Novos smarta pennor gör comeback
Äntligen gör Novo Nordisk smarta insulinsprutor, eller pennor, comeback: NovoPen 6 och NovoPen Echo Plus. De gjorde en entré i Read more
Det är dags att ändra namnet och klassificera om de vanligaste formerna av diabetes; typ 1 diabetes, LADA och typ 2. Ett par av de främsta forskarna i världen menar detta, och flera artiklar har publicerats sista året. Forskare inom typ 1 diabetes benämner ofta sjukdomen autoimmun diabetes, vilket också inkluderar LADA som dock har ett långsammare förlopp. Autoimmunitet innebär primärt att kroppen startar en immunreaktion mot kroppsegna ämnen. Immunreaktionen involverar kroppens alla immunceller inklusive makrofager, T och B lymfocyter. De senare bildar autoantikroppar mot kroppsegna ämnen och används som biomarkörer som talar om för oss att en autoimmun sjukdom pågår. För att se mer om detta, se TEDDY-studiens hemsida med bra förklaringar och länkar till klipp (1).
De forskare som fokuserar mest på typ 2 har karaktäriserat subkategorier till den sjukdomen men inga direkta namn ännu. Forskare inom både typ 1 och 2 diabetes är i vilket fall rörande överens om att det är dags att skrota LADA oavsett och införliva den formen av diabetes till antingen typ 1 eller autoimmun diabetes.
BAKGRUND
Redan för 80 år sedan, 1936, publicerade den Brittiske forskaren Sir Harold Himworth i The Lancet material där han visade att det fanns två typer av diabetes. Han kallade dem då ”insulin sensitive” och ”insulin insensitive”, senare typ 1 och 2 diabetes. Han beskrev för första gången insulinresistens. Även om Himsworth modell var väl svartvit så var han rätt ute, och långt före sin tid. Hans arbete har fått retroaktivt erkännande långt senare, delvis beroende på att det dröjde innan man väl kunde visa tydligt att Himsworth tes stämde, mer än man förstod då. Det verkar till och med så att hans arbete föll i glömska helt i flera år. Möjligen delvis beroende på det jag fått höra av en svensk professor inom diabetes, på denna tid var den tyskspråkiga världen dominerande inom diabetesforskning vilket gjorde det svårt att få rättmätigt gehör. Himsworth originalpublikation finns publikt (2). Här ett par artiklar om honom långt senare (3) och (4).
Efter Himsworth har vi lärt oss av forskarna att det finns fler diabetesformer och att det finns olika grader av typ 1 och 2 diabetes. Som alla som har diabetes vet, oavsett form, skiljer sig väldigt mycket mellan oss. Allt är olika.
I början av året publicerades en publikation av fyra forskare i Diabetologia, dessa var professor David Leslie, professor Jerry Palmer, Nanette Schloot samt svenske professor Åke Lernmark i Lund (5). De beskriver detaljerat utifrån vad forskningen säger idag skillnader mellan i princip alla former av diabetes, och de menar bl a att rätt diagnos kan ställas i högre utsträckning än vad som görs idag. Det är förstås extremt viktigt att identifiera och finna människor fort, oavsett typ av diabetes. Detta för att kunna ge vederbörande rätt behandling med bästa förutsättningar, framtidens ”precision medicine”. För att detta skall bli möjligt måste kriterier för diagnos förbättras och förfinas och ytterligare studier göras.
Kort fakta om respektive diabetes. Läs även mer om dessa former på min hemsida (6).
AUTOIMMUN DIABETES/TYP 1 DIABETES
MODY (monogen diabetes)
Gemensamt för de hittills sex olika formerna av MODY är att de beror på en genmutation. Andra monogena former av diabetes är neonatal diabetes samt maternally inherited diabetes and deafness, MIDD (ungefär: moderlig nedärvd diabetes och dövhet). MODY drabbar oftast barn och forskarna skriver att ca 5% av all diabetes på människor under 40 år i Europa är just MODY.
TYP 2 DIABETES
Karaktäriseringen av typ 2 diabetes har ett vitt spektrum, forskarna skriver att definitionen är att typ 2 diabetes snarare är all diabetes som inte är typ 1 diabetes/autoimmun diabetes, MODY eller sekundär diabetes; ”Thus, the definition of type 1 diabetes is clinically exclusive, while the definition of type 2 diabetes is inclusive, without any defining feature beyond a lack of diabetes autoantibodies.”
Forskarna presenterar en bild som jag tycker är fantastisk, jag tror och hoppas det framgår hur den ska läsas. Här påvisas att autoimmun diabetes och typ 2 tangerar varann i vissa kriterier men ändock är väldigt olika:
Den gamla grovt förenklade klassificeringen är förlegad, där typ 1 och 2 diabetes kategoriserades av ålder vid debut, övervikt eller ej, insulinberoende eller ej. Ca 30% av alla med typ 1 diabetes sägs ha metabolt syndrom (ca 42% vid LADA och 89% vid typ 2), medan en del barn har ej insulinkrävande MODY eller typ 2 diabetes (det sistnämnda ovanligt i Sverige på barn). LADA är ett mörkertal för, man vet inte hur stor andel av all diabetes som egentligen är LADA, forskarna här skriver 5-15%. Dvs LADA är troligen vanligare än typ 1 diabetes. En parentes men viktig sådan. Sista åren har flera personer som diagnostiserats med typ 2 diabetes efter nya tester fått rätt diagnos, även i Sverige. Flera studier/publikationer har presenterats som visar att andelen vuxna med autoimmun diabetes är långt mycket större än man trott. Så termen ”Barndiabetes” eller ”juvenil diabetes” för typ 1/autoimmun diabetes, som i praktiken slutade användas för 25-30 år sedan, är missvisande.
En svensk studie har gjorts av Maria Thunander i Växjö (7) som rönte ganska stor uppmärksamhet. Den visade att det är fler som insjuknar i autoimmun diabetes/typ 1 i vuxen ålder än barn, studien här (8). På världens största årliga diabeteskongress, EASD, som ungefär denna tid på året sker någonstans i Europa, så presenterades förra veckan ytterligare belägg för detta. Forskarna från UK visade att hälften av all typ 1 diabetes utvecklas på patienter över 30 år. Om detta då överensstämmer med Sverige så skulle gruppen som insjuknar, efter vår ålderskategorisering, vara större 18 år och uppåt vs de 0-17 år. Högst troligt är det så och i linje med Maria Thunanders och andras resultat sista åren, utan att vi vet antal. Se abstraktet här (9) och artikel (10).
Hur fånga upp dessa patienter då? De patienter som får LADA har riskgener, autoantikroppar men inte lika låga c-peptid som vid typ 1 diabetes. Bästa markören om än inte enskild tillräcklig för att klassificera autoimmunitet är annars just autoantikroppar, framför allt GADA. En av forskarna bakom denna artikel, Jerry Palmer, har för ett par år sedan presenterat en teknik för att tydligare upptäcka reaktiva T lymfocyter. Dessa aktiveras steget innan autoantikroppar, autoantikroppar bildas senare av B lymfocyter efter det att de blivit aktiverade av T lymfocyter. Tekniken att upptäcka T lymfocyter som är aktiverade mot betaceller kallas cellular immunoblotting (CI). Denna teknik är krävande och har därför ännu inte fått fullt fotfäste i forskarvärlden. Det till trots att Palmer och medarbetare visat att de kan upptäcka autoimmunitet innan autoantikroppar är möjliga att detektera. Ett slags förstadium till autoimmunitet. I denna publikation beskriver de patienter med typ 2 diabetes som är autoantikropps-negativa men är CI-positiva, dvs en autoimmun reaktion har påbörjats. Dessa patienter har en mer uttalad förlust av betaceller och insulinproduktion. Dessa patienter kan mycket möjligt ha en autoimmun diabetes under utveckling och inte typ 2, detta måste dock studeras mer. Denna bild tycker jag är talande, om än ingen vet idag hur stor andel patienter som hör hemma i respektive kategori:
Signifikativt för autoimmun diabetes är riskgener, autoantikroppar och lågt c-peptid. Ju yngre ett barn är med riskgenerna HLADR3-DQ2/DR4-DQ8 desto högre risk för autoantikroppar. Autoantikroppar och specifikt GADA (autoantikroppar mot GAD65) karaktäriserar LADA, vanligaste formen av typ 1/autoimmun diabetes. Flera autoantikroppar och/eller höga titer (nivåer) av autoantikroppar ger en snabbare förlust av betaceller och insulinproduktion, oavsett om tidigt upptäckt diabetes, om det är ett barn som insjuknar eller om det är LADA. Typ 2 diabetes har inget motsvarande tydligt karaktärsdrag. Dock, förloppet vid autoimmunitet skiljer sig beroende på ålder, riskgener, antal autoantikroppar, nivåer av autoantikroppar och reaktiviteten av t-celler. C-peptid skriver forskarna är ett mycket bra verktyg för barn att skilja mellan autoimmun diabetes och MODY.
Dock, det finns ett antal försvårande omständigheter:
Alla som insjuknar med en Ketoacidos eller motsvarande snabbt förlopp är naturligtvis enkelt att klassificera som typ 1/autoimmun diabetes. För att särskilja de med LADA från de med klassisk typ 2 diabetes (finns olika grader av typ 2 förstås) föreslår forskarna det rimliga att kolla autoantikroppar och c-peptid. Fortsatt osäkerhet, gör gentest. Det finns gott om studier som visar på konsekvenserna av att inte finna de med LADA i tid tyvärr och dessa felbehandlas emellanåt. Intressant ändock, det finns bl a en liten studie som forskarna refererar till som visar att 44% av patienterna med LADA 12 år efter debut fortfarande var insulinfri, men det är extremt. Dessa kommer få insulin förr eller senare, och snabbare än de med klassisk typ 2 diabetes.
——————————————————————————————————————————————————————————————————-
Ett intressant men kort tillägg till ovanstående. På Amerikanska Diabetesförbundets, ADA, årliga konferens i juni presenterade professor Leif Groop och Petter Storm från Lund en avhandling i samma ämne. De har kategoriserat typ 1 och LADA som autoimmun diabetes men fokuserat mer på subkategorisering/differentiering av typ 2 diabetes. Tyvärr är denna studie fortsatt låst och det finns endast abstrakt publikt. Här är en artikel från Dagens Diabetes om deras avhandling (11) samt en intervju med Leif från Diabetesportalen från i somras (12).
Intressant om LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) är att Leif och medarbetare definierade LADA med hjälp av GADA. Tidigare på 70-talet hade patienter som inte längre svarade på sulfonylurea uppmärksammats med den ursprungliga ö-cellsantikroppsmetoden. Denna diabetesform som ibland kallats ”typ 1,5 diabetes” för att den ligger lite mitt emellan typ 1 och 2. Med andra ord är de överens om att klassa den som autoimmun diabetes.
Leif och Petter har föreslagit nedan kategorier med utgång i det stora underlag som finns i ANDIS (Alla Nya Diabetiker I Skåne, ett projekt som pågått sedan många år).Tyvärr en inte så bra hemsida men i alla fall (13).
———————————————————————————————————————————————————————————————————
Vi får mer kunskap om sjukdomarna tack vare duktiga forskare, även om vi vet långt från allt. De fyra som publicerade artikeln i Diabetologia i början av året har nedan förslag för att driva forskningen framåt, studier de tycker borde göras. Som alla vet saknar forskningen medel, så när och om de kommer göras är förstås osäkert. Allt i dessa publikationer finns gott om evidens för, massor av källhänvisningar, men är på intet sätt ännu bestämt. Jag gillar begreppet autoimmun diabetes. Jag försöker själv praktisera det så ofta jag kommer ihåg. Känslan är att det inte kommer ske ett namnbyte imorgon men det är högst troligen ett paradigmskifte på gång. I första hand kommer LADA troligen att definieras som en typ 1 diabetes i vilket fall, det verkar forskarna rörande överens om.
Typ 1 diabetes Typ 2 diabetes Övriga diabetesformer