Month: January 2021

A smart insulin in human clinical trial

19 January, 2021

Novo Nordisk informed last autumn about a human clinical trial, phase 1 and 2, that started in September with a new, experimental GSI – Glucose Sensitive Insulin. GIS is sometimes recognized as a smart insulin or a Glucose Responsive Insulin, GRI. Those who have followed me knows this one of my favourite topics even though it’s obviously seems to be more challenging than the researchers thought many years ago when several projects were initiated. I’ve written about Merck’s MK-2640 that failed in humans (1), and this trial from Novo Nordisk is only the second to reach humans so far, even though others are heading there. IMPORTANT: NN1845, the current name, is a basal insulin taken once daily Mads Krogsgaard Thomsen, Vice President and Chief Scientific Officer at Novos HQ in Denmark, told me. He added “GSI is a “smart”, glucose-responsive insulin to normalise blood glucose levels and eliminate hypoglycaemia. GSI shows glucose-dependent insulin receptor binding and action. This is currently what we can disclose for GSI.”

The trial with NN1845 will test safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics in humans including people with type 1 diabetes/autoimmune diabetes. Pharmacokinetics refers to the movement of drug into, through, and out of the body—the time course of its absorption, bioavailability, distribution, metabolism, and excretion (2). Pharmacodynamics is the study of the biochemical, physiologic, and molecular effects of drugs on the body and involves receptor binding (including receptor sensitivity), postreceptor effects, and chemical interactions (3).

The trial is located in Germany and expected completion date in March 2021. So results can probably be expected around summer 2021 I guess. Trial details 4, mentioned at page 29 in this investor information, no details at all 5.

Novo Nordisk bought UK biotech company Ziyolo a few years back (6), who developed a smart insulin too. NN1845 is not Ziyolo’s product so Novo Nordisk apparently have different projects ongoing, indeed promising.

When technical devices are improved our demands increase too. Would a smart, basal insulin help even if we had to take bolus? Of course it would. Should we have less expectations for that smart insulin that takes care of everything and we can get rid of all technology? I think so, even though many think of a smart insulin as something taken once a week and don’t have to bother about the disease, everything that can improve our lives is beyond welcome. To proceed, human clinical trials is beyond important even though phase 1/2 won’t tell us all but gives a hint. Baby steps, fingers crossed. I will update about this research and follows this field too. My latest article is a year old and no news about this project 7.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Novo Nordisk meddelade i höstas att de startat ett humanförsök, fas 1 och 2, i september med ett så kallat experimentellt GSI- Glucose Sensitive Insulin. GIS kallas ofta både smart insulin eller GRI, glukosresponsivt insulin. Denna forskning har pågått i många år och idén är att försöka skapa ett insulin som på något sätt känner av hypo- och hyperglykemier, höga och låga blodsockervärden, och agerar eller är aktivt endast då det behövs. För er som följt mig en tid är det ingen hemlighet att detta är ett av mina favoritämnen och jag postade om tidig forskning i slutna grupper redan innan start av Diabethics. Idag är det ändock tydligt att denna forskning är svårare att lösa än forskarna trodde för många år sedan. Det enda projekt hittills som nått kliniska humanförsök är jätten Merck’s MK-2640, som misslyckades om än Merck uttalat sig om att de inte gett upp ännu (1). Det här försöket från Novo Nordisk nu är blott det andra som testats på människor även om det är flera som nämner sig denna fas likväl. VIKTIGT: NN1845, som är arbetsnamnet på Novos GSI, är ett basalinsulin som tas en gång dagligen berättade Mads Krogsgaard Thomsen, Vice President och Chief Scientific Officer på Novos huvudkontor i Danmark för mig. Han la till “GSI är ett “smart”, glukosresponsivt insulin för att normalisera blodsockernivåerna och eliminera hypoglykemier. GSI visar glukosberoende insulinreceptorsbindning och för att bli aktivt. Det är allt vi i nuläget kan avslöja.” Det näst sista innebär i klartext att de ser att NN1845 reagerar på glukos och att det fungerar, huruvida det kommer göra det hos människor återstår att se.

Försöket med NN1845 avser att testa säkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetik och farmakodynamik hos människor inkluderat de med typ 1 diabetes/autoimmune diabetes. Farmakokinetik visar hur läkemedel absorberas (exempelvis från mag-tarmkanalen), distribueras i kroppen samt elimineras genom metabolism eller utsöndring. Farmakodynamik hur och varför läkemedelseffekter varierar över tid och hur de relateras till plasmakoncentrationer av läkemedlet. Dessa definitioner hämtade från Uppsala universitet, 2.

Studien utförs i Tyskland och förväntas vara klar i mars 2021. Jag antar att vi ser första resultatet till sommaren någon gång. detaljer om försöket här 3, här omnämnt endast att det sker på sida 29 i Novo Nordisks information för investerare, inga detaljer i övrigt 4.

Novo Nordisk förvärvade för ett par år sedan bioteknikföretaget Ziyolo i UK (5), som även de utvecklade ett smart insulin. NN1845 är inte Ziyolo’s produkt dock vilket är spännande eftersom Novo uppenbarligen har flera parallella projekt pågående. Lovande.

När tekniska hjälpmedel hela tiden förbättras så ökar våra krav därefter likväl. Tillför då ett smart, basalinsulin något även om vi måste ta bolus, måltidsinsulin? Naturligtvis. Bör vi ha mindre förväntningar på ett smart insulin som en dag tar hand om allt och som gör att vi kan slippa alla tekniska hjälpmedel? Jag tror personligen det, även om många ser ett smart insulin som något man tar en gång per vecka och som gör att man inte behöver bry sig om sjukdomen, allt som förbättrar vårt liv är välkommet givetvis. För att komma framåt är just kliniska humanförsök exceptionellt viktigt, något jag skrivit massor av tillfällen, även om just fas 1/2 försök inte säger allt så ger de en hint. Små, små steg, håll tummarna. Jag kommer uppdatera om det här projektet då resultatet kommer, och följer fortsatt detta spännande fält. Min senaste artikel är ett år gammal och just om detta projekt finns inget nytt att förtälja 6.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som har gjort en QR-kod till mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app eller skriver numret 1231576800. Tack.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

99 years since first patient received insulin

11 January, 2021

11^th of January 1922, 14 year old Leonard Thompson became the first person in the world with autoimmune diabetes (type 1 diabetes) to receive insulin, isolated (“discovered”) by Frederick Banting and Charles Best 27^th of July 1921 (the exact date is debated). Leonard was believed to have had the disease ~3 years when his father approved the experimental trial, and had only a few days left when he was drifting in and out of diabetic coma due to his high glucose and ketoacidosis (1). Within the first 24 hours improvement was seen, but they failed. Twelve days later, the 23d of January, the team (now including biochemist James Collip) resumed the administration of the extract and finally they were was successful. Remarkable progresses was seen and Leonard left the clinic in the Spring 1922, and lived 13 more years but passed away at age 27, eventually of pneumonia. Photo courtesy of Eli Lilly:

Leonards patient records, as well as very comprehensive material about this major discovery still seen as one of the major advances within medicine, can be found here 2 and here 3.

Before the isolation of insulin, autoimmune diabetes was an absolute death sentence. In desperation, most common treatment was starvation diet and pioneers in the field was Frederick Allen and later, Elliott Joslin. Joslin described the method:

“We literally starved the child and adult with the faint hope that something new in treatment would appear…It was no fun to starve a child to let him live.”

They could only prolong the life a bit sometimes but it was nothing but painful. Everyone died nevertheless, you can’t live without insulin. There are detailed information of some of the cases. Professor Allan Mazur have written the most interesting and comprehensive review that I’ve seen (4), about Frederick Allen’s “The Rockefeller series”. Beyond tragic, even though it was claimed that the series was not randomly selected and “ranged from the ignorant shiftless poor to the pampered willful rich” (5). The libraries at University of Toronto has a lot of interesting articles, they write:

“Prior to the discovery of insulin severe diabetics were treated primarily by means of a strict diet which inevitably led to starvation if not out and out death from the disease. Children in particular suffered terribly from these severely restricted diets. For example, Leonard Thompson weighed only 65 pounds at the age of 14 when he was admitted to the Toronto General Hospital in December 1921, and was receiving only 450 calories per day. Jim Havens weighed less than 74 pounds at the age of 22, and when Elizabeth Hughes arrived in Toronto she weighed only 45 pounds and could barely walk on her own. After five weeks of treatment her weight had increased by ten pounds, and she was reveling in a 2500 calorie diet which included a pint of cream daily, having endured calorie intakes as low as 300 calories per day during the worst periods of her illness. In private correspondence, accounts in the popular press, and even in scientific journals the miraculous return to life and health of these patients once they received insulin was likened to a miracle.” (6)

There is a great timeline around the years for the discovery here 7.

After Leonard Thompson the trial expanded in the Spring 1922, below are some of the children before and after treatment with insulin, well documented by Banting:

Banting and colleagues sold the patent to The University of Toronto for one dollar, and Banting is believed to have said “insulin does not belong to me, it belongs to the world”. Quick distribution around the world was possible thanks to collaboration with Eli Lilly. In 1923, insulin was available at most places. The team behind the “discovery” received the Nobel Prize in medicine 1923, 8.

The isolation of insulin, “discovery”, has saved million of lives and is still considered to be one of the most important breakthroughs in medicine ever. The number of people in the world that are daily dependent of insulin to survive are unknown, but believed to be ~200 million (9). Unfortunately many people still today lack access to insulin. Some other great articles about the discovery 10, 11, 12.

Autoimmune diabetes is one of the oldest diseases we know that still exists, and sad enough a cure is not close (13). Partly due to the complexity of the disease of course, it took years of research and huge developments in technology to be able to proceed. Diabetes research has also been lack of funding, and still is. We have moved from mice to humans, and these studies are expensive. Naturally there is a competition ongoing as well, a race to the cure. The winner will get global attention, all possible awards and of course financial compensation beyond what we have seen before. The latter is an obstacle as well I think. More evidence is added to the hypothesis that a virus is a part of the etiology and the onset of autoimmune diabetes (14), at the same time as several projects in the world are working on a solution to replace the lost insulin-producing beta cells (15, 16) many other are trying to tame the immune system. I am personally confident some, or many, will succeed with these trials. The issue is that for a viable cure for everyone, not “only” for the high risk patients with multiple complications and those with hypoglycemia unawareness, collaboration between these groups is a must. For a functional cure for all, we must understand the immune system and be able control it. I understand the purposes for researchers in this field are several, I just want to see less prestige and sometimes a bit more focus on the patients suffering.

Frederick Banting and Charles Best.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Idag är det 99 år sedan den första patienten i världen fick insulin

11 januari 1922 blev 14-årige Leonard Thompson den första människan i världen med autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) att få insulin, isolerat (”upptäckt”) av Frederick Banting och Charles Best 27 juli 1921 (det exakta datumen är dock debatterat). Leonard tros ha haft sjukdomen i ~3 år när hans far godkände den experimentella behandlingen. Leonard hade bara dagar kvar och pendlade ut och in i koma av ketoacidos (syraförgiftning, 1) pga sitt höga blodsocker. Första 24 timmarna syntes förbättringar, men försöket misslyckades. Tolv dagar senare, den 23 januari, upprepade teamet (nu inkluderat biokemisten James Collip) administreringen av extraktet och lyckades äntligen. Otroliga förbättringar sågs, Leonard lämnade kliniken våren 1922 och levde 13 år till men gick tyvärr bort vid 27 års ålder, eventuellt pga lunginflammation (som emellanåt tros ha varit en effekt av hans allvarliga tillstånd vid insättandet av insulin). Foto från Eli Lilly på Leonard:

Leonards journal samt anteckningar, likväl väldigt omfattande dokumentation om denna stora upptäckt, finns här 2 och här 3.

Före isolerandet av insulin var autoimmun diabetes en absolut dödsdom. I desperation var den mest vanligt förekommande behandlingen en svältdiet, och pionjärer var Frederick Allen och senare, Elliott Joslin. Joslin beskrev metoden talande men också fruktansvärt sorgligt:

“We literally starved the child and adult with the faint hope that something new in treatment would appear…It was no fun to starve a child to let him live.”

De kunde endast förlänga livet en del emellanåt men det var inget annat än plågsamt. Alla dog, ingen kan leva utan insulin. Det finns detaljerad information om ett antal av patienterna, professor Allan Mazur har skrivit den mest intressanta och omfattande jag läst, om Frederick Allens ”The Rockefeller series”. Jag skrev om detta för två år sedan 4. Bortom tragiskt, och detta sagt trots att Allen sägs ha förskönat statistiken (5). Biblioteken vid University of Toronto har en mängd intressant material i ämnet, de skiver bland annat:

“Prior to the discovery of insulin severe diabetics were treated primarily by means of a strict diet which inevitably led to starvation if not out and out death from the disease. Children in particular suffered terribly from these severely restricted diets. For example, Leonard Thompson weighed only 65 pounds at the age of 14 when he was admitted to the Toronto General Hospital in December 1921, and was receiving only 450 calories per day. Jim Havens weighed less than 74 pounds at the age of 22, and when Elizabeth Hughes arrived in Toronto she weighed only 45 pounds and could barely walk on her own. After five weeks of treatment her weight had increased by ten pounds, and she was reveling in a 2500 calorie diet which included a pint of cream daily, having endured calorie intakes as low as 300 calories per day during the worst periods of her illness. In private correspondence, accounts in the popular press, and even in scientific journals the miraculous return to life and health of these patients once they received insulin was likened to a miracle.” (6)

Det finns även en enkel men fin tidslinje runt åren för upptäckten, här 7.

Efter Leonard Thompson utvidgades behandlingen våren 1922, här är ett antal av de barn Banting dokumenterade väl, före och efter insättande av insulin:

Banting med kollegor sålde patentet till University of Toronto för en dollar, och Banting sägs ha sagt ”insulin does not belong to me, it belongs to the world”. Snabb distribution runt världen möjliggjordes tack vare ett samarbete med Eli Lilly. 1923, året efter det lyckosamma försöker på Leonard, fanns det på de flesta platser. Teamet belönades med 1923 års Nobelpris i medicin 8.

Isolerandet av insulin, ”upptäckten”, har räddat livet på oräkneligt många miljoner människor och räknas än idag som en av de största upptäckterna inom medicin någonsin. Banting är än idag den yngsta någonsin att motta Nobelpriset i medicin, han var 32 år gammal 1923. Antalet idag dagligen beroende av insulin är okänt, men tros vara ~200 miljoner (9). Tyvärr har än idag inte alla idag tillgång till insulin. Ytterligare ett par mycket fina artiklar i ämnet finns här för den intresserade 10, 11, 12.

Diabetes är en av de äldsta sjukdomar vi känner till, men ett botemedel är tyvärr inte nära förestående (13). Delvis på grund av komplexiteten för sjukdomen naturligtvis, det tog åratal av forskning och krävdes stora tekniska framsteg för att över huvud taget komma framåt. Diabetesforskningen har också lidit av brist på medel, och gör det fortfarande. Vi har förflyttat oss från forskning på möss allena, till människor, och de studierna är kostsamma. Naturligtvis pågår även en kapplöpning mot botemedlet. Den som väl lyckas får enorm global uppmärksamhet, ära, berömmelse och alla möjliga utmärkelser, men även ekonomisk kompensation sannolikt bortom vad som hittills setts. Det senare är tyvärr även ett hinder tror jag. Jag har flera gånger visat att hypotesen för att virus är inblandat i utvecklingen av autoimmun diabetes stärkts (13), samtidigt som det pågår flera projekt i världen som syftar till att ersätta de förlorade insulinproducerande betacellerna så arbetar många andra på med olika angreppssätt att tämja immunförsvaret (15, 16). Jag är helt övertygad om att någon, eller flera, av dessa kommer lyckas. Problemet är att vi för ett botemedel för alla och inte “bara” högriskpatienter med komplikationer eller som inte känner av sina hypoglykemier så måste forskarna samarbeta. För ett funktionellt botemedel måste vi förstå vad som felar i immunförsvaret och kunna kontrollera det. Inte antingen eller. Många av dessa forskares syften är flera naturligtvis, jag har dock en önskan om att se lite mindre prestige, mer samarbeten och emellanåt ett större fokus på de patienter som lider. Med det sistnämnda inte sagt att det idag är ovidkommande för åtminstone majoriteten av forskarna.

Frederick Banting och Charles Best.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som har gjort en QR-kod till mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app eller skriver numret 1231576800. Tack.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics