97 years since first patient received insulin

11 January, 2019

11th of January 1922 14 year old Leonard Thompson became the first person in the world with autoimmune diabetes who received insulin, isolated (“discovered”) by Frederick Banting and Charles Best 27th of July 1921. Leonard was believed to have had the disease ~3 years when his father approved the experimental trial. Leonard had only a few days left and he was drifting in and out of diabetic coma due to his high glucose and ketoacidosis (1). Within the first 24 hours improvement was seen, but they failed. 12 days later, the 23 of January, the team (now including biochecmist James Collip) resumed the administration of the extract and now was successful. Remarkable progresses was seen and Leonard left the clinic spring 1922, and lived 13 more years but passed away at age 27, eventually of pneumonia. Photo courtesy of Eli Lilly:

Leonards patient records, as well as very comprehensive material about this major discovery still seen as one of the major advances within medicine, can be found here 2 and here 3.

Before the isolation of insulin, autoimmune diabetes was an absolute death sentence. In desperation, most common treatment was starvation diet and pioneers in the field was Frederick Allen and later, Elliott Joslin. Joslin described the method;

We literally starved the child and adult with the faint hope that something new in treatment would appear…It was no fun to starve a child to let him live.”

They could only prolong the life a bit sometimes but it was nothing but painful. Everyone died, nobody can live without insulin. There are detailed information of some cases, Professor Allan Mazur have written the most interesting and comprehensive review that I´ve seen (4), about Frederick Allen’s “The Rockefeller series”. Beyond tragic, even though it was claimed that the series was unselected and “ranged from the ignorant shiftless poor to the pampered willful rich” (5).

After Leonard Thompson the trial expanded Spring 1922, below are some of the children before and after treatment with insulin, well documented by Banting:

 

Banting and colleagues sold the patent to The University of Toronto for one dollar, and Banting is believed to have said “insulin does not belong to me, it belongs to the world”. Quick distribution around the world was possible thanks to collaboration with Eli Lilly. In 1923, insulin was available at most places. The team behind the “discovery” received the Nobel Prize in medicine 1923 6.

 

The isolation of insulin, “discovery”, has saved million of lives. The number of people daily dependent of insulin to survive are unknown, but believed to be ~60 million. Unfortunately many people today lack access to insulin. It´s one of the oldest diseases we know, and a cure is not close (7, 8). Research need funding.

Some great articles 91011.

 

References:

  1. https://www.diabetesresearch.org/diabetes-ketones
  2. https://insulin.library.utoronto.ca/islandora/object/insulin%3AM10015
  3. https://insulin.library.utoronto.ca/about
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3062586/
  5. https://www.diapedia.org/introduction-to-diabetes-mellitus/1104519416/frederick-allen
  6. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1923/banting/facts/
  7. http://www.diabethics.com/diabetes/#history
  8. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  9. https://www.thecanadianencyclopedia.ca/en/article/the-discovery-of-insulin
  10. http://bantinglegacy.ca/banting-insulin/key-dates/
  11. https://www.thestar.com/yourtoronto/once-upon-a-city-archives/2016/01/14/once-upon-a-city-discovering-insulin-was-banting-at-his-best.html

 

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics


 

Idag är det 97 år sedan den första patienten i världen fick insulin

 

11 januari 1922 blev 14-årige Leonard Thompson den första människan i världen med autoimmun diabetes att få insulin, isolerat (”upptäckt”) av Frederick Banting och Charles Best 27 juli 1921. Leonard tros ha haft sjukdomen i ~3 år när hans far godkände den experimentella behandlingen. Leonard hade bara dagar kvar och pendlade ut och in i koma av ketoacidos (syraförgiftning 1) pga sitt höga blodsocker. Första 24 timmarns syntes förbättringar, men första försöket misslyckades. 12 dagar senare, den 23 januari, upprepade teamet (nu inkluderat biokemisten James Collip) administreringen av extraktet och nu lyckades de. Otroliga förbättringar sågs och Leonard lämnade kliniken våren 1922, och levde 13 år till men gick tyvärr bort vid 27 års ålder, eventuellt pga lunginflammation (som emellanåt tros ha varit en effekt av hand allvarliga tillstånd vid insättandet av insulin). Foto från Eli Lilly på Leonard:

 

Leonards journal och anteckningar, likväl väldigt omfattande dokumentation om denna stora upptäckt som fortsatt ses som en av de största inom medicin, finns här 2 och här 3.

Före isolerandet av insulin var autoimmun diabetes en absolut dödsdom. I desperation, var den mest vanligt förekommande behandlingen svältdiet och pionjärer var Frederick Allen och senare, Elliott Joslin. Joslin beskrev metoden;

We literally starved the child and adult with the faint hope that something new in treatment would appear…It was no fun to starve a child to let him live.”

 De kunde endast förlänga livet en del emellanåt men det var inget annat än plågsamt. Alla dog, ingen kan leva utan insulin. Det finns detaljerad information om ett antal av patienterna, professor Allan Mazur har skrivit den mest intressanta och omfattande jag läst, om Frederick Allens ”The Rockefeller series”. Jag skrev om detta för två år sedan 4. Bortom tragiskt, och detta sagt trots att Allen sägs ha förskönat statistiken.

Efter Leonard Thompson utvidgades behandlingen våren 1922, här är ett antal av de barn Banting dokumenterade väl, före och efter insättande av insulin:

Banting med kollegor sålde patentet till universitet i Toronto för en dollar, och Banting sägs ha sagt ”insulin does not belong to me, it belongs to the world”. Snabb distribution runt världen möjliggjordes tack vare ett samarbete med Eli Lilly. 1923, året efter det lyckosamma försöker på Leonard, fanns det på de flesta platser. Teamet belönades med 1923 års Nobelpris i medicine 5.

Isolerandet av insulin, ”upptäckten”, har räddat livet på oräkneligt många miljoner människor. Antalet idag dagligen beroende av insulin är okänt, men tros vara ~60 miljoner. Tyvärr har inte alla idag tillgång till insulin. Det är en av de äldsta sjukdomar vi känner till, men ett botemedel är inte nära förestående (6, 7). Forskningen behöver medel.

Ett par mycket fina artiklar 8910.

 

Referenser:

  1. https://www.diabetesresearch.org/diabetes-ketones
  2. https://insulin.library.utoronto.ca/islandora/object/insulin%3AM10015
  3. https://insulin.library.utoronto.ca/about
  4. http://www.diabethics.com/science/insulinproduktion
  5. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1923/banting/facts/
  6. http://www.diabethics.com/diabetes/#history
  7. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  8. https://www.thecanadianencyclopedia.ca/en/article/the-discovery-of-insulin
  9. http://bantinglegacy.ca/banting-insulin/key-dates/
  10. https://www.thestar.com/yourtoronto/once-upon-a-city-archives/2016/01/14/once-upon-a-city-discovering-insulin-was-banting-at-his-best.html

 

 

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Closer a cure for autoimmune diabetes

23 December, 2018

Closer a cure for insulin dependent diabetes? Well, not close but progresses within stem cells have been made 2018, and researchers are making progresses continuously. In humans, without immunosuppression – which is a key for a viable cure. Over time we take baby steps, even though it´s sometimes are two steps ahead and one back. To cure people with insulin dependent diabetes there are many challenges, as I wrote a few days ago 1. A cure for all people and not for a subgroup of people for some reason, must restore insulin secretion, we must know what causes the autoimmunity and solve it, and we don´t want to use immunosuppression (anti-rejection drugs). Of course, it must be safe and well tolerated, not tumorigenic (rocket science), preferable not a solution that must be repeated that often (as sometimes todays donor transplants of islets) and naturally, that can mimic the healthy pancreas in case of insulin secretion, but perhaps as well other hormones is needed even though those are not affected of the autoreactive attack (only beta cells are destroyed, even though located in the same islets). Mice are cured ~500 times by now and research needs funding to proceed to humans, even if experimental. It might be so that when we see a cure, it´s step by step, meaning first a solution for people with severe complications or hypoglycemic unawareness for example.

Recently a new star popped up in the race for a cure, that have deliberately been under the radar for the past five years. A private company, Seraxis, that has cured mice. Mice are not human, but their idea is very exciting. This is a small review of the most promising project within stem cells and where we are.

 

WHAT ARE STEM CELLS?

There is no doubt for my Swedish followers that I have the biggest faith in stem cells, even though much still are unknown.

Cells are the key to our bodies functionalities and ensure that our heart beats, brain works fine, the kidneys rinse´s our blood etc etc. Stem cells are the origin of these specialized cells and stem cells are not yet specialized. You find stem cells in embryos and in human, and in humans there are stem cells in the bone marrow, in the nervous system, brain, umbilical cord, in the amniotic fluid, the teeth etc. The main duty for the stem cells are to replace damaged tissue and replace dead cells with new ones. Stem cells are kind of our guards that try to make sure we are healthy and protect us to age prematurely. Every organ has their own unique type of stem cells, 2.

Why they are of such an interest for medical research, as well as for diabetes, are:

“Stem cells are distinguished from other cell types by two important characteristics. First, they are unspecialized cells capable of renewing themselves through cell division, sometimes after long periods of inactivity. Second, under certain physiologic or experimental conditions, they can be induced to become tissue- or organ-specific cells with special functions.” 3.

The idea to restore insulin production is to be able to produce new insulin-producing beta cells and put them in people with lack of beta cells. Since we can control the fate of the reprogramming of stem cells, and have unlimited resources due to the capacity to divide, stem cells holds a great potential.

 

DIFFERENT KINDS OF STEM CELLS

The stem cells that are of most interest as potential cure for insulin dependent diabetes are hESC (human embryonic stem cells) and iPSC (induced pluripotent stem cells). A common myth about hESC is that they are derived from a woman´s body, this is not the case. Today there are three main sources of hESC (4):

  1. Cell lines that already exist.
  2. Spare embryos left over from fertility treatment.
  3. Custom-made embryos created by somatic cell nuclear transfer (SCNT), the technique used to create the sheep Dolly.

 

Induced means affect and make something happens, pluripotent means “having the ability to give rise to all of the various cell types of the body.” (5). The idea of using iPSC is to avoid immunosuppression or using low dose, since the iPSC´s can be our own cells, and there is still a ethical dilemma with hESC.

There are many other stem cells but this article is about hESC and iPSC.

 

HISTORY

In 1962 Sir John Gurdon cloned a frog, and his pioneering work showed for the first time that a mature and specialized cell can return to an immature state, contrary to popular belief. His work showed that a mature cell keeps genetic information needed to form all types, even though it´s specialized. (6)

In 2006, Shinya Yamanaka and colleagues shocked the world when they managed to convert first mouse cells and the year after, human skin cells to iPSC. (7)

The importance of these guys research is enormous, and they shared the Nobel Prize in medicine in 2012 (8).

 

DIFFERENTIATION, OR REPROGRAMMING

Differentiation is a several steps process that specialize a cells functions. This is made in a dish in a lab and is a very advanced technology. Simplified, genes are first added to the specialized cell and within a few weeks the cell is converted to an iPSC. Researchers are working hard to try to control the differentiation, and there are some open protocols available (“recipes”) how to decide the fate of the cell.

 

PRACTICAL USE

Stem cells was have been used as treatment since decades, not common though. The first known use of stem cells is a bone marrow transplantation in 1968 2. The potential is huge and stem cells may in the future be used for several incurable diseases. Unfortunately this has led to a million dollar industry in some countries, most well-known are Mexico with several clinics (long and great article by San Francisco Chronicle from August 2018 “None of the treatments the clinics offer have been shown to be safe or effective. None have been approved by the FDA. They’re not backed by decades of laboratory and animal studies or by rigorous testing in humans.” (9).

Diseases that in the future might be treated by stem cells are i.e. heart disease, Parkinson’s, neurological diseases, multiple sclerosis etc etc.

Negative with iPSC is that it´s very expensive to individualize iPSC´s for every human. Yamanaka said 2017 (10), one line for one patients can cost up to one million dollar, which have led to that Japan is creating a iPSC-bank with “super donors”. This is done at other places as well. So even though iPSC are promising, perhaps we must use encapsulation anyhow.

 

TRIALS

 

HARVARD/SEMMA

First paper that got huge global attention was Professor Douglas Melton in October 2014, 11. It took Doug 15 years to turn hESPC to beta cells. Interesting was that he and his team cured mice (yes, still not humans) with both hESC and iPSC. This was cited all over the world, I think I personally saw 200 articles. For Sweden, I spread this myself to National Diabetes Association, researchers and newspapers. We need attention to get funding.

After the progress in 2014 Doug and his team in 2016 reported progress in differentiation from iPSC, a process taking approximately six weeks. After repeated trials they kept the cells in the mice for 174 days. Picture A shows a glucose in healthy mice vs diabetes induced, picture B is an intravenous glucose tolerance test performed 174 days after transplantation and C is C-peptide (12):

Later 2016 they showed more details and the glucose responsiveness was low of about 35%, a functional islet of Langerhans has ~200% according to Swedish Professor Per-Ola Carlsson. Still very interesting result 13.

Doug is working on using a pouch to protect the cells from the immune system that would allow nutrients in and insulin out. An article in Nature March 2018 said he expect to start clinical trials within three years (14). Doug has started Semma Therepeutics to commercialize the solution if it works. Semma has got huge donations, as well from the industry within diabetes (Big Pharma? Not really: 15, 16). Semma is named after Dougs two children, Sam and Emma, who both have autoimmune diabetes since many years. It´s been quiet for a while from the team, I assume we soon will get an update.

 

VIACYTE

Soon after Melton et als work, Viacyte from San Diego started a human clinical trial with their capsule VC-01, today named PEC-Encap, using hESC that develops to functional beta cells after they are put in their capsule. I shared this exciting news everywhere in Sweden, this was the first trial with hESC derived beta cells as a potential cure for insulin dependent diabetes, the third with hESC approved in approved in USA and the sixth in the world by then. 19 patients were included with two different versions of PEC-Encap (sizes), VC-01-20 and VC-01-250. Low levels of engraftment due to a foreign body giant cell response was observed but the cells survived, proliferated and matured to cells capable of producing insulin and other hormones (17). The trial was paused and improvement has been made as Viacyte is making product improvements in collaboration with W.L. Gore & Associates. In September 2018 Swiss CRISPR Therapeutics and Viacyte announced a collaboration for gene-edited stem cell therapy (18), and in November Viacyte communicated commitments of $100M for their attempts to drive forward (19). The idea is to find a therapy that does not require immunosuppression.

 

MIT/SIGILON

Two persons involved in Doug Meltons work later was Professor Daniel Andersson and Professor Robert “Bob” Langer from MIT Koch Institute. They were involved in the development of the encapsulation, and had for years tried 774 different alginates (hydrogel from brown algae) to find a protective material that provide sufficient oxygenation as well as allows nutrients moving through the “membrane”. Summer 2017 these two guys co-funded Sigilon Therapeutics, it seems they continue on their own and not with Dougs team (20). Interesting is that Eli Lilly, again a company that should have much too loose from a functional cure (how was it with Big Pharma, again….?) invested heavily in the company. “Sigilon will receive an upfront payment of $63 million, an equity investment, and more than $400 million in milestone payments to take the Afibromer devices containing stem-cell-derived pancreatic beta cells through clinical trials.” 21

In August 2018 the researchers showed very promising results in macaques. They tried seven of the capsules that worked well in mice, and the main purpose was to avoid immunosuppression. After earlier trials in mice they saw that macrophages attack and impact the islets, which has led to inflammation. They tried different locations, and tried to avoid the importance of insufficient oxygenation and need for nutrients. They chose macaques without diabetes to avoid hyperglycemia induced insulin resistance, and also to avoid the metabolic profiles between macaques and humans. Macaques needs four times as much insulin vs humans to maintain normal glucose levels. They used islets from macaques, not stem cell derived islets, to see eventual anti-rejection. They retrieved islets 1 and 4 months after transplantation, and they found one capsule (Z1-Y15) that worked better than the others. After 1 month the cell viability in that capsule was 93% and after 4 months 90%. The picture below shows the islets at transplantation in four non human primates (A), after one month (B) and in three of the macaques after four months (C):

They wrote; “Encapsulated islets from one primate (CN8800) were retrieved at 4 months and presented with fibrosis and non-viable islets. At the time of transplantation, this same lot of encapsulated islets was also transplanted into a separate primate (CN8801) that yielded viable islets without fibrosis when retrieved at 4 months. These distinct results using the same lot of material/islets lead us to hypothesize that the cause of fibrosis in the one primate may be related to undocumented differences in the transplant procedure or to natural animal variability when using non-inbred NHP models.”

The researchers have performed a small study but with a great result. The islets remains glucose responsive during a long period and without immunosuppression. It´s non human primates without diabetes, but more alike humans than mice. They found that omentum seems to be the best placement. In August when I wrote an article about this at my Swedish blog, I asked Professor Daniel Anderson a few questions:

 

  1. Is it the same sphere that you used together with Doug Melton in 2016? (22Professor Anderson: Yes.
  2. I assume this is not only considered for a selected subgroup of patients? Professor Anderson: Our hope is to use islets derived from stem cells to treat patients.  I’m hopeful this will be done by our company Sigilon in collaboration with Eli Lilly.
  3. What is next step for you? Humans with similar approach or NHP with stem cells? Professor Anderson: We are working both to take the technology to humans, and to improve it further.

 

I asked if they continue to collaborate with Doug Melton or on their own, I didn´t get an answer on that one.

The paper from August 2018 23.

 

BETA O2

Professor Per-Ola Carlsson at Uppsala University performed a study in humans, published last year, with an encapsulation (also alginate) from Israeli Beta O2 – without immunosuppression. Read here why this is not necessary 24. Initially the plan was to enroll eight participants but it ended with only four, all have had autoimmune diabetes at least 30 years. All got one encapsulation except from one patient who got two, and they kept it 3-6 months. Every patient got two ports to deliver oxygen with a machine once a day, and the islets were from donors – not stem cells. The result below, A is C-peptide, B is A1c and C is insulin need:

At first sight it looks negative but it is experimental to evaluate safety and acceptance of the body. Insulin secretion and glucose regulation didn´t work properly, but the capsule was safe and quite well tolerated by the body and the cell survival was good. As far as I know this is the first study with a capsule in humans with autoimmune diabetes that haven´t used immunosuppression. Study here 25.

 

SERNOVA

Sernova Corporation is a company from London, Ontario Canada (quite cool that London is also the birth place of insulin, where Frederick Banting got the idea almost 100 years ago). Sernova has a cell pouch sized as a credit card where beta cells can be placed. The cell pouch is thought to be well accepted of the body and the implantation is a simple procedure, just under the skin. They have done smaller studies in animals with great results, and got FDA approval for a study in humans end of 2017. Sernova enrolled first patient 20th of December 26.  Sernova believes anti-rejection drugs is not necessary, or very low dose. I asked them for a Swedish article Spring 2018 how they plan to do in this study, and they replied that anti-rejection drugs will be given to patients at latest three weeks after start and continue for three weeks. Safety first of course. Cell pouch will first be tested in patients with hypoglycaemia unawareness in six months. At this point a decision will be made with regards to the transplant of a second islet dose with subsequent safety and efficacy follow up. The study is conducted at University of Chicago and they will use donor islets. Technology here 27, they got some local media attention this Spring 28.

 

DRI

Diabetes Research Institute in Miami have several great researchers. A few days ago, they actually posted that their director, Dr. Camillo Ricordi, was recognized as the world’s leading expert in islet transplantation 29. DRI has developed a BioHub which is very interesting but still experimental, like a mini organ 30. The considered site in the body is similar as to what Sigilon-researchers found in their latest study, the omentum. They have a FDA approval for a phase I/II study where they will use donor islets and anti-rejection drugs, and place their biologic scaffold in omentum.

DRI has tested the BioHub in three patients, under development searching for the best site and the best material. In 2015 Wendy Peacock with long-term diabetes was the first to receive the BioHub. She have had autoimmune diabetes since she was 16 years old and within 17 days post transplantation she got off insulin, but according to some articles she still need certain control of diet and exercise. In the end of 2015 a 41 year old man in Milan, Italy, with diabetes since age 11, was the second to receive a BioHub. 31. The third is unknown and DRI replied to me “we are not aware of how many patients outside DRI that might have had this procedure”. Still, these patients take immunosuppressive drugs so not a viable cure. DRI has though a very interesting solution.

 

SERAXIS

A few weeks ago I got very surprised. I have followed *everything” within diabetes research globally for years, and discussed many papers with several researchers around the world. If any specific area, that would be stem cells. So I wondered, how could I possibly have missed Seraxis, present in USA and Singapore? I told them, when I asked them some questions regarding their papers, and they replied We have deliberately remained under the radar for the past 5 years in order to avoid losing focus from our goal of finding a therapy. With big media attention comes sometimes a lot of “distractions” that we wanted to avoid. However, we feel we have reached a point in our development where we will need to work with partners to be able to make SR-01 a reality for patients.”  

 What they have done as a different to all above projects and others I don´t mention, who in case of iPSC start with skin cells in the differentiation process, Seraxis managed to take islets from one single human and re-programmed them to iPSC-state. These cells are characterized and are banked and can differentiate into human islets when they need them, a process that takes about 28 days. As I wrote above, if manage to re-program to iPSC-state the source is unlimited due to the capacity of cell division.

Carole Welsch, Ph.D., M.B.A and Chief Business Officer at Seraxis, told me that their differentiation protocol is more efficient than many others, I can´t judge about that. They claim their cells have a better response profile to glucose, and interesting is that they have their own biomedical device which they call SeraGraft, that carry the cells. SeraGraft is ~12 x 12 cm and very thin, and Seraxis as well use the omentum as a transplant site. SeraGraft doesn´t stimulate fibrosis and immune reaction, very important, but this is still in mice so remains to be confirmed in humans. I asked for more details about SeraGraft but Carole can´t disclose that. SR-01, Seraxis cells and SeraGraft together, doesn´t need anti-rejection drugs, indeed intriguing. Carole responded on some of my questions;

“Because these cells are fully matured, they do not have tumorigenic potential, a fact proved by animal studies. In addition, the encapsulation does prevent any escape of the mature cells away from the implant site. Lastly, even if the cells were outside of the device, the host immune system would recognize and destroy these allogeneic cells, unlike with autologous cells. This is a fail-safe plan and is stringently evaluated to meet regulatory requirements to treat otherwise healthy human patients.”

If the above is confirmed in primates or humans that is huge. One thing that makes me curious, the fact that they started with islets, does that ensure the higher quality? Even though the cell is forced back to a stem cell, do they have a memory what they once were? I asked Carole; “Our cells, which were derived from islets, could remember where they came from and more easily return to that state. We haven’t demonstrated this experimentally.” It might be so, still to be proven. Interesting is that seventy-four lines were derived from the humans donor islets but only two robustly expressed makers of pancreatic fate after differentiation. Seraxis is currently working on a fund raise to complete studies needed to go to FDA and search approval for a human trial. More papers will be published 2019, will be very interesting to follow. This is a picture and comparison with human islets and Seraxis cells:

 

In November Seraxis published a review (32) where they comments status of today, and that they see this method replace current transplants with donor cells. “Initially inclusion/exclusion criteria for stem cell‐derived islets will be similar to those for cadaveric islet transplantation, until the risks and benefits are better understood. Demonstrated safety and efficacy with stem cell‐derived islets is likely to lead to islet transplantation offered to a larger population of patients with type 1 diabetes than currently treated with cadaveric islets.”

Site 33.

One paper 34.

 

SUMMARY

The final word above from the new review summarize status in general quite well, small steps, safety first. iPSC is very exciting for many diseases but still unknown. Actually it´s tested recently in humans for the first time, after a trial in patients with age-related macular degeneration (AMD) halted in Japan 2014. The researchers found “genetic abnormalities” in the cells at one of two study participants, and they were only implanted at one of the persons. As a first human trial I think it was a very positive result later though “…did not improve a patient’s vision, but did halt disease progression” (35, 36, 37). The second application approved for patients Spring 2018, for people with heart disease (38).

Much are unknown with iPSC as well as hESC, and the potential as a cure for autoimmune diabetes. Other interesting projects are ongoing around the world, stem cells are most promising according to me. We will see a cure, not close in time though. Many hurdles remains. Diabetes research needs funding, start with reading this article, share it and donate. Thanks.

Merry Christmas and a Happy New Year.

 

References:

  1. http://www.diabethics.com/science/beta-cell-proliferation/
  2. https://ki.se/en/research/now-stem-cells-will-build-our-health
  3. https://stemcells.nih.gov/info/basics/1.htm
  4. https://www.eurostemcell.org/origins-ethics-and-embryos-sources-human-embryonic-stem-cells
  5. https://stemcells.nih.gov/sites/all/themes/stemcells_theme/stemcell_includes/glossary.html#ips
  6. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/gurdon/facts/
  7. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/
  8. http://sitn.hms.harvard.edu/flash/2014/stem-cells-a-brief-history-and-outlook-2/
  9. https://projects.sfchronicle.com/2018/stem-cells/clinics/
  10. https://blog.cirm.ca.gov/2017/01/17/has-the-promise-of-stem-cells-been-overstated/?fbclid=IwAR2rzcy3O-2qoeBxTBUOY5VF-zOiH4T2i3eNg8qjDJBBjSwwR4P-mvmFSlc
  11. https://www.cell.com/abstract/S0092-8674(14)01228-8
  12. https://www.nature.com/articles/nm.4030
  13. https://www.easd.org/virtualmeeting/home.html#!resources/differentiation-of-functional-human-insulin-producing-stem-cell-derived-beta-cells-from-ips-cells
  14. https://www.nature.com/articles/d41586-018-03268-4
  15. http://www.semma-tx.com/media1/semma-therapeutics-announces-44-million-in-funding
  16. https://www.businesswire.com/news/home/20171130005498/en/Semma-Therapeutics-Raises-114-Million-Series-Financing
  17. https://viacyte.com/archives/press-releases/two-year-data-from-viacytes-step-one-clinical-trial-presented-at-ada-2018
  18. http://www.globenewswire.com/news-release/2018/09/17/1571656/0/en/CRISPR-Therapeutics-and-ViaCyte-Announce-Strategic-Collaboration-to-Develop-Gene-Edited-Stem-Cell-Derived-Therapy-for-Diabetes.html
  19. https://viacyte.com/archives/press-releases/viacyte-secures-80-million-financing-to-advance-functional-cures-for-insulin-requiring-diabetes
  20. https://www.prnewswire.com/news-releases/flagship-pioneering-launches-sigilon-therapeutics-to-advance-afibromer-encapsulated-cell-therapies-300477188.html
  21. http://news.mit.edu/2018/sigilon-therapeutics-living-drug-factories-insulin-diabetes-0517
  22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4825868/
  23. https://www.nature.com/articles/s41551-018-0275-1
  24. http://beta-o2.com/immune-protection/
  25. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/ajt.14642
  26. https://www.sernova.com/press/release/?id=250
  27. https://www.sernova.com/technology/
  28. https://london.ctvnews.ca/video?clipId=1412262
  29. https://www.facebook.com/DiabetesResearchInstitute/posts/10156040086829016
  30. https://www.diabetesresearch.org/BioHub
  31. https://www.diabetesresearch.org/first-type-1-diabetes-patient-in-europe-is-free-from-insulin-after-DRIs-BioHub-transplant-technique
  32. https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.18-0156
  33. http://seraxis.com
  34. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0203126#sec024
  35. ttps://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1608368, https://www.nature.com/news/japanese-man-is-first-to-receive-reprogrammed-stem-cells-from-another-person-1.21730?WT.mc_id=TWT_NatureNews&fbclid=IwAR3-baZMhz3phXZ0AN2zDIDYn-CLTw_mokrAVyJVf1ETnWUaBAhhTuJlkp8, https://www.sciencemag.org/news/2017/03/cutting-edge-stem-cell-therapy-proves-safe-will-it-ever-be-effective?utm_source=sciencemagazine&utm_medium=facebook-text&utm_campaign=ipstest-11780&fbclid=IwAR261AO-tr5XyvBpxZ7WDbTm4HGKqDx96V-aMo36TglK7CAt9uen2xGc_Sg
  36. https://www.nature.com/news/japanese-man-is-first-to-receive-reprogrammed-stem-cells-from-another-person-1.21730?WT.mc_id=TWT_NatureNews&fbclid=IwAR3-baZMhz3phXZ0AN2zDIDYn-CLTw_mokrAVyJVf1ETnWUaBAhhTuJlkp8
  37. https://www.sciencemag.org/news/2017/03/cutting-edge-stem-cell-therapy-proves-safe-will-it-ever-be-effective?utm_source=sciencemagazine&utm_medium=facebook-text&utm_campaign=ipstest-11780&fbclid=IwAR261AO-tr5XyvBpxZ7WDbTm4HGKqDx96V-aMo36TglK7CAt9uen2xGc_Sg
  38. https://www.nature.com/articles/d41586-018-05278-8?utm_source=fbk_nr&utm_medium=social&utm_campaign=NNPnature&fbclid=IwAR0RfsFu7NV0kZaEFValCnZxSjspzoP4FI8cq4TTXOI-3hrW5TwIE22CLvg

 

 

 

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 


 

 

Närmare ett botemedel för autoimmun diabetes? Inte nära men flera framsteg med stamceller har gjorts under i flera år och inte minst under 2018. På människor, utan immunosuppressiva läkemedel (avstötningsmedel– en nyckel för att funktionellt botemedel. Sett över tid tar vi kliv framåt, även om det emellanåt är två steg fram och ett bakåt. För att bota människor med insulinbehandlad diabetes är det många utmaningar, som jag skrev för ett par dagar sedan 1. Ett botemedel för alla, och inte en liten grupp av människor av någon anledning, måste återställa insulinsekretionen, vi måste veta vad som orsakar autoimmuniteten och lösa det problemet, och det kan inte innefatta immunosuppression. Givetvis, det måste vara säkert, tolereras av kroppen, inte tumörogent (kärnfysik), föredragsvis en lösning som inte måste upprepas ofta (som exempelvis dagens ö-cellstransplantationer) och naturligtvis, som kan efterlikna en frisk och fungerande bukspottskörtel med insulinfrisättning, men kanske även andra hormoner även om de cellerna inte angrips i det autoreaktiva angreppet (endast betaceller angrips, trots lokaliserade i samma cellöar). Möss är botade ~500 gånger och diabetesforskningen behöver medel för att gå vidare till humanförsök, även experimentella. Det kan komma bli så att då vi ser ett botemedel, så är det steg för steg, med betydelsen först för människor med allvarliga komplikationer eller omedvetna hypoglykemier exempelvis.

Nyligen poppade en ny stjärna upp i kapplöpningen för ett botemedel, som bokstavligt har gått under radarn senaste fem åren. Ett privat företag, Seraxis, som har botat möss med diabetes. Möss är inte människor, men deras idé är väldigt spännande. Det här en liten översiktsartikel över de mest spännande projekten inom stamceller och var vi står idag.

 

 

VAD ÄR STAMCELLER?

På min blogg har jag en uppsjö av artiklar i ämnet, samlade under taggen/kategorin stamceller, här 2.

Celler är nyckeln till våra kroppars funktioner och säkerställer att vårat hjärta slår, hjärnan fungerar, att njurarna renar vårt blod etc etc. Stamceller är ursprunget till dessa specialiserade celler och stamceller är inte ännu specialiserade. Stamceller finns i embryon och hos människor, och hos människor finns de i benmärgen, nervsystemet, hjärnan, navelsträngen, fostervattnet, tänderna etc. Huvudsaklig uppgiften stamceller har är att ersätta skadad vävnad och ersätta döda celler med nya. Stamceller är en slags väktare som försöker se till att vi är friska och skyddar oss mot att åldras för snabbt. Alla organ har sin egna unika typ av stamcell 3.

Varför de är av sådant stort intresse för medicinforskning, likväl för diabetes, är:

“Stem cells are distinguished from other cell types by two important characteristics. First, they are unspecialized cells capable of renewing themselves through cell division, sometimes after long periods of inactivity. Second, under certain physiologic or experimental conditions, they can be induced to become tissue- or organ-specific cells with special functions.” 4

Idén med att återskapa insulinproduktionen är att ta fram nya insulinproducerande betaceller och sätta tillbaka dem hos människor som saknar dessa. Eftersom vi kan bestämma ödet av omprogrammerade stamceller, och har obegränsad tillgång genom deras möjlighet att dela sig oändligt många gånger, så är potentialen stor.

 

 

OLIKA TYPER AV STAMCELLER

De stamceller som är av störst intresse för ett presumtivt botemedel för insulinbehandlad diabetes är hESC (humana embryonala stamceller) och iPSC (inducerade pluripotenta stamceller). En vanligt förekommande myt om hESC är att de har tagits från en kvinna, så är inte fallet. Idag finns tre källor till hESC (5):

  1. Cellinjer som redan existerar.
  2. Överblivna embryon från IVF-behandling.
  3. Framtagna embryon genom så kallad somatisk cellkärneöverföring (SCNT), tekniken som användes för att skapa fåret Dolly.

 

Inducerad betyder att påverka att något sker, pluripotent betyder “ha förmågan att bli vilken cell som helst i kroppen” (6).
Idén med att använda iPSC är främst att undvika immunosuppression alternativt låg dos, eftersom iPSC skulle kunna vara våra egna celler. Dessutom kvarstår ett etiskt dilemma med hESC, lite märkligt tycker jag.

Det finns flera andra typer av intressanta stamceller men denna artikel handlar om hESC och iPSC.

 

HISTORIA

1962 klonade Sir John Gurdon en groda, och hans banbrytande arbeta visade för första gången att en mogen och specialiserad cell kan backas till ett omoget läge, tvärtom mot vad man trodde. Hans forskning visade att en mogen cell behåller genetisk information nödvändig att skapa alla celltyper, trots att den blivit en specialiserad cell (7)

2006 chockade Shinya Yamanaka med kollegor världen när de först lyckades konvertera musceller och året efter, humana hudceller, til iPSC (8, 9)

Betydelsen av dessa mäns forskning är enormt, och de delade på Nobelpriset i medicin 2012 (10).

 

DIFFERENTIERING, ELLER OMPROGRAMMERING

Differentiering kallas processen om flera steg som specialiserar en cells funktion. Detta görs i skål i ett lab och är väldigt avancerat. Grovt förenklat, gener adderas först till den specialiserade cellen och inom ett par veckor är den konverterad till en iPSC. Forskare arbetar hårt för att kunna kontrollera differentieringen, och det finns en del öppna protokoll tillgängliga (”recept”) hur man bestämmer cellens öde.

PRAKTISK NYTTA

Stamceller har använts som behandling i flera decennier, dock inte vanligt förekommande. Den första kända behandlingen med stamceller är en benmärgstransplantation 1968, 3. Potentialen är dock enormt och stamceller kan i framtiden komma att användas för flera idag obotliga sjukdomar. Tyvärr har detta lett bidragit en miljonindustri i vissa länder, mest välkänt är Mexico med flera kliniker (lång och bra artikel från San Francisco Chronicle i augusti i år ”inga av behandlingarna som klinikerna erbjuder har visat sig vara säkra eller effektiva. Inga är godkända av FDA. De saknar stöd i decenniers forskning i lab, på djur och rigorösa studier på människor.” 11).

Sjukdomar som i framtiden kan komma behandlas med stamceller är exempelvis hjärtsjukdomar, Parkinsons, neurologiska sjukdomar, MS etc etc.

Negativt med iPSC är att det är väldigt dyrt att invididualisera iPSC för varje människor. Yamanaka sa 2017 (12), att en linje för en person kan kosta upp till en miljon dollar vilket har lett till att Japan skapat en iPSC-bank från ”superdonatorer”. Detta görs även på ett par platser till. Så även om iPSC är lovande måste vi kanske använda en kapsel i alla fall.

 

FÖRSÖK

 

HARVARD/SEMMA

Första studien som rönte uppmärksamhet med iPSC och diabetes var Professor Doug Melton i oktober 2014, 13. Det tog honom 15 år att konvertera hESC till betaceller. Intressant var Doug med kollegor botade möss (ja, inte människor med andra ord) med både hESC och iPSC. Detta framsteg var enormt och citerades runt hela världen, jag tror jag själv läste 200 artiklar. I Sverige så spred jag detta till Diabetesförbundet, forskare och flera av våra stora tidningar, detta var innan jag startade Diabethics. Det skrevs om även i Sverige, vi behöver uppmärksamhet för att få medel till forskningen. I min kategori/tagg stamceller är många av artiklarna om Doug eller berör hans forskning.

Efter framstegen 2014 har teamet publicerat flera artiklar med framsteg gällande differentieringen från iPSC, en process som tar ungefär sex veckor. Bland annat 2016 då de efter upprepade försök lät mössen ha cellerna i 174 dagar. Bild A visar blodsockret hos friska möss vs möss med inducerad diabetes, bild B är ett intravenöst glukostoleranstest gjort 174 dagar efter transplantation och bild C är C-peptid (14):

Senare under 2016 visade de mer detaljer och glukosresponsen var låg om ca 35%, en fungerande Langerhansk cellö har ~200% enligt professor Per-Ola Carlsson vid Uppsala universitet. Fortsatt mycket intressant naturligtvis 15.

Doug arbetar med att använda en kapsel för att skydda cellerna från immunförsvaret och som tillåter näringsämnen och syre in och insulin ut. I en artikel i Nature i mars 2018 säger han att humanförsök förväntas starta inom tre år (16).

Doug startade Semma Therepeutics för att kommersialisera produkten om den fungerar. Semma har fått stora finansiella bidrag, likväl som från industrin (Big Pharma? Nä: 17, 18). Semma är namngett efter Dougs två barn, Sam och Emma, som båda har autoimmun diabetes sedan många år. Det har varit tyst en tid från teamet, jag antar att det inte dröjer så länge förrän vi får höra mer.

 

VIACYTE

Kort efter Melton och hans kollegors arbete, startade Viacyte från San Diego kliniska försök med deras kapsel VC-01, idag benämnd PEC-Encap, där de använder hESC som utvecklas till funktionella betaceller efter att de satts i kapseln och transplanterats. Jag delade denna fantastiska nyhet överallt i Sverige, detta var det första humanförsöket med betaceller framtagna av hESC som ett potentiellt botemedel mot insulinbehandlad diabetes, det tredje med hESC som blivit godkänt i USA och det blott sjätte i världen vid tidpunkten. 19 patienter inkluderades med två versioner av PEC-Encap (storlekar), VC-01-20 och VC-01-250. Mindre grad av införlivande och acceptans sågs på grund av angrepp av makrofager men cellerna överlevde, delade sig och utvecklades till celler kapabla att producera insulin och andra hormoner (19). Försöket avbröts för att göra förbättringar tillsammans med W.L. Gore & Associates. I september 2018 annonserades ett samarbete mellan Viacyte och schweiziska CRISPR Therapeutics för genediterad stamcellsterapi (20), och i november kommunicerade Viacyte bidrag om 100 miljoner dollar för att fortsätta detta intressanta projekt (21). Idén är att finna ett sätt som inte kräver avstötningsmedel.

 

SIGILON

I augusti i år kommunicerades väldigt lovande försök av forskare som ingått i teamet med Doug Melton. Två av de som arbetat med kapseln verkar onekligen ha lämnat Doug Melton och har fortsatt på egen hand. De testade en kapsel på primater, med syftet att testa kroppens reaktion och utan immunosuppression, resultatet var mycket bra trots försöksdjur och inte människor samt få till antalet. Dessutom en längre period, oerhört lovande. Även de har startat ett bolag för kommersialisering, Sigilon Therapeutics, som fått enormt finansiellt stöd av Eli Lilly (Big Pharma igen? Eller så inte).

Jag ställde lite frågor till professor Daniel Andersson inför min artikel om detta i augusti.

  1. Är det samma kapsel som användes vid tidigare lyckade försök på möss (22)? Svar: ja.
  2. I slutet kommenterar ni att detta lyckosamma resultat visar sig säkert och fungerande, och att ni därmed är säkra på motsvarande resultat på en ”utvald grupp människor med exempelvis omedveten hypoglykemi”. När jag läser denna studie och ert tidigare arbete ser jag ett bredare användningsområde, förutsatt att stamceller kan användas? Svar: absolut ja. Vår förhoppning är att ta fram cellöar från stamceller. Vi är hoppfulla att detta kommer vara möjligt i vårt samarbete med Sigilon och Eli Lilly.
  3. Vad är nästa steg, apor med diabetes och stamceller eller människor med kapslar och celler från donatorer? Svar:Vi arbetar parallellt med avsikten att ta detta till människor och att förbättra tekniken ytterligare.

 

Jag frågade även om samarbetet med Doug, den frågan förblev obesvarad, väntat.

Avslutningsvis skriver forskarna att deras metod kan komma användas i flera avseende, exempelvis vid behov att precis och lokalt distribuera läkemedel till specifika platser i kroppen, för behandling av andra sjukdomar som Parkinsons, hemofoli (blödarsjuka) och andra.

Mer utförligt om detta spännande här 23.

 

BETA O2

Uppsala universitet är långt gången inom stamceller för diabetesbehandling, och professor Per-Ola Carlsson har lett ett försök med israeliska Beta O2´s kapsel. På fyra patienter med autoimmun diabetes sattes kapseln, utan immunosuppression, och planen var initialt att utöka till totalt åtta patienter. Studien fortsatte inte som planerat med ytterligare fyra deltagare då ingen metabol fördel syntes, dvs nivåer av C-peptid och reglering av glukos. Efter avslutade försök fanns fullt fungerande cellöar men också motsatt. I betacellerna produceras även amylin som frisätts med insulin. Forskarna skriver att om amylin inte transporteras från cellöarna, exempelvis just pga att de inte införlivats i kroppen tillräckligt, kan amylin ”stacka” och blockera cellöarnas funktion. Innan transplantation sågs inga problem med amylin men efter borttagande av kapseln, och att detta kan ha haft betydelse. Forskarna spekulerar vidare i storleken på kapslarna och alginatets tjocklek spelar in. Trots problematiken gällande insulinsekretion så visar studien ett par extremt viktiga saker:

  • Beta O2´s kapsel står emot angrepp.
  • Betacellerna har god överlevnad.
  • Försöket visar mycket god säkerhet.

 

Min artikel 24.

 

SERNOVA

Sernova Corporation är ett företag från London, Ontario Kanada (lite småcoolt att detta är ett par km från där Banting isolerade, ”upptäckte”, insulinet för nästan 100 år sedan). Sernova har en ”cellpåse”, en kapsel. Som är ungefär som ett kreditkort stort och där kan betaceller placeras. De tror att den accepteras väl av kroppen och ingreppet är enkelt, just under huden. De har gjort små lyckosamma studier på djur och i artikeln ovan, samma som om försöket i Uppsala med Beta O2´s kapsel, skriver jag mer utförligt om dem. Den 20 december sattes första kapseln på en patient 25. Detta är också tänkt att fungera utan immunosuppression eller låg dos. Jag frågade dem tidigare om detta och vid kommande humanförsök kommer de ge immunosuppression senast tre veckor efter försökets start samt fortsätta i tre veckor. Studien genomförs vid University of Chicago och de använder cellöar från donatorer.

 

DRI

Diabetes Research Institute i Miami har flera duktiga forskare. För ett par dagar sedan postade de ör övrigt att deras forskningschef, Dr Camillo Ricordi, rankas som nummer 1 inom öcellstransplantationer 26. DRI har utvecklat en BioHub som är väldigt intressant med experimentell, som ett miniorgan 27. Placeringen är tänkt att vara motsvarande Sigilon-forskarnas ovan, i omentum (bukhinnevävnad). De har FDA-godkännande för en fas I/II-studie där de kommer använda cellöar från doantorer och immunosuppression. De har testat sin BioHub i tre patienter, och de fortsätter studera mest lämpad placering och material. 2015 blev Wendy Peacock den första patienten att få denna lösning, med diabetes sedan hon var 16 år. Inom 17 dagar blev hon frin från insulin, men enligt flera artiklar så ställs krav på diet och motion, med det sagt är det ingen ultimat lösning ännu. I slutet av 2015 fick en 41-årig man från Milano BioHuben, han hade haft autoimmun diabetes sedan han var 11 år 28. Den tredje patieinten är okänd, de svarade mig igår “we are not aware of how many patients outside DRI that might have had this procedure”. Dessa tar immunosuppression så inget funktionellt botemedel, men de hare n spännande lösning. Jag har skrivit om dem i många artiklar, här en separat om just BioHub 29.

 

SERAXIS

För ett par veckor sedan blev jag väldigt överraskad. Jag läser absolut allt inom diabetes globalt, sedan länge, och diskuterar många publikationer med flera forskare i hela världen. Om något särskilt område, så är det i sådana fall stamceller. Så, jag blev rätt överraskad, hur kan jag ha missat Seraxis, ett företag baserat i USA och Singapore? Jag berättade detta till dem, då jag ställde lite frågor, och det visade sig vara genomtänkt; We have deliberately remained under the radar for the past 5 years in order to avoid losing focus from our goal of finding a therapy. With big media attention comes sometimes a lot of “distractions” that we wanted to avoid. However, we feel we have reached a point in our development where we will need to work with partners to be able to make SR-01 a reality for patients.”  

 Vad de gjort till skillnad från alla alla project ovan inkluderat de jag inte nämner, som med iPSC oftast startar med hudceller, är att Seraxis har lyckats ta cellöar från en enda donator och omprogrammerat dessa tillbaka till iPSC. Cellerna är färdiga, en cellbank i princip, och de kan inom 28 dagar ta fram humana cellöar när de så väl behöver. De har i och med att de väl lyckats backa till iPSC-stadie obegränsad tillgång, som jag skriver initialt i denna artikel är en fördel med just stamceller.

Carole Welsch, Ph.D., M.B.A affärschec på Seraxis, svarade mig att deras protokoll för differentiering är mer effektiv än andras, omöjligt att bedöma. De hävdar även att deras celler har en bättre glukosrespons, och intressant är att de har en egel kapsel som de kallar SeraGraft. SeraGraft är ~12 x 12 cm och mycket tunn, och även Seraxis avser att använda omentum som placering. De säger att SeraGraft inte orsakar någon fibros eller immunreaktion, men hittills endast i möss så återstår att se hos människor. Jag bad om mer information om denna spännande SeraGraft men det kunde Carole inte ännu avslöja, fullt förståeligt. SR-01, Seraxis celler och SeraGraft sammantaget, kräver inte immunosuppression, väldigt spännane. Carole besvarade flera frågor jag hade;

“Because these cells are fully matured, they do not have tumorigenic potential, a fact proved by animal studies. In addition, the encapsulation does prevent any escape of the mature cells away from the implant site. Lastly, even if the cells were outside of the device, the host immune system would recognize and destroy these allogeneic cells, unlike with autologous cells. This is a fail-safe plan and is stringently evaluated to meet regulatory requirements to treat otherwise healthy human patients.”

Om ovan kan bekräftas först på primate och senare på människor är det enormt stort. En sak som gör mig lite nyfiken, eftersom de startar med öceller, kan detta möjligen säkerställa bättre kvalité på slutprodukten? Även om cellerna är backade till stamcells-stadie, har de ett genetiskt minne vad de varit? Jag frågade Carole;

“Our cells, which were derived from islets, could remember where they came from and more easily return to that state. We haven’t demonstrated this experimentally.”

Så möjligen, återstår att bekräfta. Intressant i sammanhanget är att av sjuttiofyra cellinjer som de tog fram endast två blev av bra kvalité och visade tydligt att de blivit pankreatiska öceller efter differentiering. Seraxis arbetar för närvarande med att samla in pengar för att göra kompletterande studier för att gå till FDA för att ansöka om godkännande för humanstudier. Mer publikationer kommer 2019, kommer vara oerhört intressant att följa. Detta är en jämförelsebild mellan humana cellöar och Seraxis framtagna:

 

I november publicerade Seraxis en review (30) där de kommenterar status idag, och att de ser deras metod kunna ersätta dagens transplantationer med celler från donatorer;

Initially inclusion/exclusion criteria for stem cell‐derived islets will be similar to those for cadaveric islet transplantation, until the risks and benefits are better understood. Demonstrated safety and efficacy with stem cell‐derived islets is likely to lead to islet transplantation offered to a larger population of patients with type 1 diabetes than currently treated with cadaveric islets.”

Site 31.

One paper 32.

 

SUMMERING

De sista orden ovan från översiktsartikeln summerar statusen ganska väl, små steg, säkerheten först. Det är ett komplext problem. iPSC är väldigt spännande för många sjukdomar men mycket är fortsatt okänt. Faktum är att det nyligen är testat hos människor för första gången, efter att ett försök på patienter med åldersrelaterade förändringar i gula fläcken avbröts 2014. Forskarna upptäckte ”genetiska avvikelser” i celler hos en av de två deltagarna, och ingreppet skedde därför endast på en person. Som första försök på människor tycker jag det ändock var positivt så småningom “…did not improve a patient’s vision, but did halt disease progression” (33, 34, 35).

Det andra försöket för människor godkändes våren 2018, för människor med hjärtsjukdomar (36).

Mycket är ännu okänt med iPSC likväl hESC, och potential som botemedel för autoimmun diabetes. Andra spännande projekt pågår runt världen, för läsare av min blogg i Norden är det ingen hemlighet att jag ser bäst möjligheter för stamceller. Vi kommer se ett botemedel, inte nära i tiden dock. Diabetesforskningen lider och behöver medel, börja med att läsa denna artikel, dela del och skänk en slant. Tack.

 

God Jul och Gott Nytt År.

 

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/science/beta-cell-proliferation/
  2. http://www.diabethics.com/science/category/stamceller/
  3. https://ki.se/en/research/now-stem-cells-will-build-our-health
  4. https://stemcells.nih.gov/info/basics/1.htm
  5. https://www.eurostemcell.org/origins-ethics-and-embryos-sources-human-embryonic-stem-cells
  6. https://stemcells.nih.gov/sites/all/themes/stemcells_theme/stemcell_includes/glossary.html#ips
  7. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/gurdon/facts/
  8. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/
  9. https://www.diabethics.com/science/stamceller-nobelpris-och-insulinbehandlad-diabetes/
  10. http://sitn.hms.harvard.edu/flash/2014/stem-cells-a-brief-history-and-outlook-2/
  11. https://projects.sfchronicle.com/2018/stem-cells/clinics/
  12. https://blog.cirm.ca.gov/2017/01/17/has-the-promise-of-stem-cells-been-overstated/?fbclid=IwAR2rzcy3O-2qoeBxTBUOY5VF-zOiH4T2i3eNg8qjDJBBjSwwR4P-mvmFSlc
  13. https://www.cell.com/abstract/S0092-8674(14)01228-8
  14. https://www.diabethics.com/science/stort-framsteg-inom-typ-1-diabetes/
  15. https://www.easd.org/virtualmeeting/home.html#!resources/differentiation-of-functional-human-insulin-producing-stem-cell-derived-beta-cells-from-ips-cells
  16. https://www.nature.com/articles/d41586-018-03268-4
  17. http://www.semma-tx.com/media1/semma-therapeutics-announces-44-million-in-funding
  18. https://www.businesswire.com/news/home/20171130005498/en/Semma-Therapeutics-Raises-114-Million-Series-Financing
  19. https://viacyte.com/archives/press-releases/two-year-data-from-viacytes-step-one-clinical-trial-presented-at-ada-2018
  20. http://www.globenewswire.com/news-release/2018/09/17/1571656/0/en/CRISPR-Therapeutics-and-ViaCyte-Announce-Strategic-Collaboration-to-Develop-Gene-Edited-Stem-Cell-Derived-Therapy-for-Diabetes.html
  21. http://www.globenewswire.com/news-release/2018/09/17/1571656/0/en/CRISPR-Therapeutics-and-ViaCyte-Announce-Strategic-Collaboration-to-Develop-Gene-Edited-Stem-Cell-Derived-Therapy-for-Diabetes.html
  22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4825868/
  23. http://www.diabethics.com/science/framsteg-botemedel/
  24. http://www.diabethics.com/science/kapsel-for-betaceller/
  25. https://www.sernova.com/press/release/?id=250
  26. https://www.facebook.com/DiabetesResearchInstitute/posts/10156040086829016
  27. https://www.diabetesresearch.org/BioHub
  28. https://www.diabetesresearch.org/first-type-1-diabetes-patient-in-europe-is-free-from-insulin-after-DRIs-BioHub-transplant-technique
  29. http://www.diabethics.com/science/artificial-pancreas/
  30. https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.18-0156
  31. http://seraxis.com/
  32. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0203126#sec024
  33. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1608368
  34. https://www.nature.com/news/japanese-man-is-first-to-receive-reprogrammed-stem-cells-from-another-person-1.21730?WT.mc_id=TWT_NatureNews&fbclid=IwAR3-baZMhz3phXZ0AN2zDIDYn-CLTw_mokrAVyJVf1ETnWUaBAhhTuJlkp8
  35. https://www.sciencemag.org/news/2017/03/cutting-edge-stem-cell-therapy-proves-safe-will-it-ever-be-effective?utm_source=sciencemagazine&utm_medium=facebook-text&utm_campaign=ipstest-11780&fbclid=IwAR261AO-tr5XyvBpxZ7WDbTm4HGKqDx96V-aMo36TglK7CAt9uen2xGc_Sg
  36. https://www.nature.com/articles/d41586-018-05278-8?utm_source=fbk_nr&utm_medium=social&utm_campaign=NNPnature&fbclid=IwAR0RfsFu7NV0kZaEFValCnZxSjspzoP4FI8cq4TTXOI-3hrW5TwIE22CLvg

 

 

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

 

 

 

 

Smart insulin pens

14 December, 2018

I have many times written in my Swedish blog how strange I find it that the insulin pumps have developed radically last ten years but the syringes looks the same. Of course, there is a financial reason since pumps means replacement parts and a lot of accessories, which is an income for manufacturers of course. Still, I think it´s strange considering millions of people use insulin daily and the majority is on MDI (multiple daily injections), and for better management it´s not that complicated to improve our possibilities.

HISTORY

There have been some products with memory function, for example Eli Lilly launched HumaPen Memoir many years ago but it´s discontinued. End of 2017 they released plans for new and more advanced smart pens, 1. Novo Nordisk have had Novopen since a few years (2), and there is also Timesulin since 2010, with a smart cap that can be placed on many different pens 3.

WHAT DO WE NEED?

In the horizon, beyond hybrid closed loop Medtronic 670G, are several full closed loop systems. All will not have access, and all don´t want a pump. I´m belong to the latter, as long as I can keep my values in range as I do. But me and many other need “assistance”. To improve diabetes management, take more rational decisions (easier said than done) and have the chance to fine-tune, we need the possibility to have a dose calculator, see IOB (insulin on board, active insulin), preferably COB (carbs on board), doses taken of both basal and bolus etc. We still need to do all the work and take the final decisions if being on MDI and not having a closed loop system, or a system that includes an algorithm that gives suggestions for actions based on glucose readings, IOB and other parameters. If we can see the whole picture our chances are much better. Having this help from technology and take action will make us less limited.

AVAILABLE TODAY

The idea is connectivity. If the pen is equipped with Bluetooth or NFC all information can be transferred to an app, but the whole idea with connectivity is that you have a glucose sensor and can incorporate everything at one place. Easier, quicker, more rational, most probably less hypoglycemias and hyperglycemias, meaning higher time in range. We still have to put a lot of efforts and do the work ourselves, the technology is not a cure.

Currently there are two products and the market; InPen from Companion, available in US so far but CE-marked for Europe, and Esysta from Emperra, CE-marked and available in Europe only. Short key functions.

  • InPen: Bluetooth, app for iOS and soon Android, keeps track of injection data, dose calculator, half units, thermometer for insulin etc. Great features as it seems. 4
  • Esysta: Bluetooth, compatible with almost all available insulins, app for iOS and Android, available in Germany only so far “but can be rolled out in Europe”, and they have an own glucose meter (not CGM/FGM) where data is transferred wireless to an app. Data is collected in a cloud-based system called Esysta portal. Emperra, the manufacturer, said to me; The design of the software is oriented towards people with type 2 diabetes bus can obviously also be used by type 1.” 5

COMING SOON

Novopen 6 is and Novopen Echo Plus are smart insulin pens from Novo Nordisk. Novopen 6 has been in a pilot test here in Sweden, unfortunately not at my clinic, that Novo reports have been successful. Novo has now signed a partnership with Dexcom, Roche and Glooko but the intention is to expand with other companies as well. Launch for NovoPen 6 and NovoPen Echo Plus (Echo Plus has the possibility for half units) is planned first quarter 2019 in some key markets and roll out in 50 countries coming years (6). Sweden is confirmed to be to be one of these first countries. I managed to get hold of one, not yet with the connectivity. So I have a not that smart smart insulin pen.

Features of the two coming pens, Novopen 6 and Novopen Echo Plus, are: NFC, incorporation in several available apps planned, last dose and time since can be found easily in the pen, memory for three months doses in the pen, half units in Echo Plus etc. All features is not yet known, more information will come later.

I made a short comparison of functions I personally feel are important, built on above official information. Please note that there are some unofficial rumours regarding Novo´s pens, yet to be confirmed. I asked the HQ in Denmark and they can´t tell more now than in the official press release above.

MY IDEAL FUNCTIONALITIES

My dream would be to have everything in one app and a system that includes an algorithm. Currently the only company that I´m aware of that develop a smart system not only based on a pump is Bigfoot Medical (7), who is working on a solution for MDI patients as well. Not much details are known and launch is not close. At least progresses finally are done for MDI as well.

I would love to have one app for everything or maximum two. Since I currently use LibreLink from Abbott, that would be the best solution for me with incorporation of more information but not a kind of semi-automatic solution yet. If everything is gathered at one place, glucose values and insulin/food intake, it doesn´t matter if having two apps. Ideal would also be to have the same type of pen for both my insulins, which currently are Lantus (long-acting) and FIAsp (fast-acting), so that all insulin is synchronized to the same app. I can´t really put words how much it would me for me to have this solution, all-in-one, compatible and gathered in Diasend/Glooko. Unfortunately I guess this is a utopia, we will never get what every individual wants. Even though this would be a quite cheap solution (low cost per piece, long durability) it is potentially a huge market for the manufacturers.

MY NOVOPEN 6

The pilot test of Novopen 5 plus (now named Novopen 6) in Sweden was unfortunately not at my clinic. I tried to get hold of a pen in different, creative ways, unsuccessful. When Novo Nordisk published the news about the trial and planned launch, I did a search and found that Novopen 6 is available on prescription, even though not officially launched. I immediately contacted my great nurse, and had a recipe within no time. I started to chase the pen but no pharmacy had it, only at a central warehouse, so I ordered it. This is it, just 11 seconds showing the pen (I created a youtube account only for this, not sure it gonna be used again 😅): 8.

What happens when I push the top at the pen is that the display lights up and I see the latest dose in units and below, time since that dose. This is all I can do with the pen so far. If I attach the pen to my NFC in my cell phone, obviously it recognize something but not what it is. I get this warning, in Swedish, but it says “unknown tag”:

I have tried to find a way to connect the pen to Diasends app, with no success. I just have to wait a few more months. I will then get hold of a NovoPen Echo Plus since I´m very sensitive for insulin and need the possibility for half units.

In Sweden insulin is fully subsidized for all people with diabetes. We sort of pay for it, in taxes. A government agency decides which medicines will be subsidised and included in the high-cost threshold. The system works fine but sometimes not, fast-acting insulin FIAsp is such a case. In July 2017 is was included in the system but only in pre-filled pens. Official information have been that the reasons not penfill and the bottle for pump users is not yet included is due to cost reasons. I don´t know if this is the whole truth looking at competitors, but this is a huge problem for patients. What happens now is that many patients choose off label use and fill the pump vials from pre-filled pens, and those who wants to use penfill have to tear apart a pre-filled pen. This is what I had to do now, off label use of course. Works extraordinary anyhow.

Unfortunately it´s difficult to get market shares in the field of diabetes, and last years have shown that with i.e. Animas closed operations within diabetes. Competition is great and necessary so hopefully Emperra and Companion manage to increase their distribution, Novo Nordisk already have established business all over the world. Nevertheless, smart insulin pens will succeed if they manage with compatibility and streamline functionalities. I´m sure they will, collaboration is the key. I will be sitting here waiting that my pen will be as smart as it can possibly be.

References:

  1. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-initiates-clinical-trial-evaluate-functionality-and-safety
  2. https://www.novonordisk.com/patients/diabetes-care/pens–needles-and-injection-support/NovoPen5.html
  3. https://timesulin.com/about-us/team/
  4. https://www.companionmedical.com/inpen/
  5. https://www.emperra.com/en/esysta-product-system/pen/
  6. https://www.novonordisk.com/media/news-details.2218400.html
  7. https://bigfootbiomedical.com/
  8. https://youtu.be/NQhnFmRWE50

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics


SMARTA INSULINPENNOR

Jag har skrivit en mängd gånger hur märkligt jag tycker det är att insulinpumpar utvecklats radikalt sista tio åren men sprutorna ser exakt likadana ut i princip. Naturligtvis är det finansiella skäl eftersom pumpar innebär en del byten av delar och tillbehör, med extra omsättning för företagen. Fortfarande tycker jag det är anmärkningsvärt diskonterat att miljoner människor använder insulin dagligen och majoriteten är MDI-patienter (MDI=multiple daily injection, sprutor), och för att för bättre chanser till glukoskontroll borde det vara enkelt att förbättra dessa möjligheter.

HISTORIA

Det har funnits ett antal pennor med minnesfunktion, till exempel lanserade Eli Lilly HumaPen Memoir för många år sedan men den har utgått sedan länge. I slutet av 2017 presenterade de planer för nya och mer avancerade smarta pennor, 1. Novo Nordisk har haft Novopen sedan ett par år (2) och en del använder Timesulin, som funnits sedan 2010 och består av ett slags pennlock som kan sättas på flera olika sorters insulin 3.

VAD BEHÖVER VI?

I horisonten, bortom hybrid closed loop-systemet Medtronic 670G, finns flera fullskaliga closed loop-syste, (9). All kommer inte få tillgång, vilket syns i Sverige nu (10), och alla vill inte ha pump. Jag tillhör den sista kategorin, så länge jag kan ha de värden som jag har. Men jag och många med mig behöver ”assistans” emellanåt. För att förbättra diabetesbehandlingen, ta mer rationella beslut (lättare sagt än gjort) och ha möjligheten att finjustera, behöver vi boluskalkylator, kunna se IOB (insulin on board, aktiv insulin), helst COB (aktivt med kolhydrater), alla doser tagna av bolus och basal etc. Vi kommer fortsättningsvis måste göra jobbet och ta alla beslut själva om vi använder sprutor och inte har ett closed loop-system, eller ett system med en algoritm som ger förslag för åtgärder baserat på glukosvärden, IOB och andra parametrar. Om vi kan se hela bilden förbättras våra chanser dock. Att ha den tekniska möjligheten och att kunna agera kommer göra oss mindre begränsade.

TILLGÄNGLIGT IDAG

Idén är hopkoppling och uppkoppling, Om pennan har Bluetooth eller NFC kan all information synkas med en app, men hela idén är att man har sensor och kan ha all information på ett ställe. Lättare, snabbare, mer rationellt, högst troligt mindre hypo- och hyperglykemier, innebärande mer time in range. Som sagt, fortsatt inte bara att ställa ut skorna och vi måste själva göra jobbet, tekniken är inget botemedel.

För närvarande finns det två produkter på marknaden inom smarta pennor; InPen från amerikanska Companion, tillgänglig endast i USA hittills men CE-märkt för Europa, och Esysta från tyska Emperra, CE-märkt och tillgänglig i Tyskland endast. Korta huvudfunktioner.

  • InPen: Bluetooth, app för iOS och snart Android, logger doser, boluskalkylator, halva enheter, thermometer för insulin etc. Som det ser ut fantastiska funktioner. 4
  • Esysta: Bluetooth, kompatibel med nästan alla insulin på marknaden, app för iOS och Android, tillgänglig endast i Tyskland men ”kan etableras i Europa”, och de har en egen blodsockermätare (inte CGM/FGM) där data trådlöst skickas till en app. Datan samlas i en molnbaserad lösning som de kallar Esysta-portalen. Emperra, företaget bakom, sa till mig; Designen av mjukvaran och systemet riktar sig primärt till personer med typ 2 diabetes men kan naturligtvis användas av även de med typ 1 diabetes.” 5

KOMMER INOM KORT

NovoPen 6 och NovoPen Echo Plus är smarta pennor från Novo Nordisk. NovoPen 6 har testats i ett pilotförsök i Sverige, tyvärr inte på min klinik, tester som Novo rapporterar varit framgångsrika. Novo har tecknat partneravtal med Dexcom, Roche och Glooko men intentionen är att utöka ytterligare med andra bolag likväl. Lansering för NovoPen 6 och NovoPen echo Plus (möjlighet till halva enheter på Echo Plus) är planerad till första kvartalet 2019 i ett antal nyckelmarknader för att sedan rullas ut i 50 länder kommande år (6). Här en fantastisk nyhet, Novo har igår bekräftat till mig att Sverige tillhör första fasen av lansering, så bra Jag lyckades nyss få fatt i en NovoPen 6, tyvärr inte med möjligheten till uppkoppling. Så, jag har en inte vidare smart smart penna.

Huvudsakliga och kända funktioner av de två kommande smarta pennorna, NovoPen 6 och NovoPen Eco Plus, är: NFC, kompatibilitet att inkluderas i flera befintliga appar är planerat, senaste dosen och tid sedan dess kan ses direkt i pennan, minne för tre månaders doser i pennan, halva enheter i Echo Plus etc. Jag gjorde en kort jämförelse mellan dessa olika produkter, över funktioner jag själv tycker är relevanta, byggt på ovan officiell information. Vänligen observera att det finns en del obekräftade rykten rörande Novo´s pennor, som återstår att bekräfta. Jag har frågat den globala marknadsavdelningen i Danmark och de kan inte idag berätta mer än vad det officiella pressmeddelandet säger ovan.

MINA DRÖMFUNKTIONER

Min önskan vore att ha allt i en app och ett system som har en algoritm. Det endas företaget jag känner till som för närvarande arbetar med ett system inte allena för pumpar är Bigfoot Medical (7), som arbetar med en lösning för MDI-patienter likväl. Inte vidare mycket detaljer är kända och lansering är inte nära. Nu görs i alla fall förbättringar även för oss MDI-patienter.

Bäst vore att ha allt i en app, eller max två i värsta fall. Då jag idag använder LibreLink skulle det vara den bästa lösningen med mer information inkluderat men inte en semi-automatisk lösning ännu. Om allt samlas på ett ställe, glukosvärden och insulin/matintag, spelar det inte så himla stor roll om det är två appar ändock. Önskvärt vore även att ha samma typ av penna för båda mina insulin, som idag är Lantus och FIAsp, så att allt insulin jag tar hamnar i samma app. Fantastisk lösning, all-i-ett, kompatibel med Diasend där allt samlas. Tyvärr är detta sannolikt en utopi, och vi kommer aldrig få vad varje individ önskar. Även om detta innebär förhållandevis ringa intäkt för företagen (lågt pris, lång hållbarhet) så är den potentiella marknaden stor.

MIN NOVOPEN 6

Pilottestet av NovoPen 5 plus (ny alltså NovoPen 6) var alltså inte på min klinik, Jag har på lite olika kreativa sätt försökt få fatt i en penna, utan lycka. När så Novo Nordisk nyss publicerade sitt pressmeddelande om det lyckade försöket och den planerade lanseringen, gjorde jag en sökning och fann att NovoPen 6 redan fans inom förmånen, subventionerad 11. Detta trots ej officiellt tillgänglig. Jag kontaktade omedelbart min diabetessköterska, och hade på nolltid ett recept. Jag jagade pennan men inget apotek hade den, bara centrallagret, så jag beställde den. Nedan är min penna, 11 sekunders klipp (jag skapade ett youtubekonto endast för detta korta, inte alls säker på att det kommer användas någonsin igen 😅): 8.

Vad som händer när jag trycker på toppen av pennan är att displayen lyser upp och jag ser senaste dosen i antal enheter och tid sedan den dosen. Detta är allt jag kan göra nu med pennan. Om jag sätter den mot min mobils NFC så känner den uppenbarligen av den men inte vad. Jag får detta meddelade:

Jag har försökt ladda ner och testa Diasends app, utan framgång med hopkoppling. Jag måste helt enkelt ge mig till tåls någon månad. Jag kommer då skaffa en NovoPen Echo Plus eftersom jag är väldigt insulinkänslig och behöver möjligheten till halva enheter.

Som många känner till är fortsatt endast engångspennor av FIAsp godkända i Sverige, och det är extremt frustrerande. Jag har ett par tillfällen nu själv intagit den provokativa rollen, och informerat Novo att ja, många fyller sina reservoarer i pumparna med engångspennor. Ja, en del använder insulinampullen från engångspennor i flergångspennor. Detta är ej att rekommendera, och off label givetvis. Ibland (läs: ofta) verkar det som att människor som inte själv har sjukdomen förstår den desperata strävan efter bättre lösningar/möjligheter. Så, med hjälp av våra fantastiska, svenska sociala media-kanaler fick jag tips hur göra. Jag demonterar min FIAsp, jag fick av flera vänliga själar inom diabetes-communityn skickad den nödvändiga toppgängan (där kanylen sätts på, den sitter på ampullerna i penfill annars men i engångspennan i själva pennan). Så här gör jag.

OBS! Rekommenderas ej, endast för att visa hur jag går tillväga. Detta är off label use naturligtvis.

Jag måste först demontera engångspennan för att få loss ampullen. Det sitter en liten “klack” där jag klipper av, efter tips från de slutna forum vi har.

Sedan tar jag ut ampullen ur min NovoPen 6, och tar bort den orangea, gängade toppen. Den måste man ha till penfill, dvs NovoPen 6 i detta fallet, och på engångspennan sitter gängan i själva pennan. Jag har fått skickat massor med sådana toppar från vänliga själar, som tagit dem från förbrukade ampuller av Novorapid (samma gänga naturligtvis).

Då engångspennan är demonterad tar jag ut den fulla ampullen.

Jag sätter den orangea toppen på, man får trycka till lite. Jag har av flera fått höra (som har NovoPen 5) att topparna går att återanvända ett par gånger, man ser då de krackelerar.

Sedan in med ampullen i NovoPen 6. Klart.

Resterna av min flextouch, engångspenna.

Tyvärr är det svårt att nå marknadsandelar inom diabeteshjälpmedel, och sista åren har tydligt visat det genom exempelvis att Animas stängde ner sin diabetesverksamhet. Konkurrens är nödvändig så förhoppningsvis lyckas Emperra och Companion nå ut och ta lite marknad, Novo Nordisk har redan etablerad verksamhet i hela världen och har här en fördel. Oavsett, smarta pennor kommer lyckas om de lyckas med kompatibilitet och att strömlinjeforma funktionerna. Jag är övertygad om att de gör det. Samarbete är nyckeln. Själv väntar jag på att min penna ska bli så smart den kan komma att bli.

Sist men inte minst: Novo Nordisk och TLV, ni har ingen aning hur enormt många patienter som kör off label, som har NovoPen 5 och använder FIAsp men framförallt, som använder engångspennor att fylla pumpen med. LÖS SITUATIONEN NU TACK.

Referenser:

  1. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-initiates-clinical-trial-evaluate-functionality-and-safety
  2. https://www.novonordisk.com/patients/diabetes-care/pens–needles-and-injection-support/NovoPen5.html
  3. https://timesulin.com/about-us/team/
  4. https://www.companionmedical.com/inpen/
  5. https://www.emperra.com/en/esysta-product-system/pen/
  6. https://www.novonordisk.com/media/news-details.2218400.html
  7. https://bigfootbiomedical.com/
  8. https://youtu.be/NQhnFmRWE50
  9. (Swedish only) http://www.diabethics.com/science/closed-loop-update/
  10. (Swedish only) http://www.diabethics.com/lifestyle/medtronic-670g-tillganglig/
  11. (Swedish only) https://www.tlv.se/download/18.780dcd01163ea3f008916a92/1528703103571/bes180608_novopen_6.pdf

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

Beta cell proliferation

10 December, 2018

Autoimmune diabetes is a disease where the immune system attacks and destroy healthy tissue, in this case the beta cells in the islet of Langerhans in the pancreas (1). It leads to absolute insulin deficiency and a lifelong treatment with insulin through injections or an insulin pump. There is no way to prevent the disease in humans, even though we since long time can detect biomarkers that the disease is developing (perhaps most exciting so far 2). There is no viable cure, but many promising trials is ongoing at different places around the world.

 

CHALLENGES WITH A CURE

A lot of experiments try to replace the destroyed beta cells with primarily stem cells, which is the most interesting area of research. There are many challenges to overcome, the most important are:

 

  • Today’s islet transplantations means we use donor islet which is limited of natural reasons. The procedure has developed a lot since the Edmonton protocol in 2000 (3), and even though many still needs exogenous administration of insulin this method helps many people to a better life. Until now ~2000 islet transplantations have been done in the world (4). Except lack of donor islets, another reason this method is not more widely uses is that the patient must take immunosuppressant drugs (anti-rejection drugs) the rest of the life. These might have adverse effects such as “mouth ulcers, anemia (low red blood cells that cause symptoms of tiredness), nausea, vomiting, diarrhea, leg edema (swelling), high cholesterol or fat levels in the blood, liver problems, high blood pressure, fatigue, kidney problems, abnormal menstrual periods in women, and an increased risk of infection. Anti-rejection medications may also increase the risk of developing cancer.” (5). One of the clinics very efficient in this area is Uppsala University in Sweden, they write about the purpose “the main target with islet cell transplantation is to prevent severe and life-threatening hypoglycemias and hyperglycemias”.
  • If we could supply with cells that somehow is our own cells, how will the immune system react? There are a number of studies that have shown that many patients long after diagnose have persisting autoantibodies long after diagnose. Particular those with adult onset autoimmune diabetes and overall, those with the autoantibody GADA had positive test and less of children with autoantibody ICA (6). What does this mean, if replacing insulin secretion, will the new cells be attacked and destroyed? We don´t know, we are not able to replace beta cells today but most probably yes – the new cells would be destroyed in patients with remained autoantibodies. That said even though “Current evidence suggests that loss of function and destruction of beta cells begins after the onset of autoimmunity signalled by beta cell autoantibodies. Beta cell destruction may be precipitated by the innate immune system and inflammation, and activated autoreactive lymphocytes are believed to carry out most of the actual beta cell damage.” (7).
  • To solve the above, avoid destruction of replaced cells and/or immunosuppressant’s, there are many trials working on encapsulation of cells. Both beta cells from donors but as I wrote above its limited supply, so preferably use of stem cells derived beta cells. This solution is indeed very interesting, I will write more about this in a separate article. Status for now is of course no, it doesn´t work yet.
  • No matter how to one day resolve insulin secretion, for a viable cure we must know the etiology of the disease and be able to inhibit the autoreactive process. Personally I feel this research is neglected quite often. The incidence for autoimmune diabetes have increased dramatically in many countries, a new study a week ago showed a 3% increased incidence per year in 25 European countries 8. In Sweden, with the second highest incidence in the world after our neighbour Finland, and with a population of 10 million, 900 children and at least 900 adults are diagnosed every year. The development is sad, and have huge health economic impact as well.

 

 

OTHER WAYS TO RESOLVE INSULIN SECRETION?

One interesting research area has for years been to look in to the remaining beta cells we all have. Since many years’ it´s well established that all people with autoimmune diabetes have absolute insulin deficiency sooner and with LADA later, but all still have minor amount of beta cells left. Not contradictory. At diagnose in general 80-90% of the beta cells are lost, this is generally accepted (9). The destruction continues over time, different in different people. Please note that the remaining amount is so small nobody with absolute insulin deficiency can live without exogenous insulin, even if only drinking water and eating lettuce every day.

Unfortunately we have no method to analyse beta cells death, we can only measure C-peptide (10). This is done in several well controlled studies (11, 12, 13) and has led to the questions;

 

  • Why are some cells not attacked?
  • Or are they attacked but survive of some reason?
  • Can we use this knowledge somehow, to regenerate beta cells?

 

 

Why a few cells are not attacked we don´t know. Kevan Herold with colleagues showed last year that “During the development of diabetes, there are changes in beta cells so you end up with two populations of beta cells. One population is killed by the immune response. The other population seems to acquire features that render it less susceptible to killing.” (Yale press release 14, the study 15). The new subpopulation of beta cells becomes Btm cells, a stem cells like condition. The Btm cells express molecules that inhibit the immune response. This is one theory, among others. Very visual picture from the paper:

 

 

For decades there have been a theory that progenitor cells do exist in the pancreas. Progenitors are kind of descendants of adult stem cells that can be self-renewed and differentiated into mature cell types, DRI write in the paper below; “cells that exhibit a variable degree of potency and proliferation potential. The potency and role of adult progenitor cells is organ and context-specific”. Some years ago this hypothesis was challenged and researchers meant what we do see is basically self-replication, the differences are several but particular if self-replication is what we see, the capacity is limited due to the small fraction of the beta cells surviving years after onset. In any case the studies above shows declining insulin production (C-peptide) from an already low level, so the regeneration of cells that eventually do occur is not clinical relevant. What is very interesting, if we are able to solve the autoimmunity, can we affect regeneration?

 

 

HOW TO TAKE IT FROM THERE?

In animals, beta cell proliferation occur quite often. Proliferation means events that leads to increasing amount of cells, particular cell division bot not exclusively. Clinical relevant beta cell proliferation doesn´t happen in humans. If it would be possible to regenerate beta cells in people with absolute insulin deficiency, all improvement would though have impact on glucose control. Most probably not to the extent as a cure. One study about beta cell proliferation was published last week, the week before another about what decides the fate of a progenitor cell (read more below) to be an insulin producing beta cell and the third news is a very exciting human trial just started in Sweden. Different research but the idea is similar: to restore insulin production, partly or totally.

 

 

DIABETES RESEARCH INSTITUTE

DRI at the University of Miami published a paper in “Trends in Endocrinology and Metabolism” 4th of December, where the researchers demonstrate that yes – there are progenitors in human adult pancreas (full paper 16, article from DRI 17). The major difference between progenitors and stem cells in the case of resolving insulin production is that stem cells as of today either needs immunosuppressant’s if we use human embryonic stem cells, or we need a method for encapsulation, which still might need immunosuppressant’s. If we are able to use iPSC (induced pluripotent stem cells) one day, we might avoid immunosuppressant’s. This is the most exciting area of research as a potential cure for insulin-treated diabetes but not close to reality, it will take years and we don´t see human trials yet, except from approaching other diseases, in Japan (18). The progenitor cells are our own cells meaning no immunosuppressant’s needed, but can they be stimulated and turned into insulin producing beta cells, cause neogenesis (“de novo formation, e. g., of b-cells from non-b-cells. When applied to the generation of a new differentiated cell, this concept is usually presented as an alternative to self-replication e.g., a b-cell giving rise to two b-cells by proliferation”. Dictionary from DRI above)? We will see.

 

 

HELMHOLTZ ZENTRUM MÜNCHEN

Researchers from University of Copenhagen in Denmark and the Helmholtz Zentrum München German research center for environmental research, lead by Professor Henrik Semb, showed in Nature two weeks ago mapping of the signals that determine the fate of the progenitor cells in a lab. Semb describes their finding here in a short clip from the university 19. When the cells are expressed for a certain protein they become endocrine cells, and another protein they become duct cells (see DRI´s paper above with a small dictionary). This is regulated by a signalling system called Notch, known since decades but unknown how Notch is turned on/off. Semb describes the process as a pinball game in the clip above, depending on which pin they hits decide the fate. The knowledge can be used how to produce more efficient insulin producing beta cells from human stem cells in lab. At the same time stem cells research are making progresses and it´s a very exciting area with huge potential for many diseases, it´s still challenging in many ways and particular the tumorigenic risk is not fully understood. Semb´s team said last year; “Although significant progress has been made towards making insulin producing beta cells in vitro (in the lab), we are still exploring how to mass-produce mature beta cells to meet the future clinical needs. Our current study contributes with valuable knowledge on how to address key technical challenges such as safety, purity and cost-effective manufacturing, aspects that if not confronted early on, could hinder stem cell therapy from becoming a clinically and commercially viable treatment in diabetes.” (20).

 My question was, can Sembs team’s protocol be used at the progenitor cells in a human pancreas as well, for self-replication and as the procedure DRI describes above? Not as a cure but until we knows more about risks with stem cells, to improve glucose management and control? I asked Professor Semb; “Probably not, our finding is not related to how progenitors divide, neither in organ development nor in a human adult. Our finding is rather how progenitors are instructed to develop to certain cell types, i.e. beta cells. This is useful to more efficient control that progenitors from stem cells becomes beta cells and nothing else”.

 The paper 21.

 

 

HUMAN TRIAL

It´s known that the neurotransmitter gamma aminobutyric acid, GABA, is important in both type 1 and 2 diabetes. Research have showed different levels of GABA in people with diabetes compared with healthy individuals. GABA is synthesized by an enzyme called GAD from the amino acid glutamate in nerve cells but also, importantly, in the insulin-producing beta cells in pancreatic islets (22). GAD has two forms, GAD65 and GAD67, and in type 1 diabetes the most common form of autoantibody is to GAD65, often referred to as GADA.

The roles of GABA in islets are many and one is to inhibit toxic white blood cells. An international research group led by Professor Per-Ola Carlsson at Uppsala University in Sweden, spring 2018 published two papers where they had isolated immune cells from human blood and studied the effects GABA had on these cells. First, they were able to determine GABA concentration in human islets, and showed that ion channels that GABA opens became more sensitive to GABA in type 2 diabetes and that GABA helps regulate insulin secretion (23). In the other paper they show that GABA inhibited the immune cells and reduced the secretion of a large number of inflammatory molecules (24.

 

Diamyd Medical is a Swedish company with several human trials ongoing, with different approach (the company 25, trials 26). Diamyd has developed a tablet, Remygen, based on GABA that in an experimental trial will be tested in humans at two different places (27). GABA together with Diamyd (antigen-specific immunotherapy, a vaccine) at University of Alabama (see more information in the link about trials above) and only GABA in 30 adult patients that have had type 1 diabetes for more than five years (study name ReGenerate-1). I asked Professor Carlsson, leader of ReGenerate-1 about status, and first patient started last Monday. Still looking for participants. First phase of ReGenerate-1 is an initial safety and dose escalation part comprising six patients, and the main trial comprising 24 patients that will be followed for up to nine months depending on the dosage group they belong to. After safety evaluation, the plan is to see if Remygen can regenerate insulin producing cells, meaning increased own production of insulin. Final results planned in 2020, according to Carlsson. Personally I´m sceptic by nature, so I doubt this might be a cure. But again, all improvement in management of the disease that is possible is helpful for millions of people with insulin dependent diabetes, so I will follow up this for sure.

 

 

SUMMARY

There is obviously beta cells left in all with autoimmune diabetes, clinical irrelevant and still the disease means absolute deficiency. If and how those cells can be saved, increased or if they provide useful information how to resolve insulin production, is unknown today. There is a number of projects that try to convert alpha cells in the islet of Langerhans to beta cells, alpha cells are not attacked and destroyed in people with autoimmune diabetes. More about that in another article since I´m waiting for some results.

Research learns us more continuously, the human body is indeed complex. There won´t be a viable cure or a possible solution for increased insulin production until autoimmunity is solved, but if the researchers one day might be able to do that we rely on a method that doesn´t involve immunosuppressant’s. Otherwise it won´t be a solution for the majority.

Even though diabetes research suffer due to lack of donations there are exciting projects ongoing, in humans as well. Human trials are beyond important, even if experimental as with GABA we must move to humans to proceed. For this, diabetes research need funding since these trials are expensive.

As I wrote in the beginning, everything that might improve the management are beyond important. For a functional cure there are many challenges to tackle and a long way to go, but we will definitely continue to see small steps in a positive direction. Personally, I´m totally convinced we will see a cure, not in the near future and not if organisations get more funding.

 

References:

  1. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  2. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  3. https://www.touchendocrinology.com/articles/progress-islet-transplantation-over-last-15-years
  4. https://www.nature.com/articles/nrendo.2016.178
  5. https://www.cityofhope.org/research/research-overview/islet-cell-transplantation-program/ict-patient-information/islet-cell-transplantation-faqs
  6. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/51/6/1754
  7. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4308-1
  8. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-018-4763-3
  9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4362259/
  10. http://www.diabethics.com/diabetes/cpeptide/
  11. http://care.diabetesjournals.org/content/38/3/476
  12. http://care.diabetesjournals.org/content/39/10/1664
  13. http://care.diabetesjournals.org/content/early/2018/05/14/dc18-0465
  14. https://news.yale.edu/2017/02/09/yale-scientists-study-how-some-insulin-producing-cells-survive-type-1-diabetes
  15. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(17)30040-2
  16. https://www.diabetesresearch.org/file/research-publications/2018_Pancreatic-Progenitors-There-and-Back-Again_Trends-in-Endocrinology-and-Metabolism.pdf
  17. https://www.diabetesresearch.org/is-the-pancreas-regeneration-debate-settled
  18. https://www.jmaj.jp/detail.php?id=10.31662%2Fjmaj.2018-0005
  19. https://vimeo.com/303012751
  20. https://www.eurostemcell.org/de/towards-safe-and-scalable-cell-therapy-type-1-diabetes-simplifying-beta-cell-differentiation
  21. https://www.nature.com/articles/s41586-018-0762-2
  22. https://www.uu.se/en/news-media/news/article/?id=10440&typ=artikel
  23. https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(18)30098-7/fulltext
  24. https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(18)30103-8/fulltext
  25. https://www.diamyd.com/docs/About.aspx 
  26. https://www.diamyd.com/docs/clinicalTrials.aspx
  27. https://www.diamyd.com/docs/pressClips.aspx?ClipID=3085588

 

 

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 


 

Autoimmun diabetes är en sjukdom där immunförsvaret angriper och förstör frisk vävnad, i detta fallet betacellerna i de langerhanska öarna i bukspottskörteln (1). Det leder till absolut insulinbrist och en livslång behandling med insulin genom injektioner eller en insulinpump. Det finns inget sätt att preventivt förhindra sjukdomen hos människor, trots att vi sedan länge kan upptäcka biomarkörer för att sjukdomen är under utveckling (kanske det mest spännande preventionsförsöket skrev jag om häromdagen 2). Det finns inget funktionellt botemedel, men många lovande försök pågår på olika platser i världen.

 

UTMANINGAR MED ETT BOTEMEDEL

En rad experiment pågår för att försöka ersätta förstörda betaceller med framförarallt stamceller, vilket är det mest spännande området i detta avseende. För att komma vidare finns en mängd utmaningar, de viktigaste har jag listat ett flertal gånger i min kategori/tagg stamceller på min hemsida (http://www.diabethics.com/science/category/stamceller/):

 

  • Dagens transplantationer av ö-celler innebär att vi nyttjar celler från donatorer som innebär begränsningar av naturliga orsaker. Proceduren har utvecklats mycket sedan ”the Edmonton protocol” år 2000 (3), och även om många fortfarande behöver ta insulin har metoden hjälpt många till ett bättre liv. Tills idag har ~2000 transplantationer med ö-celler genomförts i världen (4). Utöver brist på donatorer, en annan viktig anledning till att metoden inte används oftare är att patienten resten av livet måste ta immunosuppression (avstötningsmedel). Dessa kan ge mer eller mindre otrevliga biverkningar såsom munsår, blodbrist (man blir trött), illamående, kräkningar, diarré, bensvullnad, högt kolesterol, leverproblem, högt blodtryck, trötthet, njurproblem, onormal menstruationscykel hos kvinnor och ökad infektionsrisk. De kan äve öka risken att utveckla cancer. Observera, allt detta är risk och inte utfall (5). Uppsala universitet som tillhör de främsta i världen i området, säger ”huvudmålet för ö-cellstransplantation är att förhindra svåra eller livshotande hypo- respektive hyperglykemier (28).
  • Om vi kunde lösa bristen på betaceller och insulinproduktion med något som är kroppseget, hur skulle immunförsvaret reagera? Det finns flera studier som har visat att många patienter många år efter diagnos fortsatt har autoantikroppar kvar. Särskilt de som insjuknat som vuxen och överlag de som haft autoantikroppen GADA har visat positivt test senare, mindre vanligt förekommande hos barn som haft IAA (eller ICA på engelska, (6). Vad innebär detta, om vi lyckas ersätta insulinproduktionen, kommer de nya cellerna angripas och förstöras? Vi vet inte, vi kan inte idag ersätta insulinproduktion men högst troligt ja, de nya cellerna skulle förstöras hos patienter med kvarstående autoantikroppar. Detta sagt även om det i flera år blivit allt mer tydligt att autoantikropparna är mer biomarkörer och har mindre roll i destruktionen av betaceller (7, 29).
  • För att lösa allt ovan, att undvika att ersatta celler förstörs samt immunosuppression, pågår flera försök med inkapsling av betaceller från donatorer men främst av stamceller framtagna betaceller. Jag har i kategorin stamceller ovan många artiklar i ämnet. Idag finns ingen fungerande metod men detta är ett av de mest spännande områdena för ett presumtivt botemedel mot insulinbehandlad diabetes.
  • Oavsett hur vi en dag kan återskapa insulinproduktion, för ett funktionellt botemedel måste vi veta etiologin, orsaken, till sjukdomen och kunna stoppa det autoreaktiva angreppet. Som alla som följt mig en tid vet är detta ett område jag ibland känner åsidosätts. Incidensen av autoimmun diabetes har ökat dramatiskt i många länder, liksom i Sverige, sett över sista 30 åren. En ny studie publicerades häromdagen som visade en årlig ökning om 3% i 25 länder i Europa, 8. I Sverige, med näst högst incidens i världen efter Finland och med en befolkning om 10 miljoner, insjuknar årligen 900 barn och minst lika många vuxna. Sorglig utveckling och den hälsoekonomiska effekten är dessutom mycket stor.

 

 

ANDRA SÄTT ATT LÖSA INSULINSEKRETION?

Ett intressant område har i många år varit att titta mot de kvarstående betaceller vi alla har. Det är nämligen väletablerat att alla med autoimmun diabetes har absolut insulinbrist, men samtidigt har en mycket liten mängd betaceller kvar. Inte motsägelsefullt. Vid diagnos har vi i regel förlorat 80-90% av alla betaceller, detta är väl känt (9). Destruktionen fortsätter, på lite olika sätt hos olika människor. Observera igen, de få betaceller vi har kvar att ingen med autoimmun diabetes kan leva utan tillfört insulin, oavsett om vederbörande lever på vatten och isbergssallad.

Tyvärr kan vi inte studera betacells-förlust, vi kan endast mäta C-peptid (10). Detta har gjorts i flera välkontrollerade studier (11, 12, 13) och har lett till frågorna;

  • Varför finns celler som undgår angreppet?
  • Eller, angrips de men överlever?
  • Kan detta utnyttjas på något sätt?

 

Vi vet inte idag varför en del betaceller undgår angrepp. Kevan Herold med kollegor visade förra året att vid utvecklandet av typ 1 diabetes förändras vissa betaceller till en slags subkategori, och det blir två liknande grupper men ändå olika typer av betaceller. Subkategorin undkommer det autoimmuna angreppet tack vare att de ”duckar och tar skydd för angreppet”. Cellerna framkallar molekyler som förhindrar angrepp, och de efterliknar något som liknar stamceller, dvs de backar i utvecklingsstadiet och genom detta kan de överleva angreppet och även föröka sig trots autoimmuna angreppet (artikel från Yale 14, studien 15, min artikel 30). Bilden från mitt inlägg då:

 

 

I decennier har funnits en teori om att progenitor-celler existerar i bukspottskörteln. Detta är ungefär ättlingar till stamceller som kan förnya sig själv och utvecklas till mogna/färdiga celler, DRI förklarar det bra i studien nedan; “cells that exhibit a variable degree of potency and proliferation potential. The potency and role of adult progenitor cells is organ and context-specific”. För flera år sedan utmanades denna teori och en del forskare menade att vad vi i själva verket sett är självreplikering, skillnaderna är flera men primärt är det så, att om självreplikering är vad vi sett är kapaciteten högst begränsad med anledning av hur extremt få celler som överlevt det autoimmuna angreppet. Oavsett så visar studierna ovan fortsatt avtagande insulinproduktion (C-peptid) från en redan låg nivå, så det återskapande av betaceller som eventuellt sker är inte kliniskt relevant. Men vad som är intressant är, om vi en dag kan häva autoimmuniteten, kan vi påverka återskapandet av celler?

 

 

HUR GÅ VIDARE?

Hos djur sker betacellsproliferation ganska lätt. Proliferation innebär händelser leder till ökat antal celler, främst celldelning men inte bara. Kliniskt relevant betacellsproliferation sker inte hos människor. Om vi skulle lyckas påverka återskapande av betaceller hos människor med absolut insulinbrist skulle alla eventuella förbättringar ha positiv effekt på möjligheten till glukoskontroll. Högst troligt inte som ett botemedel dock. En studie om betacellsproliferation publicerades förra veckan, veckan innan det en studie vad som bestämmer ödet för en progenitor-cell (läs mer nedan) att bli en insulinproducerande betacell och den tredje nyheten är ett mycket spännande humanförsök som precis startats i Sverige. Olika forskningsinriktningar men idén är den samma: att återskapa delar eller all insulinproduktion.

 

 

DIABETES RESEARCH INSTITUTE – DRI

DRI vid universitetet i Miami publicerade en studie den 4 december i “Trends in Endocrinology and Metabolism” där forskarna visar att ja, det finns progenitor-celler i bukspottskörteln hos en vuxen människa (studien 16, artikel från DRI 17). Den största skillnaden i fallet att återskapa insulinproduktion mellan progenitor-celler och stamceller, är att idag måste patienten ta immunosuppressiva läkemedel om vi använder embryonala stamceller eller så måste de kapslas in, vilket fortsatt i sig kan kräva immunosuppression. Om vi en dag kan använda iPSC (inducerade pluripotenta stamceller, se mina tidigare artiklar om detta), kanske vi kan undvika immunosuppression. Detta är som sagt det mest spännande området men en lösning är inte nära, det tar år och vi ser inte ännu humanförsök, förutom att andra sjukdomar nu börjat försök med i Japan (18). Progenitor-celler är kroppsegna vilket innebär att ingen immunosuppression behövs, men kan de stimuleras till att bli insulinproducerande betaceller genom neogenes (“de novo formation, e. g., of b-cells from non-b-cells. When applied to the generation of a new differentiated cell, this concept is usually presented as an alternative to self-replication e.g., a b-cell giving rise to two b-cells by proliferation”. Från den lilla ordboken DRI har i studien ovan)? Det återstår att se.

 

 

HELMHOLTZ ZENTRUM MÜNCHEN

Forskare från Köpenhamns universitet samt Helmholtz Zentrum München German research center for environmental research, ledda av professor Henrik Semb, visade i Nature för två veckor sedan tjusigt de signaler som bestämmer ödet för progenitor-celler i ett lab. Semb beskriver deras fynd kort i ett klipp från universitet här 19. När cellerna uttrycks för ett visst protein blir endokrina celler, ett annat protein så blir de till duktala celler (se ordlistan igen för förklaring). Detta regleras genom ett signalsystem kallat Notch, känt i decennier men okänt hur Notch stängs av/på. Semb beskriver det likt ett flipperspel i klippet ovan, beroende på vad de träffar avgör deras öde. Kunskapen kan användas för att ta fram mer effektiva insulinproducerande betaceller från humana stamceller i lab. Samtidigt som stamcellsforskningen gör stora framsteg hela tiden och är ett otroligt spännande område med stor potential för många sjukdomar, finns utmaningar och inte minst eventuell tumörogen risk är inte tillräckligt känd. Sembs team sa förra året; Although significant progress has been made towards making insulin producing beta cells in vitro (in the lab), we are still exploring how to mass-produce mature beta cells to meet the future clinical needs. Our current study contributes with valuable knowledge on how to address key technical challenges such as safety, purity and cost-effective manufacturing, aspects that if not confronted early on, could hinder stem cell therapy from becoming a clinically and commercially viable treatment in diabetes.” (20).

 

Min omedelbara fundering var, kan det fynd Sembs team gjort användas även på progenitor-cellerna likväl, för att påverka självreplikering likt det DRI beskriver ovan? Inte som botemedel men tills vi vet mer om risker med stamceller, för att förbättra behandlingen av insulinberoende diabetes och chanserna till glukoskontroll? Jag frågade Henrik Semb; Troligen inte, vårt fynd relaterar inte hur progenitor-celler delar sig, varken i ett organ eller hos en vuxen människa. Fynden visar istället hur progenitorer instrueras att utvecklas till olika cell typer, bl a beta celler. Detta blir användbart då man vill effektivt styra progenitorer från stamceller att bli beta celler och inte någon annan cell.”

 

 Studien 21.

 

HUMANFÖRSÖK

Det är känt att nervtransmittorn gamma-aminosmörsyra (GABA) har betydelse för både autoimmun diabetes och typ 2 diabetes. Forskning har visat olika nivåer av GABA hos personer med diabetes jämför med friska individer. GABA syntetiseras med hjälp av ett enzym som kallas GAD, dels från aminosyran glutamat i nervceller, men också i de insulinproducerande betacellerna i Langerhanska öar i bukspottskörteln (22). GAD finns i två former, GAD65 och GAD67, och intressant nog är den vanligaste autoantikroppen vid autoimmun diabetes just mot GAD65, oftast benämnd bara som GADA.

GABA´s roll i cellöarna är flera och en är att hämma toxiska vita blodkroppar. En internationell forskargrupp ledd av professor Per-Ola Carlsson vid Uppsalas universitet publicerade våren 2018 två studier där de hade isolerat immunceller från blod från människor och tittat på effekten GABA haft på dessa celler. Först lyckades de bestämma GABA´s fysiologiska koncentrationsnivå i cellöar, och visade att jonkanaler som GABA öppnar blir mer känsliga för GABA vid typ 2 diabetes och att GABA hjälper att reglera insulinsekretionen (23). I den andra studien visade de att GABA hämmade immunceller och minskade utsöndring av flera inflammatoriska molekyler (24).

 

Diamyd Medical är ett svenskt företag med flera pågående kliniska studier, med lite olika inriktningar (företaget 25, försök 26). Diamyd har utvecklat ett läkemedel, Remygen, baserat på GABA som i ett experimentellt humanförsök skall testas på två olika platser (27). GABA tillsammans med Diamyd (31) vid University of Alabama (läs mer i länkarna ovan) samt endast GABA på 30 vuxna patienter som haft autoimmun diabetes mer än fem år (ReGenerate-1). Jag frågade Per-Ola om status och första patienten startade i måndags förra veckan. Första fasen är en säkerhets och doseskaleringsdel med 6 patienter, för att sedan utökas med 24 patienter till som kommer följas upp till nio månader beroende på vilken doseringsgrupp de tillhör. Efter utvärdering av säkerheten är planen att se om Remygen kan generera ökat antal betaceller och därmed ökad insulinproduktion. Slutgiltigt resultat planeras 2020 enligt Per-Ola. Av hävd är jag skeptisk så jag är tveksam till att detta är ett botemedel. Men igen, all eventuell förbättring av behandlingen av autoimmun diabetes som är möjlig innebär mycket för de miljoner världen över som har sjukdomen, så jag kommer följa upp detta naturligtvis.

 

OBS! Per-Ola bad mig om hjälp att ragga deltagare till ReGenerate-1. Kriterier är att du skall vara 18-50 år, haft autoimmun diabetes minst 5 år och ha lågt eller obefintligt C-peptid. Intresserad, kontakta studiens koordinator Rebecka.Hilmius@akademiska.se.

 

 

SUMMERING

Uppenbarligen har alla några betaceller kvar vid autoimmun diabetes, kliniskt irrelevant och fortsatt innebär sjukdomen absolut insulinbrist. Om och hur eventuellt några celler kan räddas, ökas eller om de ger värdefull information hur vi en dag kan återskapa insulinproduktion, är idag oklart. Det finns ett flertal projekt som idag försöker konvertera alfaceller i langerhanska öarna att bli betaceller, alfaceller undgår angreppet och förstörs således inte hos oss med autoimmun diabetes. Jag kommer skriva om detta igen, jag inväntar resultat från ett par studier.

Forskarna lär oss mycket hela tiden, människokroppen är uppenbarligen komplex. Det kommer inte att finnas ett funktionellt botemedel eller en lösning för förbättrad insulinproduktion förrän autoimmuniteten är löst, men om forskarna löser även den gåtan kan vi inte förlita oss på att nyttja immunosuppression. Annars kommer det inte att vara en lösning för majoriteten av oss.

Trots att diabetesforskningen lider av brist på medel pågår intressanta projekt, på människor likväl. Humanförsök är mer än viktigt, även om experimentell likt GABA så måste vi flytta från djur till människor för att komma vidare. För detta behöver forskningen medel, humanförsök är kostsamma.

Som jag skrev i början, allt som möjligen kan förbättra möjligheterna att behandla sjukdomen är väldigt viktigt. För ett funktionellt botemedel finns många utmaningar och en lång väg att gå, men vi kommer garanterat fortsättningsvis se små steg i rätt riktning. Personligen är jag fortsatt övertygad om att vi kommer se ett botemedel, inte nära i framtiden och definitivt inte om inte forskningen får medel.

 

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  2. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  3. https://www.touchendocrinology.com/articles/progress-islet-transplantation-over-last-15-years
  4. https://www.nature.com/articles/nrendo.2016.178
  5. https://www.cityofhope.org/research/research-overview/islet-cell-transplantation-program/ict-patient-information/islet-cell-transplantation-faqs
  6. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/51/6/1754
  7. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4308-1
  8. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-018-4763-3
  9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4362259/
  10. http://www.diabethics.com/diabetes/cpeptide/
  11. http://care.diabetesjournals.org/content/38/3/476
  12. http://care.diabetesjournals.org/content/39/10/1664
  13. http://care.diabetesjournals.org/content/early/2018/05/14/dc18-0465
  14. https://news.yale.edu/2017/02/09/yale-scientists-study-how-some-insulin-producing-cells-survive-type-1-diabetes
  15. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(17)30040-2
  16. https://www.diabetesresearch.org/file/research-publications/2018_Pancreatic-Progenitors-There-and-Back-Again_Trends-in-Endocrinology-and-Metabolism.pdf
  17. https://www.diabetesresearch.org/is-the-pancreas-regeneration-debate-settled
  18. https://www.jmaj.jp/detail.php?id=10.31662%2Fjmaj.2018-0005
  19. https://vimeo.com/303012751
  20. https://www.eurostemcell.org/de/towards-safe-and-scalable-cell-therapy-type-1-diabetes-simplifying-beta-cell-differentiation
  21. https://www.nature.com/articles/s41586-018-0762-2
  22. https://www.uu.se/en/news-media/news/article/?id=10440&typ=artikel
  23. https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(18)30098-7/fulltext
  24. https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(18)30103-8/fulltext
  25. https://www.diamyd.com/docs/About.aspx 
  26. https://www.diamyd.com/docs/clinicalTrials.aspx
  27. https://www.diamyd.com/docs/pressClips.aspx?ClipID=3085588
  28. (Swedish only) http://www.diabethics.com/science/Artificial-Pancreas/
  29. (Swedish only) http://www.diabethics.com/science/autoimmun-diabetes-etiologi/
  30. (Swedish only) http://www.diabethics.com/science/insulinproduktion/
  31. (Swedish only) https://www.diabethics.com/science/gad-alum/

 

 

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

Human prevention trial CVB

29 November, 2018

 

Production of the components for a vaccine that will be used in a human prevention trial for autoimmune diabetes is currently ongoing. The phase 1 trial in 30 healthy adults will start in Finland in 2020 to evaluate the safety. After that it will be tested in children and then in a larger group of humans. It´s a vaccine against coxsackievirus group B, CVB, for which massive evidence have shown for many years some involvement in the etiology of the disease. If so, and how, will now be investigated. It´s not a cure, it´s not the final answer probably, but we must move to clinics with humans. Genetics is not enough, in fact hereditary for autoimmune diabetes is weak. Strongest candidate as a trigger is today CVB.

Announcement of the human trial with the CVB vaccine came in 2017 (1), this update from last week focus at recent reports on EV´s and particularly CVB, it´s a review.

 

BACKGROUND

Autoimmune diabetes is a multi-factorial disease where the immune system attacks and destroys the insulin-producing beta cells in the pancreas (2). It leads to absolute insulin deficiency and life-long treatment with insulin through syringes or an insulin pump. Since it´s a serious disease severe complications are common and mortality high, and as a result the disease has huge economic impact.

 

The cause of autoimmune diabetes is still unknown. Genetic predisposition in HLA genes on chromosome 6 is a must and is believed to contribute for 30-50% of the risk (3). It´s clear that environmental factors has an important role for developing the disease, and many hypotheses have been studied. Viral infections have been linked to the disease in numerous studies and are considered important triggers, how and to what extent is unknown.

 

 

ENTEROVIRUSES

There are several virus candidates for autoimmune diabetes but particular enteroviruses (EV) somehow correlates with the development of the disease. So far 100 different types of EV have been identified and they are the absolute most common human viruses. CVB is a subgroup of EV consisting of six serotypes and particular CVB4 is suspected. Most EV are asymptomatic or symptoms like a common cold, affecting upper respiratory tract. Poliovirus is perhaps the most well-known EV and there are three serotypes causing paralysis. For protection you must be immune to all three serotypes. The reason to the viral tropism, why a virus infecting a specific part or cell, is not completely understood. It´s though known that CVB have a tropism for pancreatic tissue. The top picture in the post is from the Finnish researchers showing EV in brown, in the beta cells.

EV´s, and particular CVB´s, can induce autoimmune diabetes in animals and in cell-based studies. Autopsy as well as biopsies from living patients with autoimmune diabetes have shown EV in islet cells. The researchers write this very interesting part;

“EVs have been isolated from the pancreas of patients with T1D on only two occasions, and in both cases the virus was identified as the CVB4 serotype. Importantly, it is known that pancreatic islets express the main receptor for CVB group EVs (coxsackie and adenovirus receptor, CAR). A recent study showed that the CAR isotype that serves as the receptor for CAR is strongly expressed only in β-cells, locating in the insulin secretion granules, thus offering one possible mechanistic explanation for the tropism of CVBs to β-cells. Additional viral receptors may also play a role. Altogether, the analysis of pancreatic tissue shows that EVs can be detected in a considerable proportion (60-70%) of patients with T1D. Interestingly, EVs are also detected in the pancreas of patients with type 2 diabetes at higher rates (~40%) than in unaffected controls (~10-20%).”

Some recent studies have shown that CVB might trigger autoantibodies against insulin (IAA), rather than GAD. The researchers refer to this paper 4. This means that perhaps EV may have impact in a subgroup of people with autoimmune diabetes. More evidence shows that the disease is heterogeneous.

Indeed very interesting is that comparisons between countries of prevalence of EV infections shows an inverse correlation:

“That the increasing incidence of T1D is associated with decreasing frequency of EV infections in the background population over time. These observations have led to the “polio hypothesis”, which claims that the diabetogenic effect of EV infections is strongest in countries where these viruses are relatively rare. A mouse study elegantly demonstrated that maternal EV antibodies prevented the induction of diabetes by EV infection in the offspring and this phenomenon has been recently replicated in the DIPP study, where maternal antibodies against CVB1 were associated with substantially (~50%) lower rate of islet autoantibody seroconversion in the offspring. This important observation suggests that a vaccine against CVB could prevent a substantial subset of T1D cases.”

The above is well-known and also a part of the hygiene hypothesis, which by the way is not about cleanliness. Note that this hypothesis is just that, not yet established. The researchers are exemplary and add even though the association between EV infection and autoimmune diabetes seems to be causal it doesn´t per se indicate causality yet.

 

CVB AND AUTOIMMUNE DIABETES

Huge epidemiological studies were established many years ago. Some of these are the Finnish DIPP and the international TEDDY, who screened newborn infants for genetic risk and followed them to development of autoimmune diabetes. Some data.

 

DIPP (Diabetes Prevention and Prediction Study) started 1994 in Finland and have screened 220 000 infants and ~10% were identified genetically at risk. Of these, 17 000 children remained to age 15, ~9% have developed at least two autoantibodies and ~6% (500 children) developed autoimmune diabetes. (5)

TEDDY (The Enviromental Determinants of Diabetes in the Young) started 2004 in four countries, Sweden, USA, Finland and Germany. TEDDY is the largest follow up study all categories and screened more than 400 000 children for genetic risk. ~22 000 were included and remain until age 15 and the study is planned to end 2025. Currently ~5 000 children participate, 5% (242 children) have developed at least two autoantibodies and 2.3% (107 children) developed diabetes by age 10. (6, 7)

TEDDY and DIPP, and a few similar, are particularly important studies since they follow high risk children and can see all the stages, sometimes long before onset of the disease. In DIPP CVB were the only EV virus associated with risk for autoimmune diabetes. Risk factors for EV disease are “young age, male, humoral immunodeficiency, lack of maternal antibodies and short duration of breast-feeding, all of which are connected to a poor immune protection against EVs.” Abnormally strong inflammation might impact as well. The researchers present a very interesting disease model. Click the picture to enlarge.

Model for enterovirus-induced β-cell damage leading to type 1 diabetes. The virus infects insulin-producing β-cells in the pancreas leading to viral persistence and inflammation in infected islets. Host antiviral response is modulated by polymorphisms of genes which regulate the immune response against enteroviruses and which are associated with type 1 diabetes (e.g. IFIH1, PTPN22, TYK2, HLA). The diabetogenic virus-gene interaction is characterized by a strong inflammation response and subsequent induction of an autoimmune process. HLA=human leukocyte antigen;IFIH1= Interferon Induced with Helicase C Domain 1; PTPN22= Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22; TYK2=tyrosine kinase 2.”

 

AUTOIMMUNITY CHALLENGED

Last years some papers have challenged that autoimmune diabetes is not autoimmune. Some have proposed the infection in beta cells is mild (researcher’s examples 8, 9), and Bart Roep showed 2017 that perhaps it´s not the immune system to blame but rather a mistake of the beta cell (10), but still an autoimmune response. The researchers behind the EV vaccine says “Autoimmune phenomena are common in chronic virus infections, where it is difficult to distinguish the autoimmune, anti-viral and inflammation components of the immune response. Since the potential of EV vaccines or antiviral drugs in the prevention of T1D has never been tested, they are currently among the most attractive candidates to be studied in clinical prevention trials.”

From a scientific view the disease is still considered autoimmune though.

 

CVB VACCINE

The idea is to try if the association between CVB and autoimmune diabetes is causal, any possible prevention would be very meaningful. If not causal relationship, only a human trial will answer that.

A vaccine cannot include all serotypes (about 10) but existing data, from these researchers as well, suggest strongly to focus at CVB with the six serotypes. The team have estimated number of children that develop autoimmune diabetes after CVB (see pic above) is less than 5%.

 

THE PROCESS

Two of the authors behind this review, Hyöty and Knip, started Vactech in Finland 2001. To take an idea from a university to the market, cooperation and commercialization is a must. Vactech has licensed the vaccine to Provention Bio, a, American biopharmaceutical company who has in turn agreed that Intravacc from the Netherlands will produce the vaccine.

The vaccine, investigational name PRV-101, was last year tested in fifteen mice and protected all from developing diabetes 11. Mice are not humans of course, but due to everything we know it´s about time to proceed. Personally I think it´s beyond important to test different theories in humans, mice are cured about 500 times. The major issue here is that human trials are extremely expensive and prevention trials takes years. But to proceed this is a must. In phase 1 the vaccine will be tested in 30 healthy adults, planned to expand to 150 children and later to 4 000 children. First results will take years, and start is planned first half year 2020. I asked one of the lead authors, Professor Mikael Knip, what the best possible outcome would be. Mikael has contributed extraordinary for years within this field, and is currently ranked no seven among all researchers in the world within autoimmune diabetes (12):

“Best case scenario would be that the vaccine prevent 50% of new cases of type 1 diabetes.”

It´s not a cure, but this research is of course also extremely important since incidence has increased rapidly in many countries the last 30 years. In Sweden, with the second highest incidence after Finland, it has doubled. See picture I made from International Diabetes Federation, IDF (13). These are the twenty countries in the world with highest incidence in children 0-14 years. Unfortunately they don´t have detailed figures for autoimmune diabetes in other ages:

 

 

 

Diabetes research suffer from lack of funding (14), and to find a viable cure for autoimmune we must be able to inhibit the autoreactive attack against the beta cells, before resolve insulin secretion somehow (most probably stem cells). To proceed we must test interventions. Prevention would have huge impact in many ways, and it might also give us useful information how to halt the immune reaction. If this is it we will see, but it´s anyway one of the most exciting human trials due to the correlation between CVB and autoimmune diabetes. We want to eradicate the disease, for that more research about the etiology is needed. Fingers crossed.

 

The new review, published last week 15.

 

References:

  1. https://www2.uta.fi/en/news/story/enterovirus-vaccine-prevents-virus-induced-diabetes-type-1-diabetes-experimental-model
  2. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  3. http://care.diabetesjournals.org/content/38/10/1964
  4. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-018-4561-y
  5. http://dipp.fi/?page_id=5239&lang=en
  6. https://teddy.epi.usf.edu/
  7. https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1002548
  8. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-013-3153-0
  9. https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=23422243
  10. https://www.nature.com/articles/nm.4289
  11. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4492-z
  12. http://expertscape.com/ex/diabetes+mellitus%2C+type+1
  13. http://www.diabetesatlas.org/
  14. https://www.diabethics.com/diabetes/supportresearch/
  15. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14760584.2018.1548281?journalCode=ierv20

 

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics


 

Produktionen av komponenterna för ett vaccin som kommer användas i ett preventionsförsök för autoimmun diabetes pågår nu. Fas 1 försöket i friska vuxna individet kommer starta i Finland 2020 för att utröna säkerheten. Efter det kommer det testas i barn och sedan som prevention i en större grupp människor. Det är ett vaccin mot coxsackievirus grupp B, CVB, för vilket finns massiv evidens i många år visat någon inblandning i etiologin för sjukdomen. Om så, och hur, kommer nu testas. Det är inget botemedel, kanske inte heller slutgiltiga svaret, men vi måste förflytta oss till kliniska försök på människor. Genetiken är otillräcklig som orsak, i själva verket är herediteten svag. Starkaste kandidaten som en trigger är idag CVB.

Nyheten om humanförsöket med CVB-vaccinet basunerades ut 2017 (1), denna uppdatering från förra veckan fokuserar på senaste resultat om EV och framförallt CVB. Det är en så kallad review, en översiktsartikel.

 

BAKGRUND

Autoimmun diabetes är en multifaktoriell sjukdom där immunförsvaret attackerar och förstör de insulinproducerande betacellerna i bukspottskörteln (2, 16). Det leder till absolut insulinbrist och livslång behandling med insulin med sprutor eller en insulinpump. Eftersom sjukdomen är allvarlig är svåra komplikationer vanligt och mortaliteten förhöjd, och som en följd av detta har sjukdomen stor hälsoekonomisk påverkan.

Orsaken till autoimmun diabetes är fortfarande okänd. Genetisk predisposition i HLA-gener på kromosom 6 är ett måste och tros stå för 30-50% av risken (3). Det står klart att miljöfaktorer har en viktig roll för att sjukdomen skall uppstå, och många hypoteser har testats. Virusinfektioner har kopplats till sjukdomen i en mängd studier och ses som viktiga triggers, hur och i vilken omfattning är okänt.

 

ENTEROVIRUS

Det finns flera kandidatvirus för autoimmun diabetes men i synnerhet enterovirus (EV) korrelerar på något sätt med utvecklingen av sjukdomen. Hittills har 100 olika EV identifierats och det är de absolut mest vanliga förekommande virus som finns. CVB är en subgrupp av EV och består av sex serotyper, där särskilt CVB4 ses som misstänkt. De flesta EV är asymtomatiska eller symptom likt en vanlig förkylning, ofta påverkan på de övre luftvägarna. Poliovirus är sannolikt det mest kända EV och det finns tre serotyper som orsakar förlamning. Orsaken till så kallad virustropism, varför ett virus infekterar ett särskilt område eller cell, är inte fullständigt klarlagt. Det är dock känt att CVB har tropism för vävnad i bukspottskörteln. Toppbilden i inlägget kommer från de finska forskarna och visar EV i brunt, i betacellerna.

EV´s, och framförallt CVB´s, kan inducera autoimmun diabetes i djur och i studier med celler i lab. Obduktioner likväl som biopsier från levande patienter med autoimmun diabetes har funnit EV i ö-celler. Forskarna skriver detta mycket intressanta:

“EVs have been isolated from the pancreas of patients with T1D on only two occasions, and in both cases the virus was identified as the CVB4 serotype. Importantly, it is known that pancreatic islets express the main receptor for CVB group EVs (coxsackie and adenovirus receptor, CAR). A recent study showed that the CAR isotype that serves as the receptor for CAR is strongly expressed only in β-cells, locating in the insulin secretion granules, thus offering one possible mechanistic explanation for the tropism of CVBs to β-cells. Additional viral receptors may also play a role. Altogether, the analysis of pancreatic tissue shows that EVs can be detected in a considerable proportion (60-70%) of patients with T1D. Interestingly, EVs are also detected in the pancreas of patients with type 2 diabetes at higher rates (~40%) than in unaffected controls (~10-20%).”

 

Lite nyare studier har visat att CVB kan trigga autoantikroppar mot insulin (IAA) snare än GAD. Forskarna refererar till denna studie 4. Det betyder att EV kanske har betydelse för en subgrupp av patienter med autoimmun diabetes. Allt mer forskning tyder på att sjukdomen är heterogen,

 

Onekligen intressant är att en jämförelse mellan länder och prevalens av EV-infektioner visar ett omvänt samband:

“That the increasing incidence of T1D is associated with decreasing frequency of EV infections in the background population over time. These observations have led to the “polio hypothesis”, which claims that the diabetogenic effect of EV infections is strongest in countries where these viruses are relatively rare. A mouse study elegantly demonstrated that maternal EV antibodies prevented the induction of diabetes by EV infection in the offspring and this phenomenon has been recently replicated in the DIPP study, where maternal antibodies against CVB1 were associated with substantially (~50%) lower rate of islet autoantibody seroconversion in the offspring. This important observation suggests that a vaccine against CVB could prevent a substantial subset of T1D cases.”

 

Ovan är välkänt och också en del av hygienhypotesen (17), vilket alltså inte handlar om renlighet. Observera att denna hypotes är just det, dvs inte ännu etablerad sanning. Forskarna är här föredömliga och tillägger att även om sambandet mellan EV-infektioner och autoimmun diabetes verkar vara kausalt så är det inte per se etablerat ännu.

 

CVB OCH AUTOIMMUN DIABETES

Stora epidemiologiska studier startade för många år sedan. Ett par av dessa är finska DIPP och den internationella TEDDY, som screenade nyfödda för genetisk risk och följde dessa till utvecklingen av autoimmun diabetes. Lite kort statistik.

 

DIPP (Diabetes Prevention and Prediction Study) startade i Finland 1994 och till dags dato har de screenat 220 000 nyfödda och ~10% identifierades ha genetisk risk för sjukdomen. Av dessa följdes 17 000 barn till de blev 15 år, ~9% har utvecklat minst två autoantikroppar och ~6% (500 barn) har utvecklat autoimmun diabetes. (5)

TEDDY (The Enviromental Determinants of Diabetes in the Young) startade 2004 i fyra länder, Sverige, USA, Finland och Tyskland. TEDDY är den största uppföljningsstudien som gjorts på barn, alla kategorier, och har screenat mer än 400 000 barn för genetisk risk. ~22 000 inkluderades i studien och följs tills de är 15 år och studien är planerad att hålla på till 2025. Idag deltar ~5 000 barn, 5% (242 barn) har utvecklat minst två autoantikroppar och 2,3% (107 barn) har utvecklat autoimmun diabetes vid 10 års ålder. (6, 7, 18)

TEDDY och DIPP, samt ett fåtal liknande, är särskilt viktiga studier eftersom de följer högriskbarn och alla stegen till sjukdom, ibland långt innan diagnos är ett faktum. I DIPP ses endast association mellan CVB och autoimmun diabetes, av alla EV. Riskfaktorer för EV-infektioner är ”yngre personer, manligt kön, nedsatt humoralt immunförsvar (den del av immunförsvaret som använder antikroppar mot antigen, ex virus och infektioner), brist på maternella antikroppar och kortare amningsperiod, som alla är kopplade till ett sämre immunskydd mot EV´s.” Onormalt stark inflammation kan inverka likväl. Forskarna presenterar en mycket intressant modell av hur det skulle kunna se ut. Klicka på bilden för förstoring.

 

 

 

 

Model for enterovirus-induced β-cell damage leading to type 1 diabetes. The virus infects insulin-producing β-cells in the pancreas leading to viral persistence and inflammation in infected islets. Host antiviral response is modulated by polymorphisms of genes which regulate the immune response against enteroviruses and which are associated with type 1 diabetes (e.g. IFIH1, PTPN22, TYK2, HLA). The diabetogenic virus-gene interaction is characterized by a strong inflammation response and subsequent induction of an autoimmune process. HLA=human leukocyte antigen;IFIH1= Interferon Induced with Helicase C Domain 1; PTPN22= Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22; TYK2=tyrosine kinase 2.”

 

 

AUTOIMMUNITETEN UTMANAD

Senaste åren har ett par studier utmanat och ifrågasatt teorin om autoimmunitet. En del har menat att infektionen i betacellerna är lindrig (forskarnas exempel 8, 9), och Bart Roep visade 2017 att det kanske inte alls är immunförsvaret som skall klandras utan snarare ett misstag av betacellerna (10), men fortsatt en autoimmun reaktion. Forskarna bakom CVB-vaccinet säger ”autoimmuna fenomen är vanliga vid kroniska virusinfektioner, där det är svårt att skilja på autoimmun, antiviral och komponenter av inflammation vid immunreaktion. Eftersom potentialen av EV-vaccin eller antivirala läkemedel aldrig testats för prevention av typ 1 diabetes, tillhör de idag de mest attraktiva kandidaterna att testas kliniskt för prevention”.

Ur vetenskaplig synvinkel ses sjukdomen fortsatt som autoimmun dock.

 

CVB-VACCIN

Idén är att testa om sambandet mellan CVB och autoimmun diabetes är kausalt, all prevention som är möjlig vore naturligtvis väldigt värdefull. Om det inte är ett kausalt samband kan vi endast se med humanförsök.

Ett vaccin kan inte inkludera alla serotyper (ungefär 10) men befintlig data, från dessa forskare likväl, pekar tydligt på att fokusera på just CVB med sex serotyper. Forskargruppen bedömer att andelen barn som utvecklar autoimmun diabetes efter CVB (se bild ovan) är mindre än 5%.

 

PROCESSEN

Två av författarna bakom denna review, Hyöty och Knip, startade Vactech i Finland 2001. Att ta en idé från ett universitet till marknaden kräver samarbete och kommersialisering. Vactech har licensierat vaccinet till Provention Bio, ett amerikanskt biopharmaceutisk företag, som i sin tur ingått överenskommelse med nederländska Intravacc som kommer producera vaccinet.

 

Vaccinet, med arbetsnamnet PRV-101, testades förra året i femton möss och skyddade samtliga från att utveckla diabetes 11. Möss är naturligtvis inte människor, men diskonterat allt vi idag vet är det på tiden att testa kliniskt på människor. Möss och djur är nödvändigt inom forskning, men möss är botad från autoimmun diabetes 500 gånger och vi måste komma vidare men de idéer som är mest spännande. Det stora problemet med detta är att humanförsök kostar stora belopp och preventionsförsök tar många år. Men för att komma vidare är detta enda vägen att gå. I fas 1 försöken kommer vaccinet testas på 30 friska individer, planerat att utökas till 150 barn och senare till 4 000 barn. Första resultaten kommer dröja flera år, och beräknas starta första halvåret 2020. Jag frågade en av forskarna, professor Mikael Knip, vad bästa möjliga resultat skulle kunna vara. Mikael har bidragit enormt i många inom forskningen för autoimmun diabetes, och är för närvarande rankad som nummer sju bland världens alla forskare inom autoimmun diabetes(12):

 

“Bästa möjliga utfall vore att vaccinet förhindrar 50% av nya fall av typ 1 diabetes.”

 

 

SUMMERING

Det är inget botemedel, men denna forskning är naturligtvis extremt viktig inte minst med anledning av den kraftigt ökade incidensen i många länder sista 30 åren. I Sverige, med näst högst incidens efter Finland, har den dubblerats. Se bilden jag delat tidigare, från den data Internationella Diabetesförbundet, IDF, har i sin diabetesatlas (13). Detta är de tjugo länderna i världen med högst incidens bland barn 0-14 år. Tyvärr saknas siffror för andta ålderskategorier:

 

 

 

Diabetesforskningen lider på grund av brist på medel (14), och för att finna ett funktionellt botemedel måste vi kunna stoppa det autoreaktiva angreppet mot betacellerna, innan vi löser insulinsekretionen på något sätt (troligen med stamceller). För att komma vidare måste vi testa interventioner. Prevention skulle ha stor inverkan på så många plan, och det kanske också kan ge oss värdefull information om hur vi kan stoppa det autoreaktiva angreppet. Om detta är svaret återstår att se, men det är oavsett ett av de mest spännande humanförsöken med anledning av korrelationen mellan CVB och autoimmun diabetes. Vi vill utrota sjukdomen, och för detta behövs mer forskning om etiologin. Nu håller vi tummar och tår.

 

Den nya översiktsartikeln, publicerad förra veckan 15.

 

Referenser:

  1. https://www2.uta.fi/en/news/story/enterovirus-vaccine-prevents-virus-induced-diabetes-type-1-diabetes-experimental-model
  2. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  3. http://care.diabetesjournals.org/content/38/10/1964
  4. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-018-4561-y
  5. http://dipp.fi/?page_id=5239&lang=en
  6. https://teddy.epi.usf.edu/
  7. https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1002548
  8. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-013-3153-0
  9. https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=23422243
  10. https://www.nature.com/articles/nm.4289
  11. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4492-z
  12. http://expertscape.com/ex/diabetes+mellitus%2C+type+1http://expertscape.com/ex/diabetes+mellitus%2C+type+1
  13. http://www.diabetesatlas.org/
  14. https://www.diabethics.com/diabetes/supportresearch/
  15. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14760584.2018.1548281?journalCode=ierv20
  16. (Swedish only) http://www.diabethics.com/science/autoimmun-diabetes-etiologi/
  17. (Swedish only) http://www.diabethics.com/science/hygienhypotesen-och-typ-1-diabetes/
  18. (Swedish only) https://www.teddy.lu.se/

 

 

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Status sensorbaserad glukosmätning

22 November, 2018

För en vecka sedan skrev jag att det pyr i flera landsting och att våra diabeteshjälpmedel ifrågasätts. I sak handlar det inte om tveksamhet kring nyttan eller missunnsamhet, utan att man åter i en ekonomiskt pressad situation blir desperat, desperation är mycket sällan rationellt. I veckan blev jag kontaktad av flera inom professionen i Västra Götaland (VGR), det landsting som ofta är längst fram att anamma ny teknik och ha patienten i fokus. De var oroliga. Jag blev i tisdags uppringd av en journalist från Göteborgs-Posten, som hade hört att jag var ”diabetesexperten”. Vi talade länge, hon fick all nödvändig fakta och vetenskap, och hade ett planerat samtal med VGR efter detta. Dagen efter ringer hon mig och berättar att hon tio minuter efter att vi la på fått ett mail från VGR, som dragit tillbaka hot om stopp för nyförskrivning av sensor samt krav på att minska antalet patienter (!) som fick ha tekniken. Det uttrycktes även en retorik om indragna vårdplatser för att våra hjälpmedel kostar pengar, förvisso krassa verkligheten men då ser man inte skogen för alla träden. Då är problemet budgeten och tillgängliga medel, eller dåligt planerad allokering av medlen. Oavsett snopet för GP som hade en fin och nödvändig artikel på gång, sagt eftersom detta är en brandsläckning. För VGR är den akuta faran över men inte på sikt, och jag har sagt detta tusen och en gång; vi kan inte ta tekniken för givet, fast vi borde kunna det. Dessutom är runt hörnet ett ytterligare paradigmskifte på gång, som många vill ha inom ca tre år (1). Den tekniken är inte gratis och som jag tjatat om, alla som vill ha och behöver dem kommer inte få. Inte om vi inte talar om innebörden.

Detta är ett av väldig många tillfällen jag är eller blir involverad för vår skull, som patienter, men det sker utan att någon med sjukdomen, eller majoriteten, vet vad som sker. Jag är bra på att göra men dålig på att berätta om allt, jag ser hellre framåt. Men jag måste bli bättre på att tala om detta som gagnar så många människor med en svår och allvarlig sjukdom. Om det berörde hela regionen eller ej vet jag inte, har inte efterforskat.

STATUS IDAG

Sensordriven glukosmätning, CGM och FGM, har formligen exploderat de sista tre åren i Sverige, och många har idag tekniken. I maj skrev jag en uppföljning till det förlösande arbete jag gjorde med den första nationella analysen av prevalens av CGM/FGM våren 2016 (2). I artikeln från i våras (3) ser vi onekligen vad som skett. Jag valde där medvetet att inte visa statistik på djupare nivå, för att inte flytta fokus – situationen är ganska bra idag nämligen. Ganska bra betyder att det finns förbättringspotential på ett par platser, och tyvärr döljer sig bakom statistik på nationell nivå ojämlikheter mellan landstingen. Detta är skälet till att jag till alla riksdagspartier inför valet inkluderade en fråga om detta (4).

Nästan alla barn har idag sensor, 92,5% enligt NDR, Nationella Diabetesregistret (okt 2018). Av vuxna med typ 1 diabetes har 66,9% sensor, där finns en viss skillnad mellan män och kvinnor, som Socialstyrelsen uppmärksammat. Mer om det nedan. Sedan i våras är det godkänt att en subgrupp av patienter med typ 2 diabetes har rätt att få hjälpmedlet, där går det tyvärr långsamt. Enligt NDR har lite drygt 2100 patienter med typ 2 diabetes i Sverige CGM/FGM. Så här ser det ut för typ 1 diabetes i antal:

Ca 37 000 av Sveriges ca 52 000 med typ 1 diabetes har idag sensor med andra ord. Innan jag går djupare ner så är det viktigt att titta på inrapporteringen. Delar av differenserna i förskrivning förklaras delvis av att man i vissa landsting är sämre på att rapportera in i NDR förekomst av sensor eller ej. Jag vill vara tydlig men att jag inte vet bakgrunden, skulle jag försöka mig på en gissning bottnar det säkerligen åtminstone delvis i resursbrist – dvs att man inte hinner med. Nedan bild visar samtliga landsting samt riket gällande rapporterad indikator. Dvs, för hur stor del av landstingets patienter med typ 1 diabetes finns uppgift om sensor eller ej. Tittar ni exempelvis på Kronoberg så har de med 100% uppgift i registren om alla sina vuxna patienter med typ 1 diabetes, inte att 100% de facto har sensor. Är ni med? Så här är rapporteringsgraden:

För 14 av 21 landsting är rapporteringsgraden på 90% och mer, det innebär att uppgift om sensor saknas på väldigt få patienter. Så för dessa landsting skulle jag bedöma att siffrorna är tillförlitliga, kanske för ett par till. Nedan är endast vuxna med typ 1 diabetes, barn är dels en övervägande majoritet som har sensor samt att de registreras per klinik och inte landsting. Så väljer endast vuxna:

BAKGRUND OCH VETENSKAP

CGM kom för 14 år sedan, beroende på hur man definierar det. Jag avser patientversion och Medtronic Guardian RT som godkändes av FDA i USA 2005. Tekniken var första åren kostsam och hade långt från dagens mätnoggrannhet, detta har utvecklats stort sista fem åren vilket är grunden till att så många idag har tillgång till tekniken. På svenska marknaden idag finns idag följande sensorbaserade glukosmätare upphandlade: Dexcom G6 från Nordic Infucare (NY), Freestyle Libre från Abbott, Guardian Connect från Medtronic och Eversense från Rubin Medical. Alla har tillfredsställande mätnoggrannhet. Freestyle Libre är per definition inte en CGM utan en FGM, den skickar inte värden automatiskt vidare likt de andra så kallade real-time CGM. Studier över nyttan finns en uppsjö utav, jag har skrivit ett flertal artiklar så här bara ett urval 5 och 6.

I min artikel ovan, CGM och sprutor, testar forskare Dexcom G4. Med nya G6 finns inga bättre interventionsstudier ännu, endast gällande mätnoggrannhet. Men av de andra listar jag lite kort de senaste och/eller de mest intressanta studierna.

Freestyle Libre: SELFY är en interventionsstudie över sex månader på 76 barn med typ 1 diabetes, av vilka 25 stycken var 13-17 år. Time In Range, här 3,9-10 mmol/L, ökade med 1,2 timme per dag. HbA1c minskade i snitt 8 mmol/mol, utan att minska hypoglykemier. Mycket bra resultat, 7.

Eversense: PRECISE II är senaste studien, på 90 vuxna med antingen typ 1 eller 2 diabetes. Studien avsåg titta på mätnoggrannhet men visade också en minskning av HbA1c med 6 mmol/mol. Även detta mycket bra 8.

Guardian connect: Har genomfört studier gällande mätnoggrannhet, säkerhet och i övrigt endast Guardian med insulinpump. Denna artikel handlar om sensor allena, för att utesluta vad pump har för inverkan, som vi vet är positiv, 9.

Utöver de studier som finns så har det inom industrin blivit populärt att visa så kallad real world data, RWT. Jag som annars inte är vidare intresserad av anekdoter, trots att det kan vara många till antalet, tycker detta är ett undantag. RWT har ansetts väga mycket lätt, eftersom orsakssamband inte kan statueras, men det är inte svartvitt och därmed oväsentligt. Detta är statistik och ingen studie, men jag undrar fortsatt vad som har bidragit mer än sensorbaserad glukosmätning? Jag är helt övertygad om att detta väger tyngst i den utveckling vi ser i vårat fina diabetesregister. Av ett mycket enkelt skäl: jag kan diabetes och vet att inget alls skett under perioden som kan tillskrivas denna förändring.

Det som i Sverige rönt mest uppmärksamhet är en uppföljning på Freestyle Libre, av Magnus Löndahl med kollegor (10). De har tittat specifikt på de 334 första patienterna som fick Freestyle Libre (den idag vanligaste sensorbaserade glukosmätaren i Sverige) i södra Sverige, och dessa har i snitt sänkt sitt HbA1c med 9 mmol/L. Makalöst bra.

I våras, i en artikel om LCHF, visade jag i slutet grafer över viktiga målvärden för oss som population (11). Jag adderar de tio första månaderna på 2018 och trenden är onekligen intressant. Först utvecklingen av Sveriges alla vuxna med typ 1 diabetes under 22 år och 10 månader, till och med oktober i år. Här finns uppgift om nästan alla patienter, så tillförlitliga siffror. Kom ihåg att förskrivningen av sensor ökade från slutet av 2014, då Freestyle Libre kom, och året innan (2013) var snittet i HbA1c 64,3 mmol/mol.

Ner 4 mmol för oss som grupp alltså. Som alla vet är ett av de viktigaste målvärdena HbA1c där vi har individuell bedömning men generellt är målet för vuxna med typ 1 diabetes att komma under 52 mmol/mol. Här har jag ingen historisk data över en längre period, men så här ser det ut för 5 år och 10 månader. Andel som når under 52:

Makalöst bra, 10% fler når under 52 mmol/mol. Sist men inte minst, ett HbA1c över 70 mmol/mol ökar risken kraftigt för flera komplikationer (12). Så här ser trenden ut, andelen i procent med ett HbA1c över 70:

Detta är fantastiskt och så stort, samtidigt som det också visar allvaret och komplexiteten i sjukdomen. Innan sensor hade vi ingen möjlighet alls, nu finns verktyg för att i alla fall ha möjligheten men det är inte bara att ”ställa ur skorna”. Personligen tror jag trenden kommer fortsätta, nu kommer som sagt nya smarta system i closed loop likväl. De med högre HbA1c behöver utökat stöd, som jag skrivit många gånger. Men tekniken hjälper om än inget botemedel.

HÄLSOEKONOMI

Jag uppskattar att lite fler i verkligheten har sensor. Enligt samstämmiga uppgifter från industrin så är min uppskattning att 42 000 med typ 1 diabetes har sensorbaserad glukosmätning, sannolikt till och med lite fler. Kostnaden för Sverige är därmed lätt att i alla fall få ett hum om. I och med att Libre godkändes att förskriva åt en subgrupp med typ 2 diabetes sänktes priset till 436 kr/sensor (13). På ett år går det åt 26 sensor per patient, vilket är max vad landstingen förskriver. 26 * 436 = 11 336 kr. Sensor för 42 000 personer * 11 336 kr = 476 miljoner kronor. Observera då, vi kan inte se vilken typ av sensor patienten har, alla har inte Libre. Jag brukar uppskatta kostnaden till 600 miljoner nationellt, baserat på andra sensorer samt att lite fler i själva verket har hjälpmedlet. Billigt. Diabetes är nämligen extremt kostsamt för samhället och upptar ca 10% av hälso- och sjukvårdsbudgeten, varav största kostnaden är för komplikationer (6). Kortsiktigt förstår jag dock att landstingen har svårigheter, när besparingen kommer vet ingen idag.

UPPDATERADE RIKTLINJER

Socialstyrelsen uppdaterade förra veckan riktlinjerna för diabetesvård gällande sensor. Jag har respekt för Socialstyrelsen och har haft mycket kontakt med flera personer i många år, detta är dock sorgligt. Så här ser det tillägg som kom nu ut, prioritet 1 är högst och 10 lägst:

Problemet är att man sätter prioritet 6 och skriver att hälso- och sjukvården ”kan” förskriva FGM till patienter med typ 1 och 2 diabetes som inte har återkommande problem med hypo- och hyperglykemier. Vi som lever med sjukdomen vet att alla med flerdosbehandling av insulin de facto har dessa problem, men det skulle givetvis ha varit ”bör förskriva”. 42 000 patienter, kanske 44 000, har idag sensor och ja, tekniken har införts snabbt och i allra högsta grad på vetenskaplig och hälsoekonomisk grund. Vad denna uppdatering från Socialstyrelsen leder till vet jag inte, eller vad vad konsekvensen blir. Men de kan ju börja med att läsa denna artikel för att lära sig om sjukdomen. Problem nummer 2 är, jag förstår att de har olika prioriterings-rekommendationer för ”kan” och ”bör”, men detta bidrar i allra högsta grad till orättvis och ojämlik vård, och godtycklig tolkning. Riktlinjer är inte allena till för professionen även om syftet är definierat (14), tvärtom använder vi som patient dessa i många sammanhang för att utkräva rättigheter. De ska knappast generera mer oro och ge underlag för att inom delar av sjukvården ta flera steg tillbaka. Deras rekommendationer måste vara verklighetsbaserade, och uppdaterade. Dessa är allt annat än det. Här en kort artikel om riktlinjerna 15, här riktlinjerna 16.

LIVSKVALITET

Jag har haft Libre sedan februari 2015 och nu i november har jag använt appen LibreLink i tre år, jag tillhörde en testgrupp av den. Vad tekniken inneburit för oss som har sensor går inte med ord att beskriva, det skulle bli den tjockaste bok som skrivits. Jag klippte ihop en del anonymiserade bilder för att visa vad det inneburit för dem, som patienter, partners och anhöriga. Detta då jag vet att livskvalitet ibland tas lätt på av personer med makt över besluten, de fokuserar uteslutande på hårda värden såsom hälsoekonomi, och vetenskap. Varje dag är massor av motsvarande kommentarer i slutna forum:

Journalisten från GP bad mig i tisdags försöka förklara vad skillnaden är mot en kapillär mätare, hon var dels inte djupare insatt i diabetes, dels hade hon liksom alla som inte lever med sjukdomen svårigheter att greppa vad egentligen grejen är. Jag sa som jag brukar.

Att förlora sin glukossensor innebär att man åter måste sticka sig i fingrarna konstant, jobbigt men inte största problemet. Problemet är framförallt att ett fingerstick ger ett nuvärde, hur blodsockret är just den tiondelen provet tas. Vad det är om fem, tio, femton eller sextio minuter har jag inte en aning om. Jag måste kolla mig igen. En sensor kan inte heller tala om för mig vart blodsockret är på väg, men den visar en kurva och försöker estimera, samt gör lättheten att frekvent kolla att jag undviker allvarliga situationer. Jag jämför det med att ha en tändsticka med extremt kort brinntid, som tänds i en stor, totalt kolsvart sal. Jag har ont om tid på mig att ta mig ut i det “säkra”. Jag tänder och ser i bråkdelen av en sekund något, sedan måste jag gissa mig fram. Problemet är att jag inte har hur många tändstickor som helst.

Det sistnämnda är en metafor, självklart går det teoretiskt att sticka sig sextio gånger om dagen en kortare period, har dock aldrig hört någon som gjort det. Livet kom visst emellan. Med sensor ser vi allt, och får i alla fall en chans. Journalisten greppade verkligen vad jag berättade.

SUMMERING

Tekniska hjälpmedel gör nytta men är inget botemedel. Sensor belastar kortsiktigt ekonomin, självklart. På sikt är det en besparing, när vet ingen dock. För oss 44 000 med sensor i Sverige, inkluderat de med typ 2 diabetes, innebär detta hjälpmedel massor, inte minst livskvalitet. Vi har en allvarlig, kronisk och livshotande sjukdom, men detta gör oss mindre begränsade. Samhället kommer spara enorma belopp på den nytta som sensor gör, och kommande closed loop-system.

Långsiktigt tänkande inom landsting verkar vara svårt emellanåt, sjukdomar vägs mot varandra. Det finns många allvarliga sjukdomar men diabetes är en mycket allvarlig sjukdom likväl, i själva verket kanske tredje vanligaste dödsorsak i Sverige 12. Bara för att diabetes allokerar en stor del av budgeten vill vi inte nedprioriteras, att vi kostar pengar bottnar i just allvaret av, och svårigheten med, sjukdomen. Allt som kan underlätta är en mycket bra investering, hälsoekonomiskt liksom i individen. Om ekonomin är svår att få ihop med kulramen ska inte det tynga oss. Vi vill inte se färre personer med sensor utan fler, inkluderat de med typ 2 diabetes som är flerdosbehandlade. Vi vill se utjämnande mellan landstingen. De barn som idag har sensor, vilket alltså majoriteten har, de blir vuxna så småningom. Ska de förlora möjligheten till bättre hälsa och längre liv? Rör inte vår sensor, ge oss bättre möjligheter istället.

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/closed-loop-update/
  2. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/statistik-forskrivning-cgmfgm-och-insulinpump-i-sverige/
  3. http://www.diabethics.com/livsstil-halsa/nulage-tekniska-hjalpmedel/
  4. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/riksdagsval-2018/
  5. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/cgm-och-sprutor/
  6. https://www.diabethics.com/forskning-teknik/heja-kronoberg-nu-oppnar-jag-resebyra/
  7. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/Supplement_1/158-LB
  8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5867508/
  9. https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf16/P160007b.pdf
  10. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/Supplement_1/958-P
  11. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/lchf-vid-typ-1-diabetes/
  12. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/mortalitet-diabetes/
  13. http://www.dagensdiabetes.info/index.php/alla-senaste-nyheter/2706-landstingen-rekommenderas-av-nt-radet-libre-till-t2dm-m-flerdos-insulin-och-hba1c-over-70-eller-aterkommande-hypoglykemier-nationellt-pris-iphone-kan-lasa-sensor-med-gratisapp
  14. http://www.socialstyrelsen.se/riktlinjer
  15. http://www.socialstyrelsen.se/nyheter/2018/nyteknikkangoralivetenklareforpersonermeddiabetes
  16. http://www.socialstyrelsen.se/SiteCollectionDocuments/2018-10-25-folder.pdf

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics


Dödsorsaksregistret för 2017

24 October, 2018

Idag på morgonen publicerade Socialstyrelsen sitt årliga dödsorsaksregister. Detta är tredje året jag som ensam i Sverige kommenterar detta (1, 2), skälen är flera. Dels har vi närmast ett världsunikt dödsorsaksregister, väldigt omfattande och detaljerat. Sedan fokuserar jag på diabetes naturligtvis, för att försöka se eventuella trender, och att påvisa allvaret i sjukdomarna diabetes. Det sistnämnda är av vikt då allt för många tror att diabetes är en ofarlig sjukdom, vilket är ett skäl till att forskningen lider av brist på medel. Viktigt att komma ihåg är att statistik säger mycket men inte allt, det är ingen vetenskaplig studie.

 

Under 2017 avled i Sverige 92 000 personer, hjärt- och kärlsjukdomar och tumörer är de vanligaste orsakerna med ca 60% av dödsfallen. Diabetes är fortsatt åttonde (8:e) vanligaste dödsorsak i Sverige, men inkluderar jag de med diabetes som multipel orsak är diabetes tredje (3:e) vanligaste dödsorsak. Häromdagen visade jag något jag sett i USA men aldrig här, en bild över de tio vanligaste dödsorsakerna i Sverige, baserad på Socialstyrelsens dödsorsaksregister för 2016 (3). Socialstyrelsen har sett och verifierat bilden för övrigt. Nu har jag uppdaterat den nedan med de nya talen:

 

 

De 9 854 personer som avlidit med diabetes som multipel orsak har haft diabetes, men den direkta dödsorsaken varit annat vilket skrivs på dödsorsaksintyget. Exempelvis finns i de 9 854 dödsfallen ett flertal som avlidit av hjärt- och kärlsjukdomar, och ett kausalt samband mellan diabetes och hjärt- och kärlsjukdomar är väl känt sedan länge. Jag har flera gånger framfört till mina många kontakter på Socialstyrelsen att de borde justera siffrorna. I praktiken skulle detta innebära att dödstalen för hjärt- och kärlsjukdomar sjönk något, men möjligen skulle även andra sjukdomars data förändras om statistiken bättre motsvarande vedertagen vetenskap. Detta handlar inte om cynism givetvis, utan att belysa allvaret i diabetes. Hur många av de 9 854 dödsfallen som egentligen borde vara inkluderade som direkt dödsorsak vet vi inte, men vi vet tillräckligt för att själva #öppnaögonen. Så här ser en jämförelse ut över de tre senaste åren.:

 

 

Observera att detta är faktiska tal, så korrekta siffror, men även prevalens av diabetes har som synes ökat. Vi kan inte heller dra detaljerade slutsatser av detta, annat än att ja, diabetes är allvarliga sjukdomar även om förutsättningarna för de som insjuknar idag är goda. Det finns inga garantier, det är inte bara att ställa ut skorna, men med dagens tekniska hjälpmedel och läkemedel, det paradigmskifte som sker kommande tre år inom tekniken, och den kunskap vi adderar och nyttjar som ”fine tuning” inom diabetesvården, så är chanserna goda. Tillika är det fortsatt många av de ca 425 000 människorna med diabetes som finns runt omkring oss och inte har haft samma chanser. Med det inte sagt att alla som insjuknade år xxxx har en maximal livslängd om yy, vi kan inte göra sådana kategoriska uttalanden om enskilda individer. Men risken för en population som haft sjukdomen sedan länge vet vi är hög, och risken ökar med högre värden över tid.

 

För att försöka hitta något, inte positivt men mindre negativt, är att akuta dödsfall av koma vid hypoglykemi och DKA (ketoacidos) är relativt få, det är stor skillnad mot bara för 10 år sedan. Som vi ser i flera av studierna jag skrivit om, bland annat länkat ovan, sker majoriteten av dödsfallen allt oftare i högre ålder, om än fortsatt alldeles för tidigt. Dödsfall hos personer under 39 år fortsatt är relativt få, även om önskvärt vore att inga unga människor avled. Trenden har varit minskat antal dödsfall under 39 år vid typ 1 diabetes, nu fler än 2016 tyvärr. Men senkomplikationerna är största faran idag. Dock, det förekommer fortsatt, även inom professionen, uttalanden om att ingen avlider av hypoglykemi. Det är bevisligen fortsatt fel.

 

 

Av dödsfallen är detta vanligaste orsakerna, dvs jag listar inte alla dödsorsaker.

Typ 1 diabetes, totalt 133 dödsfall: 16 personer avled av koma vid hypoglykemi, 7 personer av DKA, 18 personer av komplikationer med njurar, 24 personer av icke specificerade komplikationer och 46 personer multipla komplikationer.

Typ 2 diabetes, totalt 813 dödsfall: 12 personer avled av koma vid hypoglykemi, 9 personer av DKA, 144 personer av komplikationer med njurar, 226 personer av andra specificerade komplikationer 226 och 192 personer av multipla komplikationer.

Icke specificerad diabetes, totalt 1290 dödsfall: 33 personer avled av koma vid hypoglykemi, 201 personer av komplikationer med njurar, 370 personer av andra specificerade komplikationer och 298 personer utan uppgift om komplikationer.

 

 

 

FUCK DIABETES

Det absolut mest sorgliga med statistiken som gjorde mig illamående, är att trots en trend sett över tid med färre dödsfall hos unga med typ 1 diabetes avled två personer under 19 år i Sverige 2017. En person var 15-19 år och avled av koma vid hypoglykemi, och ett barn 1-4 år avled ”utan uppgift om komplikationer”. Idag tänker jag mycket på alla som förlorat en närstående i diabetes, men extra på de anhöriga som förlorat ett barn. Fruktansvärt att denna #skitsjukdom fortsatt tar liv av barn, forskningen behöver medel för att bota oss.

 

Socialstyrelsens register 4.

 

#öppnaögonen

 

Referenser:

  1. https://www.diabethics.com/forskning-teknik/statistik-dodsorsaker-for-2015-socialstyrelsen/
  2. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/adrian-16-manader/
  3. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/mortalitet-diabetes/
  4. http://www.socialstyrelsen.se/publikationer2018/2018-10-17

 

 

 

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

 

 

Mortalitet diabetes

20 October, 2018

I augusti rönte en svensk studie om mortalitet vid typ 1 diabetes baserad på vårt fina Nationella Diabetesregister stor uppmärksamhet. Likt ofta läste traditionell media endast rubriken eller en liten del av studien, utan att förringa resultatet. Men studien fick stor spridning i svensk press. Studiens slutsats i korthet var att vi med typ 1 diabetes löper kraftig ökad risk att dö i förtid, och om man insjuknar som barn riskerar man förlora 14-18 år i livslängd. Det fanns mycket som var viktigt och intressant i studien, men lika viktigt att belysa alla sidor av myntet. För så är det, lika sant som att typ 1 diabetes är en allvarlig sjukdom med risk att drabbas av komplikationer och förtida död är det också sant att dagens hjälpmedel och läkemedel ger helt andra förutsättningar än vad som var fallet tidigare, och den population som studerades har inte haft samma möjligheter. Fortsatt finns många av de som haft sjukdomen då förutsättningarna var sämre runt oss idag likväl. Jag skrev ett kort inlägg om studien som onekligen nått ut, det har delats närmare 2000 gånger 1.

EN NY STUDIE

En av författarna till den tidigare studien, Aidin Rawshani, har nu disputerat vid Göteborgs universitet med en uppföljningsstudie; ”Epidemiological aspects of cardiovascular morbidity and mortality among individuals with diabetes: the relative importance of cardiovascular risk factors”. Han har grävt djupare och tittat både på typ 1 och 2 diabetes, och med beräkningsmodeller tittat på om det går att reducera eller eliminera de väl kända riskerna. Syftena var flera, det jag tycker är mest intressant är att titta på hur beräkningar slår gällande risk för komplikationer och död.

Som alla förstår handlar det naturligtvis inte att finna ursäkter för tidigare resultat, inte heller att under några som helst omständigheter förringa det resultatet, utan det handlar om att se om det är möjligt att redan idag försöka se betydelsen av de olika riskfaktorerna såsom HbA1c, blodtryck, lipider (blodfetter), rökning och njurfunktion – kan vi se vad som påverkar mest, diskonterat att det är just beräkningsmodeller? Jag har ju flera gånger stuckit ut hakan och sagt, helt vetenskapligt, att insjukna idag och nå målvärdena som diabetesteamet bedömer innebär ingen ökad risk för komplikationer eller förtida död (2). Men det är inte bara att ställa ut skorna, som jag skrivit många gånger. Forskaren här med handledare tillhör samma grupp som 2014 i New England Journal of Medicine (NEJM) publicerade en av de studier som inom diabetes fått mest uppmärksamhet sista 20 åren 3. Den studien visade dubbelt så hög mortalitet som friska, trots att man nådde under vårt nationella mål, 53 mmol/mol i HbA1c. Studien var intressant, men hade också ett antal svagheter gällande tolkningen. Inte författarna som gjorde fel, utan andra som övertolkade den. Bland annat var durationen vid start 1998 20 år i snitt, vilket innebär att många haft sjukdomen ännu längre men sammantaget många som inte haft goda förutsättningar. Dessutom saknades HbA1c för en del patienter. Det intressanta med den studien är också att det som inte är kontroversiellt eller uppseendeväckande får ingen uppmärksamhet, gruppen publicerade nämligen strax efter en ny studie med djupare analys som ingen visste om fanns. Jag har inte sett den citerad på ett enda ställe, och jag läser garanterat allt. Jag har talat med studiernas försteförfattare Marcus Lind om detta flera gånger, och även han tycker detta är anmärkningsvärt. Den studiens slutsats var helt i linje med min kritik av återrapporteringen av den första studien, att om HbA1c-målet snabbt efter debut når under riktlinjen, rökning undviks och njurfunktionen är stabil, så kommer mortaliteten högst troligt vara i paritet med den friska befolkningen. Detta är ju ett exceptionellt viktigt budskap. Lika viktigt som att tala om de som inte haft en chans som debuterat tidigare, som att tala om svårigheten att faktiskt nå alla mål, är det självklart att tala om att det faktiskt finns närmast en hägring där framme. Att undvika nurskador bottnar inte i HbA1c allena, inte minst blodtryck inverkar likväl. Förr fanns inte mycket till chans, det var närmast ett lotteri. Men sedan insulinets upptäckt för snart 100 år sedan har förutsättningarna sakta förbättrats hela tiden, och sista 20 åren i synnerhet. Uppföljningsstudien de publicerade finns här 4.

Det jag skriver i min artikel ovan om tidigare studien är väl känt sedan länge, att det inte handlar om HbA1c allena. Vi har sett detta i flera studier, inklusive den banbrytande DCCT, och jag har tjatat om detta i flera år, även innan jag startade Diabethics (2, 5, 6). Det är av vikt att fokusera på vad jag själv döpt till ”de tre B:na”, eller benen/bena: blodglukos, blodtryck och blodfetter. Det är alltså utfall vi i hög grad kan påverka själv och med medicinering men det är lättare sagt än gjort, allt hänger ihop och hjärt- och kärlsjukdomar och njurar (nefropati) bottnar främst i höga värden över tid men dessa andra parametrar har också betydelse. De nämner rökning men det behöver jag inte nämna, alla vet att rökning är bland det sämsta som finns för hälsan.

DOKTORSAVHANDLING

TYP 1 DIABETES

Sista två decennierna hämtar vi med typ 1 diabetes igen kraftigt vs friska gällande relativ risk för icke dödliga event (ex en hjärtinfarkt där patienten överlever) men paradoxalt nog inte gällande mortalitet. Kom ihåg att studien är utförd under en period då diabetesvården, hjälpmedel och läkemedel hade sämre förutsättningar än idag, trots relativt nära i tiden. Mer om detta nedan.

Under studiens period 1998-2014 så minskade risken med 40% för hjärt- och kärlrelaterade utfall, ej dödliga, för personer med typ 1 diabetes. Dock, trots att man med typ 1 diabetes har alla fem faktorer inom målområdet är resultatet i linje med studien i NEJM 2014, att personer med typ 1 diabetes har 97% högre risk (dubbelt med andra ord) för hjärtproblem och 82% högre risk för hjärtinfarkt. Det otäcka är, liksom i den tidigare studien, att sämre värden ger 700-1200% högre risk för hjärt- och kärlrelaterad sjuklighet och död. Det hedrar forskarna att de inte faller i ”glukosvariabilitets-träsket”, men de har en hypotes om att även ett HbA1c på 52 mmol/mol är högt då det motsvarar ca 8,4 mmol/L i genomsnittligt glukos (7). Det vet vi inte, men de longitudinella studier som existerar som jag skriver om i min artikel ”Ljus i tunneln ej tåget” visar att det räcker långt att nå under 52 mmol i HbA1c, så jag tror svaret finns i det forskarna också nämner. Att patienterna i denna studien hade haft typ 1 diabetes i 17 år vid studiens start, med de generellt högre värden som oftast var fallet då. Men vi måste tala mer om Time In Range, nu då alla barn har sensorbaserad glukosmätning och majoriteten av vuxna, om än tyvärr variationer mellan landstingen (8). Viktigt tillägg: vi vet alltså inte idag om det räcker att nå under 52 mmol/mol i HbA1c, oberoende av andra riskfaktorer. Jag säger nej. Dock, om vi når alla målvärden så räcker det för att eliminera riskerna. Lättare sagt än gjort dock.

Först en bild som visualiserar all information de har tillgänglig. Bilden till vänster visar mortalitet och till höger hjärtinfarkt. Se den svarta pilen nederst, alltså en grov förenkling av riskfaktorer. Om någon undrar över varför de har inkomst som en parameter, ja det finns ett sådant register (9):

Hjärt- och kärlsjukdomar är fortsatt vanligaste dödsorsaken för både typ 1 och 2 diabetes och de starkaste prediktorerna säger forskarna är HbA1c, njurfunktion, duration av sjukdomen, LDLc och det systoliska blodtrycket. Se en väldigt talande bild där man rankat betydelsen av olika riskfaktorer kopplat till olika event av komplikationer och död.

Incidens och risk för hjärt- och kärlsjukdomar och död har minskat kraftigt en tid, både för friska befolkningen och de med diabetes. Intressant är att det minskat mer bland de med typ 1 diabetes än för friska, och för de med typ 2 diabetes har det också minskat med mindre jämfört med friska. Från mycket dåliga utgångspunkter. Kontentan är att vi med typ 1 diabetes hämtar ikapp vs friska befolkningen, tyvärr gäller inte detta de med typ 2 diabetes.

TYP 2 DIABETES

Patienter med typ 2 diabetes visar en kraftigare riskreduktion vs friska gällande icke dödliga event men mindre riskreduktion för dödliga event. Det intressanta här är att forskarna tydligt såg effekten av riskreduktion för patienter som låg inom målvärden för respektive riskfaktor. För de som låg inom målområdet förelåg ingen nämnvärd ökad risk för död eller stroke vs friska människor, dock 16% lägre risk för akut hjärtinfarkt. De viktigaste riskfaktorerna för hjärt- och kärlrelaterad sjuklighet och död vid typ 2 diabetes var HbA1c, LDL-kolesterol, fysisk inaktivitet och högt blodtryck. Forskarna nämner en intressant sak som är jobbig, men vi måste kunna tala om detta:

”Lägre nivåer än dagens rekommenderade riktlinjer för HbA1c och systoliskt blodtryck var associerade med ännu lägre risk för komplikationer bland individer med typ 1 och typ 2 diabetes.”

Att blodtrycket är av vikt råder inga tvivel om, och att Socialstyrelsen bör sänka målet för personer med diabetes tycker jag är självklart (10). Gällande HbA1c-mål är det redan idag individuellt, med tillägget ”så lågt det är möjligt utan att det sker på bekostnad av hypoglykemier”. Så det citatet från forskarna är inte så överraskande.

En annan intressant och viktig detalj är även, för varje mmol/L högre LDL-kolesterol ökar risken för hjärtinfarkt med 47% enligt forskarna. Med detta inte sagt att alla som äter exempelvis en högfettskost får förhöjt LDL-kolesterol, men det finns en risk som dietförespråkarna ignorerar och antalet desperata människor jag under fem år mött i slutna forum som intygat att detta skett är oräkneligt. Kausalt samband mellan förhöjt LDL—>ökad risk för hjärt- och kärlsjukdomar är okontroversiellt förutom för denna lilla grupp av dietförespråkare. Hoppas alla förespråkare av dieter läser studien, ansvaret är gigantiskt på deras axlar. Det finns inga diet-genvägar, för vilken gång i ordningen vet jag inte.

För hjärt- och kärlrelaterade event med typ 2 diabetes är de starkaste riskfaktorerna ålder, fysisk aktivitet, HbA1c, systoliskt blodtryck, rökning och LDL-kolesterol.

SUMMERING

Till att börja med är det åter viktigt att vara tydlig med att det är ett stort underlag, närmast alla med både typ 1 och 2 diabetes i Sverige, under 16 år. Lika viktigt att vara tydlig med att det är beräkningsmodeller, krasst vet vi inte när en människa dött förrän det väl inträffat (kärnfysik). Den typen av studie är dock ännu svårare att göra, att följa människor från födsel till död, med en diabetesdiagnos någonstans i livet. Då den studien är klar är den inaktuell sedan länge då mycket skett.

I studien ser forskarna att de som insjuknar i både typ 1 och 2 diabetes som unga har högre risk för komplikationer, likt deras tidigare studie. Kom ihåg igen, lika sant som att dessa personer existerar runt oss har de också insjuknat en tid då närmast allt var mycket sämre. Förutsättningarna för oss med all form av diabetes blir bättre hela tiden. Tillika visar denna och gruppens tidigare studier att trots optimerad kontroll är risken högre vid typ 1 diabetes vs friska, men inte vid typ 2 diabetes. Den studie, referens 3 i artikeln, som delar av gruppen tidigare publicerat visar dock ett hägrande mål. Det vill säga, når man snabbt målvärden och stannar där så är risken för komplikationer och förtida död obefintlig, menar jag. Det är ett oerhört viktigt budskap om än lättare sagt än gjort.

Sist men inte minst. I slutna forum är nu varje dag diskussioner om allvaret i diabetes, inget nytt men högre frekvens med anledning av att Diabetesgalan närmar sig. Jag har sagt det många gånger och säger det igen: stora delar av de fördomar som råder om diabetes kommer inifrån diabetesrörelsen. Det är otäckt mycket ”blunda för verkligheten” och hyckleri. Så jag bemöter lite myter.

  • ”Diabetes är väl ingen allvarlig sjukdom?” SVAR: Både typ 1 och 2 diabetes är allvarliga sjukdomar, inte endast baserat på denna studien utan detta är en i raden från bara sista åren. Se bild nedan.
  • ”Men all form av diabetes är lika allvarlig?” SVAR: Nej, det visar denna svenska studie liksom flera tidigare. Typ 1 diabetes har avsevärt mycket högre dödlighet, men det är inte svartvitt. Typ 2 diabetes är också allvarlig som sagt, 11.
  • ”Men de som fått typ 2 diabetes får skylla sig själv, den är självorsakad.” SVAR: Livsstilen har stor inverkan, men även genetiken. Men inte heller detta är svartvitt. Vi måste kunna tala om att typ 2 diabetes är starkt livsstilsrelaterad samtidigt som vi arbetar mot stigmatiseringen som råder. Vi lever i en miljö som gör det enklare att ta dåliga beslut för hälsan än tvärtom. Flera cancerformer är starkt livsstilsrelaterade, om dessa talar vi inte skuldbeläggande. Det är bra, men önskar att vi inte talade skuldbeläggande om typ 2 diabetes heller. Häromdagen var en fantastisk debattartikel i SvD om fetma, av flera forskare: 12.
  • ”Att insjukna i typ 1 diabetes idag säger du ju är ofarligt?” SVAR: Jag hävdar bestämt att de som insjuknar idag och sista åren, och når målvärden, har alla förutsättningar för ett lika långt liv som friska. Dock, notera målvärden – jobbet måste göras. Lika sant som att tekniken hjälper massor visas i NDR´s årsrapport från 2017. 22% av vuxna med typ 1 diabetes och 35% av barn 0-17 år hade ett HbA1c under 52 mmol/mol. En mycket fin trend, men tillika har då 78% av de vuxna och 65% av barnen ett HbA1c över detta. Det visar om något att typ 1 diabetes är en svår sjukdom, trots de förbättringar som gjorts. Det är inte så att de som inte når målvärden inte kämpar ihjäl sig även de, tvärtom visar detta komplexiteten och allvaret i sjukdomen. 13, 14.
  • ”Verktygen finns ju. Klaga inte och gamnacke ner” SVAR: Detta elitiska synsätt är inte ovanligt. Jag är en av Sveriges friskaste med typ 1 diabetes, men har startat Diabethics för att försöka hjälpa andra att må bättre, minska begränsningarna och främst stötta forskningen. Alla har olika förutsättningar, och sjukdomen är utomjordiskt påfrestande och påverkar enormt psykiskt. Då människor privat frågar mig ”varför gör inte alla som dig då?” svarar jag alltid, varför blir inte du FN´s generalsekreterare? Varför blir inte du världens snabbaste på 100 meter? Svaret är nästan alltid ”mäh, så kan du inte säga, vi har olika förutsättningar ju”. Precis. Med tydligheten att inte jag jämför mig själv med Usain Bolt eller liknande, men budskapet går fram. Vi måste själva respektera att inte alla är robotar och att vi är olika. Vi måste sluta försöka hitta ursäkter till att människor dör.
  • ”Samtidigt som du säger att riskerna för komplikationer och förtida död är obefintliga om vi når målvärdena så visar du ju en studie här, och tidigare, som säger tvärtom?” SVAR: Idag och sedan länge följs vi upp gällande flera parametrar, det är alltså inget nytt att njurfunktion, blodtryck och lipider har inverkan. Snarare har dessa andra faktorer sista åren visat sig ha större betydelse gällande risk för komplikationer än vi tidigare trott. Allt hänger ihop, hjärta, kärl, njurar etc. Det finns inga längre uppföljningsstudier än de jag nämner här 2, och tendensen är att HbA1c räcker väldigt långt men hur långt vet vi inte. Men det är inget nytt att vi inte bör röka, att vi bör motionera eller röra oss, äta en bra och varierad kost efter dialog med dietist och fokusera mest på HbA1c och genomsnittligt glukos men även blodtryck och lipider. Många av Sveriges 52 000 med typ 1 diabetes har insjuknat då förutsättningarna var sämre. De har kanske komplikationer, kanske begynnande komplikationer och en del har tyvärr, likt de i studien, avlidit alldeles för tidigt. Kontentan är, vi måste ges bästa möjliga läkemedel och hjälpmedel, men stöd även forskningen. Inte minst forskningen för att bättre kunna behandla komplikationer, i vissa fall ges dåliga odds, och ett botemedel.

Bilden här har jag skapat av data från dödsorsaksregistret som Socialstyrelsen presenterar varje höst. Jag är ensam om att i Sverige publicera Socialstyrelsens ganska världsunika data 15, 16. Diabetes är åttonde vanligaste dödsorsak, men interpollerat tredje. I siffran 9 488 dödsfall innefattas alla som haft diabetes som underliggande dödsorsak, men den direkta dödsorsaken varit annat. Exempelvis finns i de 9 488 dödsfallen ett flertal som avlidit av hjärt- och kärlsjukdomar, som är vanligaste dödsorsak i Sverige. Många av dessa har diabetes, och ett kausalt samband mellan diabetes och hjärt- och kärlsjukdomar är, likt denna artikel handlar om, väl känt sedan länge. Jag har flera gånger framfört till mina många kontakter på Socialstyrelsen att de borde justera siffrorna. I praktiken skulle detta innebära att dödstalen för hjärt- och kärlsjukdomar sjönk något, men möjligen skulle andra sjukdomars data förändras om statistiken bättre motsvarande vedertagen vetenskap. Detta handlar inte om cynism givetvis, utan att belysa allvaret i diabetes. Hur många av de 9 488 dödsfallen som egentligen borde vara inkluderade som direkt dödsorsak vet vi inte, men vi vet tillräckligt för att själva #öppnaögonen.

Kort abstrakt: 17.

Hela studien att laddas ner som en PDF, omfattande om 60 sidor: 18.

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/mortalitet-typ-1-diabetes/
  2. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/ljus-i-tunneln-ej-taget/
  3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1408214
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5032961/
  5. https://www.diabethics.com/forskning-teknik/hba1c-och-genomsnittligt-blodglukos/
  6. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/closed-loop-update/
  7. https://www.diabethics.com/hba1c-converter/
  8. http://www.diabethics.com/livsstil-halsa/nulage-tekniska-hjalpmedel/
  9. http://www.scb.se/vara-tjanster/bestalla-mikrodata/vilka-mikrodata-finns/longitudinella-register/longitudinell-integrationsdatabas-for-sjukforsakrings–och-arbetsmarknadsstudier-lisa/
  10. https://www.facebook.com/diabethics/posts/2607540515930187
  11. https://www.diabethics.com/forskning-teknik/fantastisk-nyhet-fran-australien/
  12. https://www.svd.se/fordomar-skadar-manga-med-fetma
  13. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/lchf-vid-typ-1-diabetes/
  14. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/swediabkids-2017/
  15. https://www.diabethics.com/forskning-teknik/statistik-dodsorsaker-for-2015-socialstyrelsen
  16. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/adrian-16-manader/
  17. https://gupea.ub.gu.se/bitstream/2077/57744/3/gupea_2077_57744_3.pdf
  18. https://gupea.ub.gu.se/handle/2077/57744

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

Nytt snabbverkande insulin

11 October, 2018

Lilly har annonserat att man 2019 lämnar ansökan för godkännande av sitt URLi, ett snabbare insulin än deras Humalog och en konkurrent till FIAsp. Mer om detta nedan.

 

Idag finns i Sverige fem direktverkande insulin (skilj på snabbverkande som är exempelvis Actrarapid som inte verkar lika snabbt men har längre duration. Knepigt då fast acting på engelska refereras till det vi kallar direktverkande): Apidra från Sanofi, Humalog från Eli Lilly, Novorapid från Novo Nordisk, FIAsp från Novo Nordisk och Lispro från Sanofi. Lispro är en så kallad biosimilar av Humalog (godkänt av TLV i högkostnadsskyddet i oktober 2017 1), dvs ungefär likt generika för ett läkemedel men skillnaden är att generika är mer likvärdigt med ”originalet”. Här finns ett kort bra klipp på 2 minuter som förklarar skillnaden 2.

 

Personligen förstår jag förvisso att FIAsp tillhör samma klass men med tiden lär det uppstå ytterligare en kategori antar jag, efter hand de får konkurrens. FIAsp är nämligen i en egen klass på marknaden och har både snabbare tillslag och kortare tid till maximal effekt 3, med en tendens till kortare duration. I slutliga produktresumén skrivs nämligen (4):

”Effektdurationen var kortare för Fiasp jämfört med NovoRapid, och varar i 3–5 timmar.”

Jag brukar undvika att spekulera men durationen är högst troligt ett skäl till att en del med insulinpump har något svårare att få till det hela, för mig som använder pennor krävdes inga större justeringar. Men skillnaden med pump är att man endast har en sorts insulin, ett snabbverkande, och med FIAsp därmed kortare duration. VIKTIGT FÖRTYDLIGANDE: efter min artikel från förra året med länkar till TLV´s beslut har inget mer hänt. I Sverige alltså, i resten av världen har mycket hänt och FIAsp är i många länder godkänt i både flergångssprutor och flaska, utöver engångspenna. Jag vet inte var det felar men det är klart problematiskt och jag hoppas TLV läser detta, en del med insulinpump använder FIAsp idag tack vare pragmatiska läkare. Hur då? Jo, de förskriver engångspennor som patienten använder till att fylla sin pump med, givetvis dyrare men autoimmun diabetes är en svår, allvarlig och extremt svårskött sjukdom. Allt som underlättar det minsta välkomnar vi som lever med sjukdomen, men det är beklagligt att det ser ut så här. Utan att fortsatt veta vad problemet är.

 

 

KONKURRENS TILL FIASP

Nu har ett par konkurrenter presenterat studier på sina produkter. Lilly med sitt insulin som haft arbetsnamnet LY-900014. De benämner det dock nu som URLi, ultra rapid lispro. En tidigare partner till Lilly, franska Adocia, har gjort försök med sitt BioChaperone. Kort bakgrund, som jag nämnt ett par gånger på min Facebooksida, är att Lilly investerade stort i Adocia för att ta BioChaperone till marknaden. Det visade fint resultat i studier, för att plötsligt Lilly i januari 2017 lämnade samarbetet. Vad som är hänt är oklart, men de har fortsatt på var sitt håll. Kort om detta här 5. Det pågår en rättslig tvist mellan bolagen, som är långt ifrån klar. Adocia vann första rundan 6.

Båda företagen presenterade data på Amerikanska Diabetesförbundets kongress i juni, men det är knapphändig information. Här först Lillys.

 

LILLY

Tidigare har Lilly på 30 patienter med typ 1 diabetes och i en annan studie på 30 patienter med typ 2 diabetes, jämfört URLi med sitt eget Humalog. Dessa studier är på personer som använde MDI (multiple daily injections, sprutor). Man gjorde även en studie på 24 personer som använde pump. Tre dubbelblindade studier, först på klinik där man gjort ett MMTT, mixed meal tolerance test. Det är ungefär som det OGTT (oral glucose tolerance test) vi gör i Sverige, jag har beskrivit skillnaden här 7. Studien med pump pågick tre dagar och MDI fjorton dagar.

Här är den data som finns tillgänglig från fas 1b studierna. Med MDI testades att ta insulinet prebolus 15 minuter innan MMTT, direkt vid MMTT samt 15 minuter efter MMTT.

 

 

 

Lilly skriver själva i sitt korta pressmeddelande (8) att ”URLi sänkte blodsockret över de fem första timmarna efter måltid med 44% för de med typ 1 diabetes och 105% för de med typ 2 diabetes, när insulinet gavs direkt vid måltid”. Vad som avses är area under the curve, yta under kurvan. Se en kort bra förklaring över detta begrepp här 9.

 

Här datan för pump. Man utförde en MMTT dag 1 och dag 3:

 

Lillys kommentar till datan för pump är ”URLi minskade blodsockret 20-57% över femtimmarsperioden efter MMTT”.

 

HELT NYA STUDIER

För bara ett par dagar sedan publicerade Lilly ett pressmeddelande rörande två nya stora fas 3-studier, PRONTO-T1D och PRONTO-T2D. Det är 1122 respektive 673 patienter över 26 veckor, med primary endpoint (ungefär vad man primärt avsåg studera) att sänka HbA1c. Det nådde man, samt att man säger att ”URLi demonstrated superior reduction in glucose excursions at both one and two hours during a meal test”. Lilly publicerar studierna senare, och officiellt skriver man nu att ansökan för godkännande görs 2019 10.

 

Det låter väldigt intressant men är förstås svårbedömt utan vidare mycket data. Av detta kan jag inte se när tillslaget är, inte heller duration av insulin, men de har tittat på detta i studierna. De nämner just fem timmar som mätperiod flera gånger, jag antar det kommer utav att det är den ungefärliga durationen för snabbverkande insulin idag. Kontentan är oavsett vad, att Novo Nordisk får konkurrens så småningom, även om ingen jämförande data finns idag.

 

Studie typ 1 diabetes: 11.

Studie typ 2 diabetes: 12.

Studie typ 1 diabetes och pump: 13.

 

 

 

ADOCIA

Adocias BioChaperone Lispro innehåller en oligosackarid, BioChaperone BC222 (som är modifierad), samt citrat för att snabba på absorptionen. De har genomfört flera studier och här är den senaste där de jämför BioChaperone Lispro med Humalog.

En randomiserad dubbelblindad studie på 36 personer med typ 1 diabetes. Ålder 18-64 år, typ 1 diabetes i minst 12 månader, HbA1c under 75 mmol/mol och C-peptide under 0,3 nmol/L. Alla använde MDI. De två primary endpoints var yta under kurvan av blodglukos 0-2 timmar, med insulinet administrerat vid intagande av MMTT dag 1-3, och den andra insulinnivåer i blodet 0-30 minuter efter injektion samma tidsperiod. Upplägget i korthet:

 

 

På morgonen dag 1, 2, 3 och 14, efter justeringar av blodglukos skett till ca 7 mmol/L, (intravenöst med glukos eller insulin, för snabbare och mer exakt resultat), genomfördes MMTT. Resultatet med insulin taget direkt vid MMTT:

 

 

Som synes i bild A var glukos lägre med BioChaperone Lispro första två timmarna men inte sett vid 6 timmar, se bild B. Tittar du på insulinnivåerna, bild C efter 60 minuter och bild D 6 timmar, är det stor skillnad för tillslaget av BioChaperone samt tid till maxeffekt. Maxeffekt nås snabbare med BioChaperone än FIAsp men man ska akta sig för att jämföra data och personer från vitt skilda studier.

 

Vidare ser vi nedan en jämförelse mellan administrering av insulin 15 minuter före (bild A) och 15 minuter efter (bild B). Med prebolus ser vi att Humalog nästan hämtar ikapp gapet ovan, men med bolus efter måltid (MMTT) så syns naturligt en större skillnad:

 

 

 

De summerar det med att båda de primary endpoints nåddes. 31% mer tid i ytan under kurvan 0-2 timmar och den andra gällande insulinnivåer syns ovan att det uppnåddes. Studien 14.

 

 

SUMMERING

Adocia skriver en in längre företagspresentation som finns publikt (15) att ”BioChaperone har ett motsvarande tillslag som FIAsp men går snabbare ur kroppen”, efter att de genomfört en mindre studie med pump. I samma presentation skriver de ”Actively seeking partners for the US, Europe and Japan”, och det är tyvärr så: marknaden för insulin domineras i princip av tre företag allena med Lilly, Novo Nordisk och Sanofi. Att ta marknadsandelar är svårt. Synd, BioChaperone ser spännande ut, men vi får se vad det blir av det hela. Oavsett vad får Novo Nordisk konkurrens så småningom, med det inte sagt att Lilly får omedelbart godkänt URLi av både FDA och EMA nästa år. Framförallt, snabbare insulin är oerhört nödvändigt och ger stora möjligheter och mindre begränsningar att leva. Jag har nu, som en anekdot, haft FIAsp i 15 månader och efter sensor för glukosmätning är FIAsp det absolut bästa som hänt mitt diabetesliv. Jag har som sagt sprutor och för mig fungerar kombinationen med Lantus mycket bra. Det jag med lite erfarenhet nu kan tillägga till det inlägg jag skrev förra året, är att då min astma och allergi ger tillfällig insulinresistens blir jag mer sårbar med FIAsp, eller tvärtom, mer beroende av min Lantus. Med Novorapid fungerade det bra att inte jobba så mycket med basalen vid tillfällig resistens (annat än små förändringar, kanske 10%), liksom vid ett virus. Men för mig funkar inte det, jag får stora svängningar om än fortsatt bra medelvärde. Jag höjer basalen 30-40%, då fungerar samspelet bättre, jag mår avsevärt mycket bättre, men priset är hysterisk kontroll och att skanna mig med Freestyle Libre ca 80 gånger per dag, nästan dubbelt mot annars. Här är dock FIAsp fantastiskt, så länge basalen är hyfsat ok så tas topparna verkligen ner, och jag utnyttjar att durationen är lite kortare genom att inte vara rädd för att ta korrdoser tätt inpå. OBS!!! Inget medicinskt råd, bara hur jag gör. Kräver nitisk kontroll, och ha dialog om detta, likt alltid med ditt diabetesteam.

 

 

KURIOSA

Sist men inte minst. Lite hopp om framtiden eller mer vetenskap med lärdom från naturen, insulinen kommer bli snabbare. 2015, innan jag startat Diabethics, la jag i diverse slutna forum ut en artikel om att en art av kägelsnäckan som man tidigare identifierat gör sina byten paralyserade, men man visste inte hur. Svaret var insulin, vilket gjorde forskare omedelbart intresserade. Kägelsnäckan, inte så snabb, har inte en chans att fånga en fisk som är avsevärt mycket snabbare. Kägelsnäckan släpper ut sitt gift då en fisk simmar förbi, varav bytet omedelbart får en hypoglykemisk chock och blir till måltid.

Man har någonstans accepterat att det finns begräsningar hur snabbt ett insulin kan bli, om än förbättringar görs nu som är ovärderliga. I framtiden kan vi förhoppningsvis använda denna kunskap för att tillverka ännu snabbare insulin. Lite artiklar i ämnet 16, 17.

 

 

Referenser:

  1. https://www.tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/generell-subvention/arkiv/2017-11-01-insulin-lispro-sanofi-ingar-i-hogkostnadsskyddet.html
  2. https://www.amgenbiosimilars.com/expertise/discovery/
  3. https://www.diabethics.com/livsstil-halsa/min-erfarenhet-av-fiasp/
  4. http://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=20151208000010&docType=6&scrollPosition=438.6666564941406
  5. http://www.pharmaceuticaldaily.com/lilly-breaks-up-partnership-deal-with-adocia-on-diabetes-bc-lispro-study/
  6. https://www.thepharmaletter.com/article/adocia-wins-round-one-in-lilly-legal-battle
  7. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/insulinproduktion/
  8. http://lilly.mediaroom.com/index.php?s=9042&item=137792
  9. https://mesh.kib.ki.se/term/D019540/area-under-curve
  10. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/results-two-phase-3-studies-show-lillys-ultra-rapid-lispro-urli
  11. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/Supplement_1/1010-P
  12. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/Supplement_1/1009-P
  13. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/Supplement_1/1006-P
  14. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dom.13442
  15. https://www.biotech-agora.com/wp-content/uploads/2018/06/Biotech-Agora-Adocia.pdf
  16. https://www.smh.com.au/technology/snail-venom-to-unlock-new-ultrafastacting-insulin-for-diabetics-20160909-grcek9.html
  17. https://cordis.europa.eu/result/rcn/202204_en.html

 

 

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

#TBT Elsie Needham

4 October, 2018

Efter ”upptäckten”, eller isolerandet, av insulin sommaren 1921, Bantings presentation senare av deras fynd för Torontos vetenskapliga elit 14 november 1921 (Bantings 30-årsdag och idag världsdiabetesdagen), så gjordes första lyckosamma försöket på en människa 23 januari 1922, då 14-åriga Leonard Thompson räddades från att dö (1). Innan var autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) en absolut dödsdom. Med avsaknad av insulinproduktion överlever man inte, alla dog och plågades ihjäl av en ketoacidos, syraförgiftning (2).

 

Efter att under 1922 förfinat framställandet av insulin så gjordes flera lyckosamma försök med bland annat Teddy Ryder (3) och Elizabeth Hughes (4), som räddades från att dö med annars bara dagar kvar i livet. Senare samma år, i oktober 1922, kom 11-åriga Elsie Needham från Galt till kliniken i Toronto. Hennes tillstånd dömdes ut av flera experter som hopplöst, och på kliniken föll hon i koma av en ketoacidos. Banting behandlade henne med insulin och mot alla odds vaknade hon till liv och återhämtade sig. Elsie blev den första patienten att återhämta sig från koma orsakad av en ketoacidos. Banting berättade: ”I lived at the hospital day and night for three days and was there every few hours for a week.” Denna bild är från lokalpressen i Toronto (5):

 

 

Historien om hur det gick senare för Elsie är tyvärr oklar, 24 år senare lyckades en journalist spåra henne och hon var då 35 år. Denna bild är från Living History, efter att hon senare återhämtat sig:

 

 

Det Elsie var med om tillhör än idag de mest otroliga händelserna inom medicin alla kategorier. Diabetic Connect skriver i en artikel (en länk som inte längre fungerar men jag sparat 6):

 

”After developing a refined insulin scientists went to a hospital ward with diabetic children, most of them comatose and dying from diabetic keto-acidosis. This is known as one of medicine’s most incredible moments. Imagine a room full of parents sitting at the bedside waiting for the inevitable death of their child. The scientists went from bed-to-bed and injected the children with the new purified extract – insulin. As they began to inject the last comatose child, the first child injected began to awaken. Then one by one, all the children awoke from their diabetic comas. A room of death and gloom, became a place of joy and hope.”

 

 

 

“Upptäckten” av insulin räknas fortsatt som en av de största inom medicin någonsin och har räddat livet på flera miljoner människor med diabetes. För detta erhöll Banting och Macleod Nobelpriset 1923, som de delade med kollegorna Best och Collip. Idag tros ca 80 miljoner människor globalt dagligen vara beroende av insulin för att överleva. Insulin gör massor men är inget botemedel. Tyvärr är inte heller än idag tillgången god i alla världens länder. Autoimmun diabetes är i många länder fortfarande en akut dödlig sjukdom, med kraftig ökad överdödlighet i ung ålder. Ur ett globalt perspektiv har vi det i Sverige bättre än de flesta, så jag känner både en oändlig tacksamhet att ha sjukdomen idag och inte innan 1922, men också en frustration över de låga anslag forskningen får. Sjukdomen är fortsatt allvarlig även här. Det är inte svartvitt.

 

 

#öppnaögonen #längeleveforskningen #botadiabetes #curet1d

 

 

 

Referenser:

  1. https://www.facebook.com/diabethics/posts/1979079725442939?__tn__=K-R
  2. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/insulinproduktion/
  3. https://www.facebook.com/diabethics/posts/2494749663875940
  4. https://www.facebook.com/diabethics/posts/2575870045763901?__tn__=K-R
  5. http://heritage.utoronto.ca/insulin
  6. http://www.diabeticconnect.com/diabetes-slideshows/48-history-of-diabetes

 

 

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics