Category: Cure

Enterovirus in the TEDDY study

2 December, 2019

In a new paper published just a few minutes ago in Nature Medicine, the international TEDDY study group shows that the Enterovirus, long suspected being involved in the development of autoimmune diabetes (type 1 diabetes), is associated with beta cell autoimmunity. Enteroviruses are very common and most are asymptomatic or gives symptoms like a common cold, affecting upper respiratory tract. Poliovirus is perhaps the most well-known EV and there are three serotypes causing paralysis. Important to know is that TEDDY belongs to the few studies in humans studying what happens before autoantibodies develops, not mice as most other studies, and it´s one of the largest studies all categories ever made in children.

Surprisingly the researchers found that it was rather a more prolonged infection, more than 30 days, than a short one that was associated with autoimmunity. Important to know is that Enteroviruses are very common, so viruses are not the sole cause of the disease. Only a small subset of people who get Enterovirus will go on to develop beta cell autoimmunity. A prolonged enterovirus infection might be a marker, an indicator that could be a warning that autoimmunity might develop. Genetics are believed to contribute to 30-50% of the risk to develop autoimmune diabetes (1), more evidence is showing viruses have a role that might be ~30%, but we don´t know. Anyhow, still environmental factors are missing. There is not one single cause of autoimmune diabetes.

BACKGROUND

The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) study is a longitudinal, multinational study examining genetic-environmental causes of autoimmune diabetes (T1D). The study follows children at high genetic risk for autoimmune diabetes from birth to 15 years of age in the U.S., Finland, Germany, and Sweden. TEDDY is funded by the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS), Centers for Disease Control and Prevention (CDC), and JDRF. The study started in 2004 and more than 400 000 newborn children younger than 4 months were screened for high-risk HLA alleles (risk genes linked to the disease), and those qualifying were eligible for follow-up. Information is collected on medical information (infections, medication, immunizations), exposure to dietary and other environmental factors, negative life events, family history, tap water, and measurements of psychological stress. Biospecimens, including blood, stool, urine, and nail clippings, are taken at baseline and follow-up study visits. The primary outcome measures include two endpoints—the first appearance of one or more islet cell autoantibodies (GADA, IAA, or IA-2A, below mentioned as IA), confirmed at two consecutive visits, and development of autoimmune diabetes. Autoantibodies are the best biomarkers we have for the disease, they can be found years before diagnose, but are today not believed to be involved in the destruction of the beta cells (2). The cohort will be followed for 15 years, or until the occurrence of one of the primary endpoints. Participants today are 5 000 children. More can be found at the study site here 3, but updated figures (in Swedish though) can be found here 4. 817 children had developed autoantibodies in August 2019, biomarkers for an autoimmune activity, and 351 children had developed autoimmune diabetes.

NEW STUDY

In the new study published today in Nature Medicine, Prospective virome analyses reveals prolonged Enterovirus B shedding precedes islet autoimmunity in young children at increased genetic risk for type 1 diabetes”, researchers studied the virome, that is all the viruses in the human body. They set up a study within TEDDY, a matched-nested case-control (NCC), like a subgroup where they compared people who developed autoimmune diabetes (112) with a control group and those who have developed autoantibodies but not yet the disease (383) with a control group. They confirmed that Enterovirus is associated with beta cell autoimmunity, but were surprised to find that it was a more prolonged infection of more than 30 days, rather than a short infection, that was associated with beta cell autoimmunity, defined as autoantibodies. The finding was consistent across geographical areas included in the study, but surprisingly, Enteroviruses A and B was lower in Finland, with the highest incidence in the world of autoimmune diabetes. Interestingly in the new paper, children with multiple, independent Enterovirus infections without the prolonged shedding, were less likely to develop autoimmune diabetes. This is very surprising and the researchers propose two alternative explanations acting together or separately: firstly, Enterovirus is associated with autoimmune diabetes only through its association with IA (islet autoimmunity). Secondly, the researchers discovered that individuals in this human population who carry a particular gene have a higher risk of developing beta cell autoimmunity. The variant of the gene, the CXADR rs6517774 SNP, is associated with autoimmune diabetes independent of how it relates with IA risk. The latter is indeed very interesting. CXADR, sometimes CAR, is a Coxsackie–adenovirus receptor. It´s an adhesion molecule expressed on the beta cell (among many other places), acting as a gateway for the virus to enter the cell. A bit technical but great explained here 5, and for those who wants to go deeper and read about SNP, Single nucleotide polymorphisms (simplified: a part of our DNA and the most common type of genetic variation in humans), you can read here 6. One of the authors, Kendra Vehik, says in a press release “This is the first time it has been shown that this association is tied to an increased risk for beta cell autoimmunity”.

When looking at the details in the study, this picture shows the correlation between EV and IA, marked in red. Twice as many children with a prolonged EV infection developed autoantibodies than the control group, but still children in the control group developed IA as well. Interestingly, also marked red, children who were positive with Coxsasckievirus CVB4 with no evidence of prolonged infection were still more likely to develop IA. More than double the risk, please note that the numbers are low (and important to remember that the risk for disease is still low in general). CVB4 has previously been shown to be a strong candidate virus, as I write in my article a year ago based on Finnish research (1):

Intriguing, they report a new and potentially interesting finding that HAdV-C, Adenovirus, was associated with IA. Adenovirus is also a very common virus that infect the eyes, airways and lungs, a common cause of diarrhea, etc. Both Coxsackievirus and Adenovirus use the CXADR to infect cells. No human study has shown a link between Adenovirus and risk of IA or autoimmune diabetes. The association is protective with HAdV-C, but the mechanism of action for this association is unknown. However, early HAdV-C infections before the age of 6 months were associated with a low risk of IA. No other detected virus was associated with low risk of IA, which suggests that some HAdV-C factors may be involved.

SUMMARY

The result taken together with previous findings in humans support that CVB is a candidate virus associated with IA. Particular prolonged shedding, infection, of CVB was associated with IA. Some questions remains to be answered:

  • Why was there not the same correlation in Finland with the highest incidence in the world of autoimmune diabetes? Due to low cases that developed autoantibodies, or just an evidence of that EV is not the sole cause? These are the twenty countries in the world with highest incidence among children 0-14 years, according to International Diabetes Federation Diabetes Atlas (7):

  • Why was it an association with IA but not cases of autoimmune diabetes? To short follow-up time, with a different result in a few years?
  • What happens if data is compared within the TEDDY study? Controls in the comparison here “…. were matched to a selected control of the same sex, clinical site and family history with T1D (general population or first degree relative) at the time of IA development”. I would like to see a comparison between children with genetic risk, in the TEDDY population, who not had prolonged infection of Enterovirus. Not instead of the analysis made here, but added to actual data. The difference would probably be less than the comparison in this study I guess, but it´s important to know before finally declares EV/CVB guilty of charge.

The mechanism for how the virus can affect the development of autoimmune diabetes remain unknown. The researchers says: “Speculatively, this phenomenon could be related to the persistence of more virulent virus strains with higher replication capacity or altered efficacy in controlling innate immune responses” and further “Alternatively, prolonged shedding could be caused by weaker immune protection in case children. Prolonged enterovirus shedding, previously recognized, may be a biomarker for defective innate immune defences against certain viruses or immune dysregulation that leads to autoimmunity.”

I have written many times in my previously Swedish platform that studies like TEDDY are amazing and beyond important. Basic research is important from start, as mice research, but we have left that stage and studies like TEDDY, DIPP in Finland and ENDIA in Australia, with long follow-up before autoantibodies appears is the only way to find out the cause of the disease. Mice are cured ~500 times, mice will not learn us how to prevent or cure the disease. Studies like TEDDY are expensive trials, but that is a must and the only way to proceed. I recently made this simplified picture, still very tentative but showing we have come far even though some thinks we have not:

It´s complicated to find out what causes the disease since it´s multifactorial and environmental factors involved occurs years before onset of the disease. Certain risk genes is a must, HLA DR3-DQ2 and DR4-DQ8, which has been known since years. These genes are common in Sweden and Finland, the countries with the highest incidence in the world. Here ~23% carry any of these genes, so it´s not enough obviously since, for example, only 0,5% of Swedens population have autoimmune diabetes. Below picture is based on the huge human studies TEDDY and DIPP, and valid for Sweden and Finland:

In 2015, some of the researchers involved in this new virus paper and several of the leading researchers in the world within this field, made a consensus staging of the disease. Still very actual, the picture is from the paper: 8.

All together, the link with virus involved in the development is getting stronger, but genes and virus are not the sole cause of the disease. The evolution of viruses have changed over the years, but if viruses were to blame for being the cause of autoimmune diabetes we should have seen a stronger correlation in these human studies. It can not explain that we for example in Sweden over the past 30 years have seen a duplication of the incidence of autoimmune diabetes in children.

It´s not a genetic disease.

It´s not a virus disease.

It´s sometimes referred to a perfect storm, which I think is a great definition. Pieces are missing, and the only way to find out the remaining environmental factor/factors that have less role but still are important, is to support research and ensure TEDDY and similar studies continues. To prevent the disease, I personally think we must know more of the environmental factors involved. The CVB trial is delayed and starts later in 2020, the reason is that the components of the vaccine was a bit more complicated to produce than expected, professor Mikael Knip told me yesterday. It will take some years until we see the first preliminary results. I definitely think the vaccine can prevent disease in some high risk individuals, but not all. Many trials are ongoing with different approaches on how to mitigate the autoreactive immune systems attack on the beta cells, but for a functional, viable cure for all (9, 10) we must know the etiology, the cause, of autoimmune diabetes and be able to hamper the immune system.

The paper 11.

References:

  1. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  2. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  3. https://teddy.epi.usf.edu/TEDDY/
  4. https://www.teddy.lu.se/vad-ar-teddy-studien/teddy-statistik-juni-2018
  5. https://drc.bmj.com/content/4/1/e000219
  6. https://ghr.nlm.nih.gov/primer/genomicresearch/snp
  7. https://www.diabetesatlas.org/en/
  8. https://care.diabetesjournals.org/content/38/10/1964
  9. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  10. http://www.diabethics.com/science/mucin-capsule/
  11. https://www.nature.com/articles/s41591-019-0667-0

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics


I en ny studie publicerad för bara ett par minuter sedan i Nature Medicine visar den internationella TEDDY-studien, som pågår både i Finland och Sverige (utöver Tyskland och USA), att Enterovirus som sedan länge misstänkts ha en roll i utvecklingen av autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) korrelerar starkt med betacells-autoimmunitet. Enterovirus är väldigt vanligt förekommenade och de flesta är asymtomatiska eller ger symptom likt en vanlig förkylning, ofta påverkan på de övre luftvägarna. Poliovirus är sannolikt det mest kända EV och det finns tre serotyper som orsakar förlamning. Viktigt att poängtera är att TEDDY tillhör ett fåtal humanstudier som studerar vad som sker innan autoantikroppar uppstår, det vill säga inte möss som i de flesta andra, och TEDDY är en av de största studierna alla kategorier som gjorts hos barn.

Ett överraskande och intressant fynd som forskarna fann var att det snarare var en längre infektion, mer än 30 dagar, än en kortare, som har ett samband med betacells-autoimmunitet. Viktigt att komma ihåg är att Enterovirus är väldigt vanliga virus, så virus är inte orsaken till sjukdomen per se. Endast ett fåtal som drabbas av Enterovirus kommer utveckla betacells-autoimmunitet. En långvarig infektion kan dock vara en markör, en indikator som en varningssignal, att autoimmunitet kan vara pågående. Genetiken tros stå för ca 30-50% av riskbenägenheten att utveckla autoimmun diabetes (1), mer evidens har tillkommit senaste åren som visar att virus har en roll i förloppet och tros stå för ~30% av riskbenägenheten, vi vet dock inte. Oavsett vad så saknar vi vetskap om de resterande miljöfaktorerna. Det finns inte en enskild orsak till autoimmun diabetes.

BAKGRUND

The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) är en longitudinell, multinationell studie som studerar genetiska orsaker samt miljöfaktorer bakom autoimmun diabetes. Studien följer högriskbarn från födsel tills de fyllt 15 år, i USA, Tyskland, Finland och Sverige. Den svenska delen leds av professor Åke Lernmark vid CRC Malmö/Lunds universitet. TEDDY stöds finansiellt av National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDKK), National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS), Centers for Disease Control and Prevention (CDC), samtliga dessa statliga myndigheter, samt JDRF. Studien startade 2004 med att 424 788 barn yngre än fyra månader screenades för högriskgener (gener kopplade sedan länge till sjukdomen, mer om detta längre ner), och de som kvalificerade var lämpliga att följa upp. Medicinsk information om barnen samlas och bokförs (infektioner, medicinering, immunisering), exponering för kost och andra miljöfaktorer, negativa livshändelser, familjehistorik, kranvatten och mätmetoder av psykologisk stress. Man mäter absolut allt. Prover från blod, avföring, urin och naglar tas vid start samt uppföljningsbesök. Huvudsakliga utfallsmått är två – detekterandet av en eller flera autoantikroppar (GADA, IAA eller IA-2A), bekräftade vid två separata provtillfällen, samt utvecklandet av autoimmun diabetes. Autoantikroppar är de bästa biomarkörerna vi har för autoimmun diabetes även om det inte är ett fullkomligt test, dessa kan dock detekteras år innan diagnos, men idag ses deras roll i själva destruktionen av betaceller som obefintlig eller ringa (2). Populationen i TEDDY följs i 15 år alternativt att barnen når något av uppföljningsmåtten (målen), utvecklade autoantikroppar eller sjukdom. Idag är det 5 000 barn med i TEDDY. Mer kan läsas på den internationella sidan här 3, med mer uppdaterade siffror på den svenska sidan här 4. 817 barn hade utvecklat autoantikroppar i augusti 2019, biomarkör för sjukdom alltså, och 351 barn hade utvecklat autoimmun diabetes.

NY STUDIE

I en ny studie publicerad alldeles nyss i Nature Medicine, ”Prospective virome analyses reveals prolonged Enterovirus B shedding precedes islet autoimmunity in young children at increased genetic risk for type 1 diabetes”, så tittade forskarna på den enorma mängd data TEDDY besitter. I detta fallet viromet, det vill säga alla virus i kroppen. De gjorde en fall-kontrollstudie inom TEDDY (5), en slags subgrupp med en studie inom studien där de jämförde de som utvecklat autoantikroppar (383) med en kontrollgrupp, samt de som utvecklat autoimmun diabetes (112) med en kontrollgrupp. De kunde bekräfta att Enterovirus korrelerar starkt med betacells-autoimmunitet, men något överraskande fann de att det var en längre infektion om 30 dagar, snarare än en kortare infektion, som kopplades till utvecklandet av autoantikroppar. Fyndet var konsekvent på alla platser i studien, men anmärkningsvärt var att Enterovirus A och B var mindre förekommande i Finland, som har högst incidens av autoimmun diabetes. Intressant fynd i den nya studien är att barn som har flera av varandra oberoende Enterovirus-infektioner som varar en kortare tid, löpte mindre risk att utveckla autoimmun diabetes. Detta är väldigt överraskande och forskarna lyfter två alternativa teorier som förklaring, antingen var för sig eller tillsammans: först, Enterovirus korrelerar med autoimmun diabetes endast genom sambandet med betacells-autoimmunitet. För det andra, så fann forskarna att individer med en specifik gen löper högre risk för autoimmun diabetes, inte de gener som vi vet är ett måste för att utveckla sjukdom. En variant av genen, CXADR rs6517774 SNP, har ett samband med autoimmun diabetes oavsett relation till betacells-autoimmunitet. Det sistnämnda är intressant och kräver en förklaring. CXADR, ibland även bara CAR, är en Coxsackie- och Adenovirus-receptor. Det är en ytmolekyl på betacellen (likväl som den även finns på andra ställen) som fungerar som en slags inkörsport för viruset in i betacellen. Ganska tekniskt men bra förklarat här 6, och för intresserade av fördjupning om bland annat SNP, polymorfism enkelnukleotid (förenklat: en del av vårt DNA och den vanligaste typen av genetisk variation hos människor), finns det här 7. En av forskarna, Kendra Vehik, säger i pressreleasen för studien ”det är första gången som det har visats att en variant av denna virusreceptor har ett samband med utvecklandet av betacells-autoimmunitet”.

Om vi tittar på detaljerna i studien så visar denna bild korrelationen mellan Enterovirus och betacells-autoimmunitet, markerat i rött. Dubbelt så många barn med en långvarig Enterovirusinfektion utvecklade autoantikroppar jämfört med kontrollgruppen, fortsatt så fanns barn i kontrollgruppen som också utvecklade autoantikroppar. Väldigt intressant är dock att barn positiva för Coxsackievirus CVB4 utan evidens för en lång infektion ändå hade ökad risk för att utveckla betacells-autoimmunitet. Det var dubbelt så hög risk, observera vänligen att absoluta tal (antal insjuknade) är låga, och viktigt att även komma ihåg att risken för autoimmun diabetes fortsatt är låg generellt sett. CVB4 har tidigare visats vara starkaste kandidatviruset kopplat till autoimmun diabetes, som jag detaljerat skrev om för ett år sedan baserat på duktiga finska forskare (1):

De fann ytterligare ett potentiellt väldigt spännande fynd, att Adenovirus hade ett positivt samband med betacells-autoimmunitet. Adenovirus är även det ett väldigt vanligt förekommande virus som infekterar bland annat ögonen, luftvägar och lungor, och är en vanlig orsak till diarré, etc. Både Cosackievirus och Adenovirus nyttjar CXADR, beskrivet ovan, för att infektera celler. Ingen tidigare humanstudie har visat en koppling mellan Adenovirus och risk för betacells-autoimmunitet eller autoimmun sjukdom. Sambandet är alltså positivt, vilket innebär att Adenovirus potentiellt är skyddande mot betacells-autoimmunitet. Om så är fallet är mekanismen okänd idag, men Adenovirusinfektion före 6 månaders ålder förknippades med lägre risk för betacells-autoimmunitet. Inget annat virus förknippades med lägre risk för betacells-autoimmunitet, vilket forskarna menar talar för att Adenovirus kan ha någon roll.

SUMMERING

Resultatet i den nya studien sammantaget med tidigare fynd hos människor stödjer hypotesen att CVB är ett kandidatvirus förknippat med betacells-autoimmunitet. Särskilt en längre infektion av CVB hade ett samband med betacells-autoimmunitet. Flera frågor återstår att besvara, bland annat:

  • Varför ses inte motsvarande korrelation i Finland, som har högst incidens i världen av autoimmun diabetes? Beror det på få personer som de facto utvecklade autoantikroppar, eller är det mer evidens för att även om Enterovirus har någon roll är det inte tillräckligt? Här är de tjugo länderna i världen med högst incidens av autoimmun diabetes enligt det Internationella Diabetesförbundets Diabetes Atlas (8):

  • Varför ses ett samband med betacells-autoimmunitet men inte autoimmun diabetes? För kort uppföljningstid? Vi vet att en del kan ha autoantikroppar i många år innan sjukdom, kanske resultatet skulle se annorlunda ut med längre uppföljningstid i det avseendet?
  • Vad händer om datan jämförs inom TEDDY-studien? Kontrollgrupperna i studien är matchade efter kön, geografisk plats och familjehistorik av autoimmun diabetes (population generellt eller förstagradssläkting) vid utvecklandet av autoimmun diabetes. Jag skulle personligen vilja se en jämförelse mellan barn med generisk risk, inom TEDDY (där alltså alla har riskgener), som inte har lång Enterovirusinfektion. Inte istället för den jämförelse man har gjort i studien, utan adderat även detta. Differensen av antal med betacells-autoimmunitet skulle antagligen vara mindre gissar jag, men det är viktigt att se även den jämförelsen innan vi slutligen deklarerar EV/CVB som skyldig.

Mekanismen för hur virus kan bidra till utvecklingen av betacells-autoimmunitet/autoimmun diabetes är oklar. Forskarna säger ungefär ”spekulativt skulle fenomenet kunna bero på varaktigheten av vissa mer kraftfulla virus med vissa egenskaper såsom förmågan att replikeras eller kanske försämrad effektivitet i immunförsvaret”. Vidare ”alternativt beror den långvariga infektionen på ett svagare immunförsvar. En långvarig Enterovirusinfektion kan vara en biomarkör för ett defekt medfött immunförsvar mot vissa virus eller störningar i immunförsvaret, som leder till autoimmunitet.”

Jag har upprepade gånger skrivit sedan innan start av Diabethics att studier likt detta är fantastiska och viktiga. Grundforskning är naturligtvis av vikt från början, likt forskning på gnagare, men vi har lämnat det stadiet och studier likt TEDDY, samt DIPP i Finland och ENDIA i Australien, med lång uppföljningstid innan autoantikroppar uppstår, är enda chansen att ta reda på vad som orsakar autoimmun diabetes. Möss är botade ~500 gånger, möss kan inte lära oss hur vi ska bota sjukdomen hos människor. Studier likt TEDDY är kostsamma, men det är ett måste och enda chansen att komma vidare. Jag gjorde nyligen denna förenklade bild som visat att vi faktiskt har kommit en bra bit även om många har en annan uppfattning:

Det är komplicerat att finna orsaken till sjukdomen eftersom den är multifaktoriell och de miljöfaktorer som är involverade inträffar år innan sjukdomen uppstår. Vissa riskgener är ett måste, HLA DR3-DQ2 och DR4-DQ8, vilket har varit känt sedan länge. Dessa är dock vanliga hos exempelvis Sveriges och Finlands befolkning, de två länder med högst incidens i världen av sjukdomen. I dessa länder har ~23% av befolkningen någon av dessa gener. Så det räcker inte uppenbarligen, diskonterat att exempelvis bara 0,5% av Sveriges befolkning har autoimmun diabetes. Jag gjorde denna bild för över tre år sedan och den är minst lika aktuell idag:

2015 publicerades av flera av världens ledande forskare inom autoimmun diabetes, varav ett par är delaktig i denna nya studie likväl, ett koncensusdokument av stadierna för sjukdomen. Vi vet inte allt, men vi får allt mer kunskap. Denna är fortsatt i allra högsta grad aktuell, bilden kommer från denna publikation 9:

Utöver genetiken så blir kopplingen till att virus är inblandat allt starkare, men genetiken och virus är inte allena orsaken till sjukdomen. Evolutionen av virus har förändrats genom åren, men om autoimmun diabetes skulle vara en virussjukdom skulle det synas en tydligare korrelation i dessa humanstudier. Detta förklarar exempelvis inte varför vi i Sverige sista 30 åren ser en fördubblad incidens av autoimmun diabetes hos barn.

Det är inte en genetisk sjukdom.

Det är inte en virussjukdom.

Ibland refereras förloppet som leder till sjukdom som en perfekt storm, vilket jag tycker är talande. Delar saknas fortsatt, och enda sättet att ta reda på de saknade miljöfaktorer som har en mindre roll men troligen är viktiga, är att stötta forskningen och bidra till att TEDDY och liknande studier kan fortsätta. För prevention av sjukdomen tror jag personligen att vi måste veta vilka alla miljöfaktorer inblandade i förloppet är. Försöket med CVB-vaccin startar i slutet av 2020, det har försenats något på grund av att vaccinet visat sig vara mer komplicerat att ta fram än man trott, berättade professor Mikael Knip till mig igår. Detta försök kommer ta flera år innan vi ser första, prelimära resultaten. Jag tror att vaccinet kan komma förhindra ett flertal personer att insjukna, men inte alla.

Flera försök med olika angreppssätt pågår för att försöka stoppa det autoreaktiva angreppet av immunförsvaret mot betacellerna, men för ett funktionellt, genomförbart botemedel för alla (10, 11) så måste vi veta etiologin, orsaken till sjukdomen, och lyckas stoppa det autoimmuna angreppet.

Studien i Nature 12.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  2. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  3. https://teddy.epi.usf.edu/TEDDY/
  4. https://www.teddy.lu.se/vad-ar-teddy-studien/teddy-statistik-juni-2018
  5. https://medibas.se/ordlista/a-o/?term=fall-kontrollstudie
  6. https://drc.bmj.com/content/4/1/e000219
  7. https://ghr.nlm.nih.gov/primer/genomicresearch/snp
  8. https://www.diabetesatlas.org/en/
  9. https://care.diabetesjournals.org/content/38/10/1964
  10. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  11. http://www.diabethics.com/science/mucin-capsule/
  12. https://www.nature.com/articles/s41591-019-0667-0

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Mucin capsule

30 October, 2019

What if we could resolve insulin production in patients who have lost it, with beta cells in a natural product? Very experimental research so far, but indeed intriguing.

For a viable cure, not only for a few but for all people with insulin-dependent diabetes researchers must resolve, or replace, insulin secretion and also hamper the destruction of beta cells by the immune system. We seems closer the first part since there is a race currently with several ongoing projects, I wrote about the most promising in my comprehensive article in the end of last year 1. The latter regarding the etilogy and what causes the disease, is unfortunately neglected research and don´t get much attention. Sometimes I see comments in social media as “that doesn´t help us”. If we wants other to care and support research, we should start with ourselves. Do we want to support prevention, so that other not get the disease? But this research is also important particular considering that we must know the cause and manage to hamper the immune system for a functional cure. A lot of my focus have been in this area for years, even before I started Diabethics. The case is that we know that the T-cells, the ones actually destroys the beta cells, are autoreactive years after diagnose, even though we don´t know to what extent. In this 12 year follow up they found that “In conclusion, multiple islet antibodies or GADA alone at diagnosis of diabetes predict future complete β-cell failure. After diagnosis, GADA persisted in most patients, whereas ICA development in patients who were antibody negative at diagnosis indicated decreasing β-cell function.” (2). It´s actually the last five years that we have seen studies with longer follow-ups of C-peptide, reflecting remaining insulin secretion (3), that we have seen that the decrease of insulin production continue the whole life, even though in general people have absolute defiency shortly after diagnose (not all with LADA, that can take some time). Here a few of those studies, in humans. TrialNet 4, T1D Exchange Group 5, TIGI consortium who with a large patient group said “we can calculate that for patients receiving a diagnosis of diabetes ≤10.8 years of age, it would take 0.6 years to reach the clinically important threshold of absolute insulin deficiency (0.2 nmol/mmol [equivalent to 200 pmol/L]) ), compared with 2.7 years in the older group (diagnosed >10.8 years of age”, 6. C-peptide decline doesn´t say anything about the eventual remaining autoreactivity, which theoretical could be due to few beta cells working too hard and giving up. But it seems like yes, most probably we have an over-reactive immune system even years after diagnose. The case is, we don´t know what eventually would happen if we were able to replace lost beta cells with own beta cells, since this is impossible.

Regarding replacing cells that could produce insulin as for a healthy individual, some are already in human clinical trials since years, as Viacyte, and some are about to start next year, as Semma or now Vertex Pharmaceuticals who recently acquired Semma Therapeutics for $950M, 7. Professor Doug Melton talks about the clinical trials taking place next years in this short clip of five minutes 8, and Semma later published more information about the trials 9.

Both Viacyte (10) and Sernova Corporation (11) have communicated positive result this fall, with detective C-peptide in patients. The companies have different approach as can be seen in my article “closer a cure”, for example Viacyte use stem cells and Sernova beta cells from donors. In both cases immunosuppression is a must, at least so far, which we wants to avoid for the mass. I get a bit annoyed about the communication skills in these companies though. On one hand, I think it reflect the hope we all have and we just wants a minor progress to freak out, they give us that. On the other hand, since I´m skeptical I think there is also a race about investments which means positive news are heavily anticipated, as well as not mention too much. We are anyhow moving forward, baby steps are also steps.

A NEW COMPETITOR

A few days ago researchers from Swedish KTH Royal Institute of Technology published a paper in Advanced Functional Materials with a different method to encapsulate cells. The group is led by researcher Thomas Crouzier, pictured below.

They addressed the challenge that many researchers for years have met, that anything implanted cause a FBR – foreign body reaction (12). The immune system try to get rid of the visitor, and fibrosis often occur. Fibrosis is the formation of connective tissue as a reparative response to injury or damage, but when this happens for example around a capsule the functionality is lost. Some of the most promising within diabetes trials shows less FBR though. Most groups of researchers use the alginate from brown algae, as I describe in my article above, but the KTH group made a gel from Mucin biopolymer, a mucin-gel or muc-gel. Mucin is actually a part of the saliva. Mucin also occur naturally in human bodies forming a Mucus Membrane, 13, 14, and consists of glycoproteins, 15. The gel the KTH researchers use comes from cows, and takes only a few days to manufacture. The group have only tried in mice so far, mice are not humans, and this is very experimental research. Interesting though is that Muc‐gels do not elicit fibrosis 21 days after implantation in the peritoneal cavity. The picture below shows a comparison after explants (21 days), between alg-gel and muc-gel. Under the picture you see an explanation, but in short the muc-gel doesn´t cause any inflammation or fibrosis, and it dampened the macrophage activation – meaning very accepted by the body. Remember, mice.

Please note that we don´t know their composition of the alg-gel, and cannot judge differences with the alg-gels in other trials. Also, as well as fibrosis is very important that’s not all. Nutrients must be able to cross the membrane of the gels surface, and in our case secrete insulin.

VISIT TO THE LAB

At Friday I met with one of the researchers in Thomas group, Hongji Yan. We had a long discussion of what they have found so far, and what is next. Pictured below is Hongji in their lab, holding a small syringe with the muc-gel.

 

I got the chance to see it, and as a scientific nerd that has worked hard with particular these areas, etiology – the cause of autoimmune diabetes – and the cure, this is like really cool. Also important, why I wear gloves is not that it is toxic or dangerous, but in this very early stage it´s security first (times 100).

First, the gel in a small syringe where it´s kept in the process of manufacturing.

The size here is small, please be aware of that this is the one used in mice.

Enlarged, the reason to the blurriness.

The group sees many potential areas where it could be used, as well as to encapsulate beta cells. They are in discussions with possible collaborations for tests with beta cells and I got glimpse of the coming paper where they move on, which I can´t disclose yet. They also highlight the possibility for implantable CGM´s where this might be used in the future. Technology a person have inserted for a long time have some kind of an anti-inflammatory steroid drug. For example pacemakers, and in the world of diabetes the only CGM that is approved for 180 days is the Eversense, where the sensor has a silicone ring that contains a small amount of dexamethasone acetate. The dexamethasone acetate minimizes inflammatory responses (16).

Paper as an abstract 17.

SUMMARY

The groups in the front line of encapsulation of beta cells have tried a lot of materials and several are using alginate made of brown algae. That doesn´t mean they must have the best and only solution, even though they obviously are ahead.

Why am I excited about mice research, tested a short period without beta cells, since other are some steps ahead? Main reason is that the gel could eventually be made of the persons own saliva, hypothetical. If that would work this is a major advantage since we most probably would avoid immunosuppression. Second, since we are moving forward but still have no solution, competition is great of course. For us as patients we need as many projects as possible, that is not awaiting the result from a competitor. Third, the gel days a few days to produce and I personally would think it´s a low production cost, not confirmed though.

Of course, the researchers already ahead in clinical trials have an advantage considering timing, but I think it´s very important researchers gets the possibility to try other ways until we have something that actually works, particularly since I find it interesting if this gel means we possibly could avoid immunosuppression. Many trials works well in mice and other animals, this as well, but that is not humans. Research needs funding, and focus must now be on moving to humans. We need a cure, and we´ll see a cure. Not tomorrow, quite sure within those five years we`ve all heard of. The first solution we will see within this five years will not be for all, for a viable cure we need a solution where we avoid immunosuppression, we need a way to inhibit the autoreactive immune system and something that lasts. What happens when the gel described in this article disappear? Nobody knows, the researchers speculate that the beneficial effect of the gel on the immune system could remain even when the gel diminish. It will be exciting to follow.

References:

  1. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  2. https://diabetes.diabetesjournals.org/content/51/6/1754
  3. http://www.diabethics.com/diabetes/cpeptide
  4. https://care.diabetesjournals.org/content/39/10/1664
  5. https://care.diabetesjournals.org/content/38/3/476
  6. https://care.diabetesjournals.org/content/41/7/1486.long
  7. https://www.fiercebiotech.com/biotech/vertex-plunks-down-950m-for-stem-cell-player-semma-therapeutics
  8. https://www.wbur.org/commonhealth/2019/06/27/future-innovation-diabetes-drugs?fbclid=IwAR23r2F4QqiRWIg12x07WpPpJEY6LsYCuQU7uMqUt8Wm2K9sPB6-XpGipf4
  9. http://www.semma-tx.com/media1/semma-therapeutics-announces-pre-clinical-proof-of-concept-in-two-lead-programs-in-type-1-diabetes?fbclid=IwAR2f7e0TAEkhtzgTiVABvF52YAnUsPDLiBdtgyEH7WNC4tltIlD3-q4c4NA
  10. https://viacyte.com/archives/press-releases/viacyte-to-present-preliminary-pec-direct-clinical-data-at-cell-gene-meeting-on-the-mesa
  11. http://www.investmentpitch.com/video/0_za40wogu/Sernova-reported-findings-that-further-validate-Cell-Pouch-and-therapeutic-cell-performance-in-Type-1-diabetes?fbclid=IwAR3bJINUsT9cXSHunaSxckZPwwr8nzkg6GTBZ-TSQCe1-43SmUTQVM1l9Bw
  12. https://mesh.kib.ki.se/term/D005549/foreign-body-reaction
  13. https://mesh.kib.ki.se/term/D009077/mucins
  14. https://mesh.kib.ki.se/term/D009092/mucous-membrane
  15. https://mesh.kib.ki.se/term/D006023/glycoproteins
  16. https://www.fda.gov/media/112159/download
  17. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201902581

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics


Tänk om vi kunde ersätta insulinproduktion hos de som förlorat den med nya betaceller i en kapsel av naturligt material? Väldigt experimentell forskning hittills, men oerhört spännande.

För ett funktionellt botemedel, inte bara för ett fåtal utan för alla med insulinbehandlad diabetes, måste forskarna lösa två svåra frågor, som jag skrivit om många gånger. Dels ersätta insulinproduktionen vi saknar, men också bromsa destruktionen av betaceller och det autoreaktiva immunförsvaret. Idag verkar vi faktiskt närmare den första delen eftersom det sedan länge pågår en kapplöpning med flera väldigt intressanta projekt, jag skrev om de viktigaste i en omfattande artikel i slutet av 2018 1. Den andra delen gällande etiologin och vad som orsakar sjukdomen, tycker jag är anmärkningsvärt negligerad forskning som får för lite uppmärksamhet. Emellanåt skriver människor ”det hjälper ju inte oss”. Om vi önskar att andra bryr sig och bidrar till forskningen borde vi kanske starta med oss själva. Vill vi att andra inte drabbas av sjukdomen? Men denna forskning är även viktig ur ett annat perspektiv, för ett funktionellt och varaktigt botemedel för alla och inte bara ett fåtal så måste vi veta vad som orsakar sjukdomen och lyckas dämpa immunförsvarets angrepp. Mitt intresse och fokus på har varit stort inom detta område långt innan jag startade Diabethics. Vi vet nämligen att T-celler, de som i själva verket förstör betacellerna, är autoreaktive flera år efter diagnos, även om vi inte vet i vilken omfattning. I denna 12-årsuppföljning, som jag postat i flera artiklar, fann de att ”In conclusion, multiple islet antibodies or GADA alone at diagnosis of diabetes predict future complete β-cell failure. After diagnosis, GADA persisted in most patients, whereas ICA development in patients who were antibody negative at diagnosis indicated decreasing β-cell function.” (2). Utöver detta är det först sista fem åren som vi fått mer evidens genom fler longitudinella studier av C-peptid, som speglar kvarvarande insulinsekretion (3), som vi fått mer belägg för att insulinproduktionen fortsätter minska hela livet, även om alla har absolut insulinbrist kort efter diagnos (undantaget de med LADA). Här är ett par av dessa studier. TrialNet 4, T1D Exchange Group 5, TIGI consortium som med en större patientgrupp sa “we can calculate that for patients receiving a diagnosis of diabetes ≤10.8 years of age, it would take 0.6 years to reach the clinically important threshold of absolute insulin deficiency (0.2 nmol/ mmol [equivalent to 200 pmol/L]) ), compared with 2.7 years in the older group (diagnosed >10.8 years of age”, 6. Minskningen av C-peptid I sig säger inte allt om eventuell aktivt, aggressivt immunförsvar, vilket teoretiskt skulle kunna bero på att det är för få betaceller kvar och dessa får arbeta för hårt, och ger upp. Men allt sammantaget säger oss att ja, vi har sannolikt ett autoreaktivt immunförsvar även flera år efter diagnos. Saken är även den, vi vet inte vad som eventuellt skulle kunna ske om vi hade möjlighet att tillföra saknade betaceller med egna betaceller, eftersom detta är omöjligt.

Av forskningen som syftar till att ersätta insulinproduktion likt för en frisk människa, är flera i kliniska humanförsök sedan flera år, likt exempelvis Viacyte, och ett par avser starta nästa år, likt Semma eller numer Vertex Pharmaceuticals som köpte Semma nyligen för 950 miljoner dollar, 7. Professor Doug Melton berättar här att de kliniska försöken påbörjas nästa år, ett klipp på fem minuter som jag postade på min sida 8, och lite senare publicerade Semma mer information om försöken, som jag också la ut på mina sidor 9.

Både Viacyte (10) och Sernova (11) har presenterat positiva resultat i höst, med detekterat C-peptid hos patienter. Företaget har lite olika angreppssätt som syns i min artikel ”closer a cure…”, exempelvis använder Viacyte av stamceller framtagna betaceller och Sernova betaceller från donatorer. I båda fallen är immunosuppression ett måste, åtminstone hittills, vilket vi vill undvika för den stora massan. Jag blir smått irriterad på kommunikationsförmågan hos Viacyte och Sernova. Å ena sidan så reflekterar deras pressreleaser hoppet vi alla har, vi behöver bara små framsteg för att bli exalterade. Å andra sidan, eftersom jag personligen är av naturen skeptisk så vet jag om någon att det är kapplöpning om forskningsmedlen likväl vilket innebär att alla framsteg är efterlängtade, likväl de inte vill avslöja för mycket. Oavsett så tar vi små små steg, som även det är steg framåt trots allt.

EN NY AKTÖR

För ett par dagar sedan publicerade forskare från Kungliga Tekniska Högskolan i Stockholm, KTH, en studie med en annorlunda metod att kapsla in celler. Gruppen leds av Thomas Crouzier, på bilden här.

De antog utmaningen flera forskare mött i flera år i många sammanhang, att allt man försöker transplantera orsakar en främmande kroppsreaktion, jag väljer att förkorta den likt på engelska nedan, FBR (12). Immunförsvaret försöker bli av med inkräktaren, och stöter bort det eller kapslar in det med vävnad. Om detta sker med en exempelvis en kapsel med betaceller så tappar man funktionen. De mest lovande försöken hittills inom diabetes visar dock mindre FBR. De flesta grupper av forskare inom diabetes använder idag alginat av brunalger, som jag beskrivit flera gånger i många artiklar, men forskarna från KTH har gjort en gel av mucin, en mucingel, som ursprungligen är en del av saliven. Mucin finns naturligt i kroppen och utgör bland annat slemhinnor, 13, 14, och består av glykoproteiner, 15. Det mucin som forskarna vid KTh använt kommer från kossor, och tar bara ett par dagar att tillverka. De har endast testat på möss hittills, möss är som bekant inte människor, och detta är så här långt mer experimentell forskning. Intressant dock är att denna gel inte framkallar FBR, främmandekroppsreaktion, 21 dagar efter transplantation i bukhålan på mössen. Bilden nedan visar en jämförelse efter man tagit ut kapslarna efter 21 dagar, mellan kapslar av alginat och mucin. Under bilden ser du en förklaring, men i korthet kan sammanfattas att mucinet inte orsakar inflammation eller FBR, och det hämmar även aktiviteten av makrofager – vilket innebär bättre acceptans av kroppen.

Betänk att vi inte vet hur KTH´s alginat ser ut eller förhåller sig till de som använts på andra platser, så det är förhastat att dra slutsatsen att gelen är överlägsen alginat. Dessutom, likväl som FBR är extremt viktigt är det inte allt i detta fallet. Näringsämnen måste kunna passera membranet av kapseln och i vårt fall måste insulin kunna frisättas på ett adekvat sätt.

BESÖK PÅ LABBET

I fredags träffade jag en av forskarna i Thomas grupp, Hongji Yan. Vi hade ett långt samtal om vad de funnit hittills, och vad som sker härnäst. Bilden nedan är Hongji i deras lab, som håller i en liten spruta med gelen.

 

 

Jag fick möjligheten att se deras lösning, och likt den vetenskapliga jättenörd jag är som har arbetat hårt i många år särskilt med fokus på särskilt dessa områden, etiologin ­- orsaken till autoimmun diabetes – och botemedlet, är detta väldigt spännande. Storleken här är extremt liten, betänk att detta är vad som använts i möss. Även viktigt, varför jag använder handskar är inte för att det är giftigt eller farligt, detta är tidig forskning och säkerheten först, gånger 100.

Först gelen i en liten spruta där den förvaras i efter produktion.

Storleken här är väldigt liten, betänk att detta är den kapsel som använts i möss.

Här förstorad bild varför den blir blurrig.

Forskningsgruppen ser manga potentiella användningsområden var detta skulle kunna användas, likväl till att kapsla in betaceller. De diskuterar potentiella samarbeten med flera andra forskare gällande försök med just betaceller, och jag fick en skymt av kommande publikationer som de arbetar med, som jag inte kan berätta något om dock. De lyfter även andra användningsområden där detta kan komma användas i framtiden, exempelvis i implanterbara CGM. Teknik som en person har i kroppen en längre tid har även inkluderat något typ av antiinflammatoriskt läkemedel. Exempelvis pacemaker, och i vår diabetesvärld är den enda CGM som är godkänd för längre bruk (180 dagar) Eversense, där silikonringen har en liten mängd dexametasonacetat. Dexametasonacetat miminerar inflammation (16).

Studien från KTH som abstrakt 17.

SUMMERING

Forskargrupperna som är längt fram i racet mot ett botemedel för närvarande har testat en uppsjö av material för kapslarna och många använder alginat gjort av brunalger. Det betyder inte att de har den enda tänkbara lösningen, även om de för närvarande har ett försprång.

Varför är jag så exalterad över forskning på möss som jag är evinnerligt less på, som är testat en kort period, i synnerhet då andra har ett försprång? Huvudskäl är att gelen eventuellt skulle kunna tas fram av patientens eget saliv, hypotetiskt. Om det skulle fungera är det en gigantisk fördel eftersom vi då högst sannolikt skulle undvika immunosuppression. För det andra, eftersom vi sakta rör oss framåt men ännu inte har en färdig lösning, så är konkurrens bra och nödvändigt för oss patienter. För vår del behöver vi så många projekt som möjligt, som inte sitter och väntar in ett eventuellt misslyckande av konkurrenter innan de faktiskt går vidare. För det tredje, gelen tar bara ett par dagar att ta fram och jag utgår personligen från att framtagningskostnaden är låg, ej bekräftat dock.

Naturligtvis så har forskningen som redan är i kliniska försök en fördel gällande tidsaspekten, men jag tycker också det är viktigt att andra forskare får chansen att testa andra sätt tills vi faktiskt har en fungerande lösning, i synnerhet om denna gel skulle innebära att vi skulle undvika immunosuppression, med anledning av användning av patientens eget saliv eller för att det ger bättre acceptans av kroppen. Många försök fungerar väl hos möss och andra djur, detta likväl. Forskningen behöver medel, och fokuset måste vara att ta det till människor så snabbt som möjligt. Vi vill ha ett botemedel, och kommer se ett botemedel. Inte imorgon, men högst troligen inom de fem åren vi alla hört till leda. Den första lösningen som vi kommer se kommer dock inte vara för alla, ett funktionellt botemedel innebär att vi undviker avstötningsmedel, immunosuppression, att vi kan stoppa immunförsvarets angrepp och ha något som varar länge, helst för alltid. Vad händer när gelen beskriven i artikeln försvinner i kroppen? Ingen vet, forskarna spekulerar kring att en bevarad effekt av gelen mot immunförsvaret skulle kunna bestå även då gelen försvinner. Detta vet vi inte idag, men detta kommer vara oerhört intressant att följa.

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes
  2. https://diabetes.diabetesjournals.org/content/51/6/1754
  3. http://www.diabethics.com/diabetes/cpeptide
  4. https://care.diabetesjournals.org/content/39/10/1664
  5. https://care.diabetesjournals.org/content/38/3/476
  6. https://care.diabetesjournals.org/content/41/7/1486.long
  7. https://www.fiercebiotech.com/biotech/vertex-plunks-down-950m-for-stem-cell-player-semma-therapeutics
  8. https://www.wbur.org/commonhealth/2019/06/27/future-innovation-diabetes-drugs?fbclid=IwAR23r2F4QqiRWIg12x07WpPpJEY6LsYCuQU7uMqUt8Wm2K9sPB6-XpGipf4
  9. http://www.semma-tx.com/media1/semma-therapeutics-announces-pre-clinical-proof-of-concept-in-two-lead-programs-in-type-1-diabetes?fbclid=IwAR2f7e0TAEkhtzgTiVABvF52YAnUsPDLiBdtgyEH7WNC4tltIlD3-q4c4NA
  10. https://viacyte.com/archives/press-releases/viacyte-to-present-preliminary-pec-direct-clinical-data-at-cell-gene-meeting-on-the-mesa
  11. http://www.investmentpitch.com/video/0_za40wogu/Sernova-reported-findings-that-further-validate-Cell-Pouch-and-therapeutic-cell-performance-in-Type-1-diabetes?fbclid=IwAR3bJINUsT9cXSHunaSxckZPwwr8nzkg6GTBZ-TSQCe1-43SmUTQVM1l9Bw
  12. https://mesh.kib.ki.se/term/D005549/foreign-body-reaction
  13. https://mesh.kib.ki.se/term/D009077/mucins
  14. https://mesh.kib.ki.se/term/D009092/mucous-membrane
  15. https://mesh.kib.ki.se/term/D006023/glycoproteins
  16. https://www.fda.gov/media/112159/download
  17. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201902581

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics