaste året ofta får frågor om nyheter som är publicerade var som helst i världen.

VAD SÄGER STUDIEN EGENTLIGEN?

Det intressanta är till att börja med att studien knappt uppmärksammats någonstans, vilket inte annars är fallet då forskarna från City of Hope ofta får viss uppmärksamhet, de har ett antal namnkunniga forskare. Frågeställningen i studien tar avstamp i en förutfattad mening, inte helt ovanligt inom forskning; ”Why do people with type 1 or type 2 diabetes have an increased risk of developing some forms of cancer?” Som jag skriver ovan är det inte vedertaget, och ett antal studier som motbevisat detta har kommit från Sverige, mer om detta nedan. Forskarna vid City of Hope menar att höga blodsockervärden kan skada DNA och den reparation som kroppen försöker åstadkomma, och att risken för cancer är så stor som 2,5 gånger så hög då man har diabetes. Sammantaget menar de att detta skapar en genominstabilitet, ungefär en osäker, instabil arvsmassa. Forskarna tittade djupare varför detta sker, vilket förklaras här 6. Jag tänker inte gå djupare in i detta, utan låt oss istället titta på hur det ser ut i Sverige – ökar diabetes risken för cancer?

STUDIEMETODOLOGI

Vi har i Sverige ett världsunikt register för personer med diabetes, NDR- Nationella Diabetesregistret. Där tros täckningsgraden vara extremt hög, omkring 94%, och registret startades 1996 av Svensk Förening för Diabetologi, SFD (diabetesläkarnas organisation). På varje besök på mottagningen följs vi upp och inrapportering görs i registret. Det finns inget motsvarande register i världen som är så omfattande, självklart ser vi dock inte allt om patienter. Vi ser mycket data och statistik, men det säger inget om orsakssamband. I många år har flera forskare publicerat studier baserat på NDR, flera har rönt stor internationell uppmärksamhet.

Det är viktigt att först känna till den så kallade evidenshierarkin, det vill säga hur studier som utförts på olika sätt mäts i förhållande till varandra. Den här bilden är hämtad från Karolinska universitetsbiblioteket, men finns närmast överallt, ibland marginellt annorlunda utseende:

Registerstudier, som det kallas, eller observationsstudier, hamnar i kategorin näst längst ner, ”fallstudier”. Dessa studier kan visa korrelationer men inte orsakssamband, men i detta fallet är det vad vi vill se – korrelation. Det är av extra vikt att ha ett stort patientunderlag med en stor slumpvald grupp som kontroll, för att alltså inte kunna utröna exakt hur eventuell koppling mellan diabetes och cancer ser ut, utan finns det en skillnad i risk för de som har diabetes vs människor utan diabetes?

HUMANSTUDIER FRÅN SVERIGE ENDAST, ELLER DELVIS

Sista fem åren har från Sverige, allena eller delvis, kommit tre studier om cancer vid diabetes, och en är på väg. Två studier handlar om incidens av cancer hos patienter med dels autoimmun diabetes, och en annan hos patienter med typ 2 diabetes. De andra två handlar om mortalitet, som naturligtvis inte säger något om incidens, förekomst, av cancer. Men det är ändå intressant i sammanhanget att se på en stor grupp människor, om fler med diabetes avlider av cancer vs friska människor.

MORTALITET AUTOIMMUN DIABETES

En av de studier som rönt mest uppmärksamhet globalt inom diabetes sista 20 åren kom 2014 från Sverige. Det var en smått otäck studie, den refererades till i närmast all svensk media, inklusive TV, och kommenterades motsvarande överallt. Författare var flera, ansvarig forskare var Marcus Lind, idag professor vid Göteborgs universitet. I denna studie tittade de på mortalitet vid autoimmun diabetes/typ 1 diabetes vid olika nivåer av HbA1c. Studien rönte primärt uppmärksamhet för att de kunde visa dubbelt så hög risk att dö i förtid med autoimmun diabetes vs frisk befolkning, trots att man når målet med ett HbA1c om 52 mmol/mol. Studien var viktig, och handlade alltså inte om cancer, men de kunde visa att den absoluta risken för mortalitet i just cancer om man har autoimmun diabetes är låg. De tittade dessutom långt tillbaka i tiden, då förutsättningarna var väldigt annorlunda. Studien här; 7. Värt att tillägga som off topic men viktigt, Marcus med kollegor publicerade två år senare en uppföljning på den studien, där de korrigerade för de som rökte och/eller hade etablerade njurproblem. Då syntes ingen ökad risk i mortalitet alls. Den kritiske skulle säga att rökning och etablerade njurproblem är en del av livet och sjukdomen, vilket är korrekt. Men det intressanta är att försöka utröna risker/chanser, uttryckt som att om vi undviker rökning och håller ner HbA1c under 52 mmol/mol, eller så lågt som det är möjligt idag med tekniska hjälpmedel utan att det sker på bekostnad av hypoglykemier, så minskar risken och kanske elimineras. Uppföljningstiden är kort, så om helt eliminerad risk kan vi inte statuera. Jag vid håller, för tusende gången i ordningen, att inte endast glukos är av vikt här. Jag försöker etablera de tre B:na, eller benen, allt hänger samman och glukoskontroll är fortsatt viktigast:

Allt mer belägg kommer för att hypertoni (högt blodtryck), som också påverkar njurarna, och försämrade lipider (blodfetter), har större inverkan än vi tidigare trott. Mer om det en annan gång, men det är lite signifikativt för mer den populärvetenskapliga världen detta: den första studien var viktig, men som jag diskuterade med Marcus själv för flera år sedan och vi var rörande överens om, är det så trist att inte den precis lika viktiga uppföljningsstudien nådde ut. Man rapporterar gärna om det som sticker ut och är mer dramatiskt. Tyvärr har jag inte läst om uppföljningsstudien någonstans över huvudtaget. Studien här 8.

Jag skrev hösten 2018 om två nya registerstudier i linje med ovan studier, men med lite mer kommentarer av mig; 9 och 3.

I Marcus Lind och kollegors studie 2014 var urvalet ~34 000 personer med autoimmun diabetes, duration i genomsnitt 20 år med sjukdomen och uppföljningstid på i snitt 8 år. Skillnader i mortalitet av cancer ser ni på bilden (OBS! Det vill säga, inte förekomst av cancer), jag har ringat in friska och de med autoimmun diabetes, forskarna skriver angående detta; ”The excess risks of death among patients with type 1 diabetes were almost entirely accounted for by cardiovascular disease and diabetes, whereas cancer-related deaths were no more common among patients with type 1 diabetes than among controls.”

Lite överkurs: tittar ni lite till höger om min markering ser ni att mortalitet i cancer inte följer HbA1c, med förbehållet att direkta antalet dödsfall i cancer är låga. Mer om detta längre ner.

INCIDENS CANCER VID AUTOIMMUN DIABETES

En observationsstudie från fem länder kom 2016, utöver Sverige var det även data från Australien, Danmark, Finland och Skottland. Här tittade forskarna på incidens av cancer hos personer med autoimmun diabetes, det vill säga inte likt ovan som handlar om mortalitet, och dessutom under en längre period. Man använde data från flera länder då i själva verket få personer med autoimmun diabetes har fått cancer. Alla personer följdes tills antingen cancerdiagnos, eventuellt dödsfall eller studiens avslut, till det som kom först i tiden. Istället för en uppföljningstid använder författarna personår, som definieras 1 personår = en person observerad i ett år. I studien såg man 9 149 cancerfall på 3,9 miljoner personår hos patienter med autoimmun diabetes. Så här resultatet ut:

Överst ser ni sammantaget för alla cancerformer, blått är män och rött kvinnor. 1,01 betyder alltså 1% högre förekomst av cancer hos män med autoimmun diabetes vs frisk befolkning, och 7% högre förekomst för kvinnor motsvarande. Som synes varierar resultatet för olika cancerformer, om det har en koppling till diabetes eller ej vet vi inte.

Forskarna skriver något väldigt intressant; “However, similar to the findings for type 2 diabetes, the HRs of cancer were highest at time of diabetes diagnosis and declined over time.” Det betyder att incidens av cancer minskade med längre duration, skillnaden mot friska jämnade alltså ut sig från förhöjd risk just efter debut. Det vill saga, de höga glukosvärdena som vi alla har, mer eller mindre, vid diagnos, kanske kan ha en inverkan på risk för cancer. Men inte över tid i sådana fall. Sist men inte minst, den skillnad i förekomst av cancer som sågs efter debut i autoimmun diabetes, kan bero på flera faktorer. Forskarna skriver om detta i sin föredömliga slutsats;

”Our finding of a significantly elevated cancer incidence among people with type 1 diabetes in the first year after diagnosis of diabetes may be attributable to ascertainment bias (i.e. earlier detection of pre-existing cancers) and to a lesser extent to reverse causation (i.e. the cancer itself causing diabetes).”

Det betyder alltså att patienter som diagnostiserats med autoimmun diabetes första året efter diagnos i själva verket kan ha fått en tidigare upptäckt av en cancer, de har fångats upp tidigare tack vare att man följs upp av diabetesteamet. Det andra exemplet, som de menar är mindre troligt och jag håller med dem om, är att cancern orsakat diabetesen. Vi vet dock att exempelvis cancer i bukspottskörteln kan inducera en typ 1 diabetes.

Ovan studie tycker jag är väldigt intressant, och har fått alldeles för lite uppmärksamhet. Lång uppföljningstid, stor grupp patienter och en välgjord studie. Enda egentliga nackdelen är att personer här är förhållandevis unga vid start, vilket kan ha betydelse, eller inte alls. Men differensen i incidens av cancer hos en stor population som har autoimmun diabetes vs en kontrollgrupp är närmast obefintlig. I studien överlag var risken högre för vissa cancerformer och lägre för andra former, som ses på bilden ovan. Forskarna testade korrigera för könsspecifika cancerformer och då såg man också ökad risk för vissa former hos män och vissa hos kvinnor. Det är naturligtvis intressant i sig, men det viktigaste att ta med sig är att denna fina studie inte visar ökad risk för cancer vid autoimmun totalt sett. Studien 10.

MORTALITET VID TYP 2 DIABETES

2015 kom en registerstudie från Sverige som tittade på mortalitet vid typ 2 diabetes. Populationen är mycket stor med 435 369 patienter med typ 2 diabetes och en kontrollgrupp friska om 2 117 483 personer, uppföljningstid knappt fem år i snitt. Vid start av studien hade 9,9% av friska tidigare haft cancer vs 10,5% av de med typ 2 diabetes. De visar även olika orsaker till mortalitet, där cancer var orsaken för 3,9% av personerna med typ 2 diabetes och för 3,6% av friska personer. Studien tittar alltså inte djupare på incidens av cancer efter personen har fått typ 2 diabetes. Studien här 11.

INCIDENS CANCER VID TYP 2 DIABETES

Ytterligare en registerstudie från Sverige presenterades på diabeteskonferensen EASD hösten 2018, den har inte kommit i någon vetenskaplig publikation ännu. Det är en doktorsavhandling av Hulda Hrund Björnsdóttir som har jämfört 457 473 personer med typ 2 diabetes från NDR med 2 278 365 utan diabetes, en uppföljningstid om i snitt 7 år. Över perioden har personer med typ 2 diabetes i denna studie ca 10% ökad risk för någon form av cancer, så en något högre relativ risk men låg absolut risk. Studien finns bara som abstrakt här 12. Vid EASD kom ett antal artiklar, bland annat denna 13. Denna studie är på väg ut i en vetenskaplig tidskrift berättade Huldas handledare.

SUMMERING

Det skiljer sig alltså något mellan förekomst av cancer vid autoimmun diabetes och typ 2 diabetes. Vid särskilt autoimmun diabetes finns ingen ökad risk för cancer att tala om för Sverige, på populationsnivå. Vid typ 2 diabetes är risken förhöjd men rent generellt även där låga tal. Jag tycker det är förvånansvärt liten riskökning med typ 2 diabetes diskonterat att den sjukdomen i hög utsträckning är livsstilsrelaterad, då vi vet att vissa cancerformer korrelerar med livsstil likväl. Cancer vid typ 2 diabetes är dock inte alls lika klarlagt och dessa studier är inget slutgiltigt svar. Möjligen skiljer det över en längre period, det vill säga lyckas man inte gå ner i vikt och ändra livsstilen så är det inte otroligt att vad man i andra studier ser är ökad risk med ytterligare duration av typ 2 diabetes. Men nu spekulerar jag lite.

Det vi skall komma ihåg är att kunskapen som vi upplever för låg, med all rätt, om diabetes i samhället och även autoimmun diabetes inom sjukvården, blir allt bättre. Diabetesvården blir bättre, och sista fem åren har som bekant förutsättningarna att leva med sjukdomen förbättrats radikalt (14).

Allt sammantaget så får vi bättre förutsättningar på alla plan, och diskonterat hur vi själva följs upp av diabetesvården så har vi tillräckligt med kunskap för att säga att cancer inte är något vi idag bör oroa oss för med autoimmun diabetes.
För typ 2 diabetes finns en förhöjd risk, och i det fallet finns fler studier med varierande resultat. De färskare publikationer vi har från Sverige visar inte lika förhöjd risk som andra studier visat, men de nationella studier vi har är alltså inget slutgiltigt svar.
Det är viktigt att vid typ 2 diabetes få rätt behandling och genomföra livsstilsförändringar så snabbt efter diagnos det är möjligt, lättare sagt än gjort.
Frågan är om de förändringar i vårt DNA som höga blodsockervärden sker hos levande människor också? Fråga 2 är om det sker även hos människor, har de verkligen har någon betydelse av vikt, som forskarna vid City of Hope menar? Absolut möjligt, men den risken är att döma av svenska förhållanden låg vid åtminstone autoimmun diabetes.
Vi har inget slutgiltigt svar, men min bedömning av risken att insjukna i cancer om man har autoimmun diabetes i Sverige är att det inte är något som ska tynga oss. Har man typ 2 diabetes är det tyvärr inte alls lika tydligt och mer spretiga resultat. Det är dock i svenska förhållanden definitivt inte 2,5 gånger högre risk för cancer vid diabetes för oss i Sverige, den skillnad i risk som forskarna från City of Hope statuerar. Detta är skälet till att jag inkluderade typ 2 diabetes här, trots att den datan vi har är svagare i det fallet.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabeteskribent
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics