Category: Glucagon

Typ 2 diabetes och euDKA

6 July, 2018

För ett par dagar sedan presenterades i Läkartidningen två fallrapporter med patienter med typ 2 diabetes som drabbats av euglykemisk ketoacidos (normoglykemisk) 1. Läkare Peter Magnusson, Kamila Bonikowska och Åke Sjöholm har skrivit en mycket detaljerad, välskriven och viktig artikel. Föga oväntat möts den från LCHF-rörelsen av ”Big Pharma”, ”okunskap” etc etc. Ingen nämner ett ord om de stackars personerna som drabbats, även om de drabbats av en ovanlig komplikation vore det på sin plats med en gnutta ödmjukhet och omtänksamhet?

SGLT-2 HÄMMARE

Njurarna är viktiga organ i kroppen och är, tillsammans med levern, viktiga som ”reningsverk” men njurarna bidrar även för att reglera vätskebalansen, salter, blodtryck mm (2, 3). Normalt återfiltreras i njurarna det glukos som finns i blodet, med hjälp av ett protein som heter SGLT-2, sodium glucose co-transporter 2. SGLT-2 hämmare, som läkemedel finns idag flera varianter, hämmar denna effekt och gör att glukos istället följer med urinen ut ur kroppen. Patienten förlorar således både glukos och vätska, och effekterna av läkemedlen är goda.

Då dessa läkemedel kom ut på marknaden gjordes upptäckten att effekten är för god hos vissa patienter och en del kan drabbas av euglykemisk ketoacidos (euDKA), vilket ledde till att EMA (EU´s läkemedelsmyndighet) genomförde en granskning 2016 (4). Ett par euDKA inträffade både hos patienter med typ 1 och 2 diabetes, och Sveriges Diabetesprofession varnade för detta våren 2016 (5). I slutet av 2017 publicerade Läkemedelsverket och Socialstyrelsen nya riktlinjer gällande läkemedelsförskrivning för typ 2 diabetes, ett mycket omfattande dokument (6) som delvis tillkom efter påtryckningar från Svensk Förening för Diabetologi, och deras önskade möjligheter till mer individuell behandling. Bland annat skriver de som indikationer:

Diabetesketoacidos trots normala eller nära normala blodsockernivåer kan förekomma. Hos patienter där euDKA misstänks eller diagnostiseras ska behandling med SGLT-2-hämmare sättas ut.
SGLT-2-hämmare kan, liksom vid behandling med metformin, behöva sättas ut vid tillstötande sjukdom som medför påverkat allmäntillstånd, dehydrering eller vid större kirurgiska ingrepp.

Med detta sagt är SGLT-2 hämmare en bra grupp läkemedel men allt passar inte alla, och för denna grupp gäller viss försiktighet.

GLUKAGON OCH DKA

Först en kort förklaring till hur glukagon kan påverka förloppet i en ketoacidos. Jag försöker förklara det så pedagogiskt jag kan men processen är komplex. Det grundläggande kring hur ketoner uppstår har jag beskrivit utförligt på min hemsida 7.

Den enkla delen av förloppet där glukagon kan inverka i en ketoacidos, observera att det inte är orsaken till per se, är att det kan påverka gukoneogenesen, en process i levern där glukos bildas av protein (alanin) och i viss mån glycerol (en del av fett), samt glykogenolys, frisättning av lagrat glykogen, som blir till glukos då det lämnar levern.

Den andra delen är lite mer komplicerad. Mitokondrier finns i nästan kroppens celler och är så kallade organceller som ofta kallas kroppens ”kärnkraftverk” beroende på att det är där näring och syre omvandlas till energi som kroppen kan använda. Malonyl CoA, coenzym A, har en viktig roll i betaoxidationen, nedbrytningen av fettsyror. Malonyl CoA hämmar fettsyrorna att transporteras in i mitokondrien genom att hämma karnitin-O-palmitoyltransferas, ett enzym inblandat i själva transporten in i mitokondrien (8, 9). Malonyl CoA är således indirekt inblandat i ketogenesen, eftersom ketoner bildas då substrat finns, dvs då mängden fettsyror är hög. Vad man vet är att glukagonnivåer hos en del med typ 2 diabetes är förhöjda, och glukagon minskar nivåer av malonyl CoA.

Varför sker inte ketoacidos oftare hos de med typ 2 diabetes? Insulin hämmar lipolysen och ketogenesen, kortfattat hämmar ketonproduktionen. Finns lite cirkulerande insulin så skenar inte ketogenesen utom kontroll (10).

FALLRAPPORTERNA

De tre läkarna skriver i Läkartidningen bland annat:

“Bägge våra patienter uppvisade uttalad ketos, vilket brukar anses som mycket ovanligt bland patienter med typ 2-diabetes och kvarvarande egen insulinproduktion. Vi bedömer att LCHF-kosten varit drivande i dessa patienters ketos.

SGLT2-hämmare minskar reabsorptionen av glukos i njurarna, vilket medför ökad glukosuri, och glykemin reduceras därigenom oberoende av insulin [18, 19]. Denna läkemedelsklass har i vissa fall visats vara förknippad med normoglykemisk diabetisk ketoacidos hos patienter med såväl typ 1-diabetes som typ 2-diabetes vid olika stressituationer [20-22]. Mekanismerna för denna oväntade effekt började nystas upp efter att man funnit ökad endogen glukosproduktion hos patienter med typ 2-diabetes som behandlades med SGLT2-hämmaren dapagliflozin [23]. Man fann bl a att SGLT2 uttrycks i de glukagonproducerande alfacellerna och att hämning av SGLT2 kan resultera i ökad glukagonsekretion [24, 25] (Figur 2). Detta glukagonöverskott i förhållande till låga koncentrationer av insulin anses kunna inducera och driva ketosen hos patienter som behandlas med SGLT2-hämmare.

Då SGLT2-hämning samtidigt leder till sänkning av P-glukos på grund av ökad glukosuri, utvecklas en atypisk – normoglykemisk – ketoacidos som av just denna anledning kan vara svår att misstänka kliniskt. De vanliga symtomen på ketoacidos – illamående, kräkningar, uttalad trötthet och dyspné på grund av Kussmauls andning – förekommer men kan i frånvaro av förväntad hyperglykemi lätt negligeras.”

Förstås är det svårt att i efterhand dra ett kausalt samband att kosten varit allena utlösande av euDKA, i synnerhet då SGLT-2 hämmare visat sig kunna orsaka detta farliga tillstånd hos ett fåtal patienter. Läkarna bedömer dock att så är fallet här och det kan ingen ifrågasätta, de har dessutom hela bilden av patienten. Intressant är dock att den ena patienten inte behandlades med SGLT-2 hämmare utan metformin i lågdos.

VAD SÄGS I LCHF-LÄGRET?

Kostdoktorn går ut hårt och kör ”Big Pharma-kortet”. Sedan är han förvånansvärt saklig och till och med menar att artikeln är välskriven och balanserad, för att sedan skriva ”…som ger större delen av skulden för ketoacidosen till LCHF-kost (som mig veterligen aldrig visats ge ketoacidos utan andra välkända riskfaktorer)”. Det är förstås en omskrivning av sanningen eftersom jag själv under fem år i slutna forum för personer med diabetes hittills sett ca 35 personer som erfarit ketoacidos vid typ 1 diabetes, helt inducerad av LCHF. Det är bara vad jag sett, hur många som drabbats vet vi inte. Det är tillika bara en bråkdel av alla ketoacidoser som sker givetvis, men det är tillräckligt för att avråda personer med typ 1 diabetes från LCHF då tillståndet är livshotande och dessutom finns tecken på långsiktigt negativa konsekvenser av ketoacidos (11, 12). Jag vet att kostdoktorn vet detta då jag vid flera tillfällen haft denna dialog med honom på hans Facebook, men det som antagligen avses är att det inte finns publicerat några fallrapporter vilket är sant, och beklagligt. Jag har själv sett, det existerar. Önskvärt vore att svensk diabetesprofession publicerar även dessa.

Överlag ok återrapportering för att vara han, se bild:

I kommentarerna till artikeln i Läkartidningen har Annika Dahlqvist skrivit. Dahlqvist som var en av grundarna till LCHF-rörelsen i Sverige för många år sedan, och hennes metodik blev föremål för Socialstyrelsen med hot om indragen legitimation. Så blev det inte (13). Dahlqvist verkar vara väldigt förtjust i mig då hon dedikerat mig flera artiklar, här är första som kom i samma sekund som jag startade Diabethics och Svenska Diabetesförbundet gjorde en stor intervju med mig 14, 15.

I den artikeln visade Dahlqvist sin inkompetens inom metabolism och intermediärmetabolism;

”Vid glukoneogenesen bildas ketonkroppar som är lätt sura.”

Inte alls rätt. Vidare;

”Vid lågkolhydratkost blir det inte så stor glukoneogenes att ketoacidos uppstår.”

Så upprepat misstag, vilket per se innebär att det inte är ett misstag utan okunskap. Glokoneogenes har inte mycket att göra med ketoner, utöver att de som äter LCHF och delvis nyttjar ketoner som energi är beroende av glukoneogenes för att tillgodose kroppen ett basalt behov av glukos, som främst hjärnan och CNS nyttjar.

Dahlqvist kommentar till den välskrivna artikeln i Läkartidningen börjar förstås aggressivt med rubriken ”Högkolhydratkost är värre än LCHF”. Det är alltså svartvitt i LCHF:arnas värld, vilket jag är väl medveten om under år av debatt. Total avsaknad av nyanser.

Dahlqvist skriver vidare;

”Som jag har fått lära mig så är det lågt blodinsulin som stimulerar alfacellerna att frisätta glukagon. Det är också den enda mekanismen som stämmer med att diabetiker med lågt insulin (gäller typ 1-diabetiker) får en skenande glukagonfrisättning, och skenande blodsockertillverkning i levern (glukoneogenes). Om det var sant att det är för lågt blodsocker som styr glukagonfrisättningen skulle typ 1-diabetiker inte får skenande blodsockerförhöjning. Om jag har rätt och författarna har fel, tyder det på skandalös kunskapsbrist hos dem. Författarna nämner inte heller mekanismen glukoneogenes. Man kan undra varför, när den är den stora farliga komplikationen till ketoacidos. Är det kunskapsbrist, eller förnekande?”

INSULIN OCH GLUKAGON

Under senaste 35 åren har allt mer klarnat gällande glukagonets mer precisa funktion men fortsatt finns en del frågetecken gällande de alfaceller i bukspottskörteln som frisätter glukagon, mer om det nedan. Dock, att det är hypoglykemi som inducerar glukagonsekretion är exceptionellt vedertaget och det är oklart var hon fått det ifrån att det är lågt blodinsulin som gör det (blodinsulin har jag aldrig hört för övrigt). Vidare har hon en egen hypotes som jag redan för två år sedan förklarade är till stor del en myt, posthypoglykemisk hyperglykemi, eller rekyl i vardagligt tal (16). Det vore ju önskvärt att inga hypoglykemier som är farliga inträffade och om så, att de justerades genom motregulation av kroppen, tyvärr är inte så fallet. Det är onekligen frestande att använda hennes förklaringsmodell och då fråga sig, de som äter LCHF har erkänt relativt låga nivåer IOB, cirkulerande insulin. Får de stegrande glukagonsekretion och skenande glukoneogenes hela tiden….? Det skulle dessutom innebära att vi med avsaknad av egen insulinproduktion vid tillfällen där insulinskretion är låg, till exempelv vid intensiv träning, skulle få ett kraftigt glukagonsvar. Men det sker förstås inte. Men låt mig istället visa vad vi de facto vet om insulin och glukagon.

En av mina mest delade bilder är komplex och mycket text. Här nämner jag inte ens insulinets roll på glukagon, då det är så vedertaget att det kändes onödigt. Uppenbarligen ett misstag. Oavsett är insulinet ett av kroppens viktigaste hormoner (17, 18) och idag vet vi att ca upp emot 80% av insulinets funktion är på levern (19), om än ej klarlagt exakt omfattning i vilket fall betydande.

Författarna till artikeln i Läkartidningen refererar till en artikel från förra året som grundligt går igenom vad vi vet om glukagon (20). Det har kommit ett par publikationer sista åren som, tvärtom vad som ansetts vedertaget länge, menat att personer med diabetes har en ohämmad glukagonsekretion. Dessa studier är mestadels utförda på möss eller människor med så kallad okontrollerad diabetes. Förenklat skulle kunna sägas att om detta var fallet för alla skulle ingen av oss över huvud taget kunna nå bra värden och låg glukosvariabilitet. Sedan länge finns tvärtom gott om evidens för att motregulationen vid lång duration av typ 1 diabetes kan försämras, något man inte vet skälet till 21.

Att finna publikationer om glukagon är mycket enkelt. Nedan är bara ett litet urval.

(Möss) “Conclusion: Disruption of glucagon action/secretion did not improve glucose tolerance in diabetic mice. Near-total alpha cell elimination may have prevented further deterioration. Our findings support insulin lack as the major factor underlying hyperglycaemia in beta cell-deficient diabetes.”

Studien 22.

(Möss). Nature februari 2018: ”Glucagon secretion by pancreatic α-cells is rapidly increased when the blood glucose concentration falls below the normoglycemic level to increase hepatic glucose production, and is suppressed by hyperglycemia.”

“It is now well established that stimulation of glucagon secretion depends on an α-cell intrinsic hypoglycemia detection system and on extrinsic signals, in particular, arising from increased autonomic nervous activity.”

Studien 23.

(Humanförsök) “In conclusion, these data indicate that insulin per se suppresses glucagon secretion during euglycemia and that a decrease in insulin per se, in concert with low glucose levels, signals an increase in glucagon secretion during hypoglycemia. Thus, they document that insulin is a β-cell secretory product that, in concert with glucose and among other signals, reciprocally regulates α-cell glucagon secretion in humans.”

Studien 24.

(Humanförsök och möss) Minireview; “Furthermore, the data suggest that loss of the increment in glucagon secretion, like the loss of the decrement in insulin secretion, during hypoglycemia is the result of β-cell failure in type 1 diabetes and advanced type 2 diabetes.”

Studien 25.

Att studierna på människor som menar att glukagonskretionen är störd hos människor med diabetes är främst utförda på de med okontrollerad diabetes gör att det förstås är nära till hands att spekulera i att det bottnar i otillräckligt tillfört insulin, vi vet alltså att glukagon och insulin har ett samspel där även somostatin (ett hormon som produceras i deltacellerna i bukspottskörteln och hämmar frisättningen av både insulin och glukagon. Betydelsen studerad men ej klarlagd) är inblandat. Det är tillika frestande att spekulera i att vi inte ”ser skogen för alla träden”, det forskarna sett i flera studier med brist på glukagonsekretion vid hypoglykemi liksom andra som vid hyperglykemi ser hyperglukagonemi, beror kanske precis på vad vi redan vet och är vedertaget: insulin. Dvs vid hypoglykemi inhiberar insulin glukagon och vid hyperglykemi motsatt. Det är viktigt att vi får vetskap om vad som sker i kroppen vid olika former av diabetes, klinisk nytta vid specifikt typ 1 diabetes är dock låg.

Vidare skriver Dahlqvist;

”Jag menar då att kanske 99% av typ 2-diabetikerna dör förr eller senare av komplikationer till sin diabetessjukdom. LCHF kan reversera deras diabetessjukdom och ge dem bättre livskvalitet och ett längre liv. Jag har inte sett någon uppgift att någon har dött av normoglykemisk ketoacidos vid LCHF-kost. I de fallberättelser om detta jag har läst så vårdas patienterna på sjukhus och tillfrisknar av behandlingen. Däremot dör de av högkolhydrat-lågfett-kost.”

Det är otäckt att LCHF-rörelsen använder skrämselpropaganda för att driva sin affär. Typ 2 diabetes är absolut en allvarlig sjukdom men så dåliga förutsättningar är det inte idag i Sverige. Nu har det öppnats upp att även de med typ 2 diabetes ska ha sensor för glukosmätning och före detta införande, redan förra året, hade de ca 360 000 personerna med typ 2 diabetes inom primärvåden i Sverige ett HbA1c om i snitt 53,8 mmol/mol (26). Andelen som nådde det av Socialstyrelsen fastställda målet, med förvisso individuell målsättning, om 52 mmol/mol var 52,2% (27). Dessa siffror är inte bra, men de är inte så negativa som Dahlqvist gör gällande. Jag om någon anser det är viktigt att framställa fakta och vetenskap, även om den är skrämmande, men inte överdriva.

SUMMERING

Risken för euDKA vid typ 2 diabetes finns men är låg, viktigt att likt alltid ha dialogen med ditt diabetesteam och lyssna på dem. Sök inte råd i diabetesgrupper eller av allmänläkare utan specialistkompetens inom diabetes. Retoriken är inte bara otäck utan ofta helt utan vetenskaplig grund, vilket syns ovan. Vi hoppas det gick någorlunda bra för de patienter som beskrivs i artikeln i Läkartidningen.

Jag blir glad över den publicitet dessa fallrapporter får av LCHF-rörelsen. Jag hoppas en del av de som följer tendentiösa människor ser frånvaron av respekt och omtanke om de som råkat illa ut, och ser igenom avsaknaden av kunskap om diabetes och komplexiteten kring sjukdomarna. Det är fruktansvärd retorik att istället för att dra lärdom, visa lite känsla för de som drabbats och ha en vetenskaplig approach med näbbar och klor försvara LCHF och sin affär. Hur är man då funtad? I de slutna LCHF-forum för personer med diabetes som har retoriken varit den samma. “Big Pharma”, “hur kan de förskriva läkemedel åt den som äter LCHF”, etc etc. Ingen nämner, vad jag sett, ett ord om personerna och om så har de sig själv att skylla. Tragiskt. Allt som de skriver visar precis varför vi ska lyssna på de som kan diabetes, denna alternativa fakta riskera människors hälsa. Punkt.

Det finns inga genvägar tyvärr, och LCHF vid typ 2 diabetes kan i mitt tycke absolut vara bra under en kortare period för viktnedgång men exceptionellt viktigt att ha den dialogen med sin läkare.

Referenser:

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

Konvertering alfaceller

20 February, 2017

I bukspottskörteln finns flera celler som producerar olika hormoner, de som reglerar blodsockret är insulin som produceras i betacellerna (enkelt uttryckt, sänker blodsockret, om än insulinet har låmgt måmga fler funktioner) och glukagon (höjer blodsockret genom att påverka leverns glykogenolys, frisättning av lagrat glykogen som blir till glukos vid behov) som produceras i alfacellerna. Vid autoimmun diabetes angrips endast betacellerna, exakt varför är inte idag klarlagt, och bland annat alfacellerna är i det närmaste intakta. Det har länge funnits belägg för att alfacellerna i viss mån kan vara dysfunktionella, utan att man vet hur eller varför. Hos en del med typ 1 diabetes ses i studier både försämrad respons av glukagon vid hypoglykemi, motregulation av ett lågt blodsocker, och hos en del T1D ses motsatt förstärkt frisättning av glukagon vid hyperglykemi, något som givetvis försvårar sänkningen av ett högt blodsocker (1).

Det har länge varit känt att en del alfaceller hos oss med typ 1 diabetes kan konvertera till insulinproducerande betaceller, vilket Pedro Herrera (Genèves universitet) var den första att visa 2010 (2). I slutet av 2016 rönte österrikiska forskare stor internationell uppmärksamhet då de med en välkänd malariamedicin, artemisinin, lyckades framkalla denna effekt på alfaceller från möss och zebrafiskar men även i lab på alfaceller från donatorer (3, 4).

Nu har forskare vid flera universitet, främst Stanford, byggt vidare på det arbete Pedro Herrera gjort ovan, och de har sett att upp till 1% av alfacellerna vid destruktionen av betaceller börjar efterlikna och bete sig som betaceller, dock mycket långsamt (5, studien som abstrakt 6). Forskarna testade på olika sätt att försöka förmå alfaceller att ”glömma” sin identitet/roll, och genom detta möjligen tillåta dem konvertera till betaceller, och ringade in två proteiner; Arx och DNMT1. På möss blockerade forskarna möjligheten att producera dessa proteiner och såg en snabb konvertering av alfaceller till vad som tycktes vara betaceller. Då forskarna studerade donerade celler från barn med typ 1 diabetes som dött 1-2 år efter diagnos i T1D (av oklara skäl), såg de ett fåtal bihormonella celler som producerade både glukagon och insulin. Forskarna tror att konverteringen av en del alfaceller till betaceller pågick då barnen dog, möjligen någon slags försvarsmekanism av kroppen. De såg även att proteinerna de ringat in som troligen bidragande för att konverteringen skall kunna ske, Arx och DNMT1, även i cellerna från donatorer saknades/var försvagade. Det skulle kunna tyda på att kroppen själv hävt denna så kallade blockering av Arx och DNMT1 för att försöka desperat säkerställa insulinproduktion. En av forskarna, Seung Kim, säger; ”This indicates that it might be possible to use targeted methods to block these genes or the signals controlling them in the pancreatic islets of people with diabetes to enhance the proportion of alpha cells that convert into beta cells.” Detta är förstås långt kvar, och exakta betydelsen är oklar. Fortsatt är risken givetvis stor att dessa celler förstörs i det autoimmuna angreppet, forskningen är intressant av två aspekter främst;

Att tillgodose insulin, om inte ersätta förlusten så åtminstone någon mikroskopisk nivå. Vi vet idag att all möjlig insulinproduktion, om än mycket låg nivå, underlättar hanteringen av sjukdomen, minskar risken för höga och låga värden och i och med detta, minskar risken för komplikationer både akut och på sikt.
Då forskarna vet mer om det autoimmuna angreppet och hur förhindra attacken på betaceller, så måste bättre försörjning till av insulinproducerande betaceller än de som idag doneras från avlidna människor. Stamceller har enorm potential, men innan någon lösning finns vedertagen är det förstås bra att utforska alla möjligheter.

Referenser:

Alkohol

26 May, 2018

Vi kan absolut dricka alkohol med diabetes. Nej, jag uppmuntrar inte till det. Det varierar hur vi reagerar mot olika typer av alkohol gällande kolhydrater, likt allt. Viktigast att känna till är, en “blecka” som är dålig för alla är än sämre för oss. Sämst är det för ungdomar pga mindre relativt glykogenlager. Drick med måtta. Personligen är jag stor fantast av hantverksöl, dricker ofta men mindre mängder.

Alkohol är egentligen flera ämnen men det vi menar i dagligt tal är etanol. Så när jag här efter skriver alkohol menar jag etanol. Alkohol tas i normala förhållanden till största delen upp i tarmarna (ca 80% och ca 20% i magsäcken) och går snabbt ut i blodet tack vare stor vattenlöslighet. Alkohol har en toxisk effekt på kroppens celler och metaboliseras (bryts ner) i levern. Kolhydratmetabolismen påverkas mycket av alkoholmetabolismen och framförallt glukoneogenesen (ett ganska komplicerat dokument från högskolan i Halmstad om man vill fördjupa sig allmänt i etanolmetabolismen, 1). Glukoneogenesen är en sedan länge väl definierad process i levern där glukos bildas av fyra molekyler; laktat (mjölksyrafermentering, frisätts från arbetande muskler och röda blodkroppar, omvandlas till puruvat), glycerol (det som blir kvar av triglycerider, dvs fett från kosten, när fettsyrorna avlägsnats) och aminosyror, främst alanin (protein, från kosten). Glukos för energi kan komma från tre ”källor”, magtarmkanalen efter måltid (timmarna efter måltid), glykogendepåer främst i levern (ca 12-24 timmar efter måltid) därefter via glukoneogenes i lever och njure. Problemet vid alkoholinducerad hypoglykemi uppstår när man inte äter, när glykogendepåerna är tomma, då ”prioriterar” kroppen nedbrytning av alkohol före glukoneogenes (mer om detta nedan). Kuriosa: det sägs att den gamla traditionen med att ”ta en nubbe före maten” kommer av detta. Att man ville sänka blodsockret något för att helt enkelt bli hungrigare.

DEN KORTFATTADE VERSIONEN
Varför alkohol kan vara besvärligt hos oss med typ 1 diabetes beror på att vi saknar insulinproduktion och det är vi själva som styr tillförseln av insulin med en insulinpump eller via injektioner med sprutor. Alkoholens effekt med risk för hypoglykemi kommer efter ett tag och den består flera timmar, hela tillnyktringsfasen. Så att lägga sig och vara ordentligt berusad kan göra att man inte märker av ett lågt blodsocker, har man inte en CGM med larm är det klart vanskligt. Att en hypoglykemi kan uppstå efter alkoholintag beror på att det är svårt att dosera insulinet samt att moregulationen kan vara försämrad, dvs att kroppen själv försöker kompensera en hypoglykemi genom att höja blodsockret (skrev om det här 2). Motregulationen är oavsett något vi med typ 1 diabetes inte kan lita på till fullo, viktigast är dock att äta innan man lägger sig så det finns glykogen lagrat i levern. Glykogen som genom glykogenolys frisätts som glukos och denna process sker hela tiden, hos friska liksom hos oss med typ 1 diabetes.

Hos en frisk människa med normal metabolism så styrs frisättningen av insulin hela tiden i princip helt oproblematiskt, även om faktiskt en frisk person som dricker mycket alkohol kan få hypoglykemi (ganska vanligt hos alkoholister). Dricker man drinkar som är söta eller annat med kolhydrater frisätts mer insulin, och då alkoholen når blodet och levern sänks insulinfrisättningen för att leverns glukoneogenes påverkas negativt. Vi är beroende av glukoneogenesen för konstant nyproduktion och tillförsel av glukos för energi till kroppens celler. Levern är ett fantastiskt simultant organ som sägs ha flera hundra uppgifter, man brukar förenklat säga att ”levern är upptagen med att bryta ner giftet i alkoholen och då blir den blockerad”. Det är alldeles för förenklat men ibland räcker det som förklaring förstås. Exakt vad som sker hos oss med typ 1 diabetes finns lite olika teorier kring, kontentan är dock den samma.

OLIKA TEORIER VAD SOM SKER FYSIOLOGISKT HOS OSS MED TYP 1 DIABETES
Det är ganska dåligt studerat exakt vad som sker och därför vet vi alltså inte till fullo vad som felar. Det finns, som jag skrev i artikeln ”korrigering hypoglykemi” gott om studier på hypoglykemier, motregulation etc, men inte med samtida alkoholintag. Det är känt att glukoneogenesen påverkas men det finns också andra teorier, inte istället för utan snarare i samspel med.

Exempelvis spekulerar en studie från 2001 om minskad utsöndring av GH, tillväxthormon, (3) men GH har mindre betydelse för motregulation (4) så jag tycker de har en konstig slutsats i studien. De skriver som slutsats ungefär ”att GH korrelerar med resultatet men det bevisar ingenting”.

2003 kom denna, som säger att inhiberad glukoneogenes i kombination med ökad insulinkänslighet är orsaken, 5.

Med dåligt studieunderlag tittar jag istället på friska människor, inte direkt överförbart på oss med typ 1 diabetes. Samspelet för glukosbalans i kroppen sköts av flera organ/funktioner, främst sköts detta av insulin och glukagon. Både hormonerna produceras i bukspottskörteln. Insulin sänker blodsockret, glukagon höjer det. Funktionerna detta sker på är flera.

Det är väl känt att även om autoantikroppar attackerar betacellerna specifikt, så har vi med typ 1 diabetes inte alltid fullt fungerande frisättning av andra hormoner från bukspottskörteln. Olika likt allt. Alfaceller i bukspottskörteln producerar glukagon, och en del med typ 1 diabetes har störd glukagonsekretion. Länge har forskare sagt att vi även har nedsatt glukagonsekretion men sista åren har nyare studier ifrågasatt detta och hävdat att en del med typ 1 diabetes har hyperglukagonemi, dvs förhöjd frisättning av glukagon. Idag saknar vi mer kunskap hur det verkligen är. Glukagon verkar på leverns glykogenolys, dvs påverkar levern att frisätta lagrat glykogen som blir glukos. Frisättningen av glukagon från alfacellerna tros inhiberas något av insulin. Dvs, då glukagon som mest behövs vid en hypoglykemi kan frisättning av glukagon möjligen hindras av insulin, och/eller i kombination med försämrad glukagonfrisättning. Det pågår idag forskning för att försöka ta reda på exakt vad som sker, spekulationer har länge förts fram om neuropatiska anledningar, vi vet inte allt.

Sedan länge finns bra evidens för att glukoneogenesen bromsas eller upphör närmast helt av alkohol, beroende på flera saker givetvis. Men den påverkas negativt av alkohol. Dessutom inhiberas även glukoneogenesen av insulin, en ”loose-loose-situation”. Här ett par artiklar i ämnet; 6 och 7.

Kontentan är att kroppen vid större intag av alkohol utan intag av mat kan tömma sitt glykogenlager, som alltså förser kroppen med energi konstant. Kommer inget nytt glukos in som den vägen förser blodet med glukos, så tillverkas inget eller otillräckligt i leverns glukoneogenes. Har man för mycket cirkulerande insulin så kan blodsockret sjunka så småningom, sker detta nattetid och man är påverkad av alkoholen kan det förstås vara farligt. Det sker dödsfall om än inte vanligt. Skillnader mot friska är alltså att deras insulin minskar under tillnyktringsfasen och har, jämfört med vissa T1D, en mer fungerande motregulation. Har man någon kvarvarande insulinproduktion, dvs vad jag ofta kallar hjälpenheter, någon mikroskopisk mängd som ingen kan leva på har alla mer eller mindre, tros risken för nattlig hypoglykemi orsakad av alkohol vara mindre.

Extremt viktigt att vara medveten om: glucagonsprutan kan ha försämrad eller ingen effekt om man druckit mycket. Glucagonet verkar på två processer i levern, dels glykogenolys (omvandling av lagrat glykogen till glukos, som frisätts) och glukoneogenes. Glukoneogenesen är bromsad eller helt avbruten av alkohol. Finns lagrat glykogen så är vetenskapen oense om även glykogenolys påverkas av alkohol eller inte (8). I en nödsituation måste man givetvis testa. Men detta är inget att förlita sig på.

Så, det vi vet är att glukoneogenesen stoppas upp av alkohol.
Insulinet är i allra högsta grad bidragande till om en hypoglykemi inträffar.
Det går dock att parera.
En stor orsak till att det kan bli problematiskt med alkohol vid typ 1 diabetes är dock inte endast allt ovan utan att man förlorar uppmärksamheten på vad som sker. Man har inte koll.

MINA RÅD:

HONGKONG
En oförskönad anekdot hur fel det kan gå. Nedan är den värsta incident jag varit med om på 13 år med typ 1 diabetes. Bra att veta är att jag är jordens kontrollfreak, men det behövs inte så många fel för att det ska bli farligt. Kan det hända mig kan det nog hända andra.

I mars 2008 var jag i egenskap av svensk försäljningschef för ett japanskt företag inom konsumentelektronik på tjänsteresa i Hongkong/Kina. Jag var där med en av mina säljare och tio kunder från Sverige. Resan hade jag planerat sedan månader med vårt huvudkontor i Tokyo. Som reseledare var jag uppe först och sist i säng, ligger i sakens natur. Vi hade en fantastisk vecka och kunderna var nöjda. Sista dagen, en lördag, var en rundtur planerad. Vi var uppe tidigt, åt snabb frukost, och åkte runt Hongkongs alla sevärdheter med en guide. Turen avslutades med en lunch på Victoria peak, högst upp med utsikt över Hongkong där 99% av alla bilder är tagna från Hongkong.

Mitt sista minne, trots att jag har ett i princip fotografiskt minne, är från efter frukosten. Nedan är återberättat från andra.

Det sista vi gjorde var att beundra utsikten och sedan promenera den korta biten in till den stora restaurangen vid Victoria peak. En kund som gick med mig berättade att jag gick och åt dextrosol, började skaka, sluddra, blicken flackade, och till slut krampa. Mitt utanför den knökfulla restaurangen slocknande jag, och föll raklång i asfalten. En annan kund, som är mycket handlingskraftig, hoppade över staketet in på restaurangen, skrikande; ”SUGAR, SUGAR!!!” Första servitrisen fattade tydligen noll, varav hon omedelbart hoppade på den andra strax bakom, som hade hunnit se mig. Han sprang och hämtade en stor påse med 2 kg strösocker och ringde ambulans. Ambulansen var där snabbt, och inför 200 nyfikna restauranggäster utspelades en scen jag var helt omedveten om. Jag fick glukos intravenöst av ambulansköterskorna, och togs till ett sjukhus intill. Jag vaknade till på sjukhuset, med två läkare och sex sjuksköterskor runt mig. Helt borta, minns ingenting. Det mest påtagliga var, likt alla gånger man haft en ordentlig känning, känslan av att vara överkörd av en lastbil. Jag hade rätt ont i ryggen av fallet i backen, röntgen gjordes men det såg ok ut. Då jag efter någon timme kvicknat till ville de att jag skulle stanna, vilket var omöjligt då hemresa väntade dagen efter. Jag fick värktabletter, betalade för allt ca 1000 svenska kronor, och det sista en av läkarna sa var; ”Well, that was close.” Hur nära ögat det egentligen var vet jag inte förstås, fick ingen journal, vet inget blodsockervärde, och hur det gått om inte rådiga kunder, kollega, restaurangpersonal och ambulanspersonal agerat snabbt är oklart. Jag mådde ok under omständigheterna, och berättade inte riktigt hur nära det egentligen var för alla i mitt sällskap då jag kom till hotellet vid midnatt. De hade ändå fattat att det var allvarligt.

Mitt resesällskap visste väl om min typ 1 diabetes, därav det snabba agerandet och att de kunde förklara detta för ambulanspersonalen. Det kan gå fort. Jag minns att jag kollade blodsockret i vår buss på förmiddagen vid 9-tiden, har inget minne att jag gjorde det sedan. Viktigt att komma ihåg är ändå, jag gjorde många fel, detta var självförvållat. Drack alkohol halva natten, inga mängder men behövs inte mycket med tanke på dålig sömn. I säng sent, körde på 110 km/h i flera dagar, åt dålig frukost den dagen, lunch planerad sent på dagen, kollade blodsockret alldeles för sällan.

Efter detta insåg jag i högre utsträckning det jag skriver ofta idag; vi kan koppla av men aldrig bort. Jag hade haft sjukdomen 5 år då detta hände och hade exceptionell kontroll från dag 1. Jag hade från debut världens mest fantastiska läkare, som jag ofta hyllar, men jag hade önskat lite tydligare förklaringar just kring alkohol, men framförallt just att aldrig släppa taget. Han sa inte; ”du kan släppa taget”, men jag hade önskat mer tydlighet. OBS!! Detta är inte på något sätt hans fel, det är fortsatt självförvållat. Men risken att något sådant skulle inträffa hade minskat med mer kunskap.

Kontentan är, alkohol är inget måste, inte heller något hinder. Vi måste tänka efter lite mer än friska dock.

Referenser:

iLet 1

3 December, 2016

I kapplöpningen för closed loop system som kräver minimal handpåläggning och som gör att man inte behöver tänka vidare mycket på sjukdomen typ 1 diabetes är i allra högsta grad Beta Bionics delaktig. De har en av fyra produkter som är bihormonella (lite oklar status med ett par företag), dvs har både insulin och glucagon. Jag tycker det är otroligt spännande med en bihormonell lösning men är försiktigt optimistisk innan vi sett kommande större studier, en del frågor kvarstår.

Ed Damiano är professor i ”Biomedical Engineering” vid Bostons universitet. Bl a arbetade han i åratal med matematiska analyser av blodcirkulationen i små blodkärl, men efter att sonen 11 månader gammal år 2000 diagnostiserades med typ 1 diabetes tog karriären en annan riktning. Eds fru, Toby, praktiserande barnläkare, tog sonen till sjukhus där han diagnostiserades. Han hade DKA med ett bs omkring 55.

Ed och Toby visste likt de flesta lite om typ 1 diabetes och hamnade snart i diskussion med sonens läkare, och bytte flera gånger. Bl a avråddes de från insulinpump som ansågs ”vara för nytt och osäkert för små barn.” De satte snart sonen på pump.

2004 var sonen 5 år gammal och hade haft T1D i 4 år, och Ed bestämde sig för att bygga en ”bionic pancreas”, en konstgjord bukspottskörtel, och startade Beta Bionics. ”Artificial pancreas” eller ”bionic pancreas” är en benämning som är vedertagen idag men samtidigt råder delade meningar om hur korrekt det egentligen är. Själv tycker jag det är extremt missvisande då en konstgjord bukspottskörtel i mina ögon är något som gör precis vad en frisk persons bukspottkörtel gör, dvs inte endast tillhandahåller insulin utan även glucagon, somostatin, amylin och polypeptid. I mina ögon är en artificial pancreas stamceller som transplanteras och tillhandahåller alla dessa hormoner.

Eds arbete gick fort, redan 2005 gjordes försök med djur, 2006 startades dialog med endokrinologer och 2008 startade första försöken på människor. Detta gjordes på klinik med datorer och ingen direkt smidig lösning. 2012 togs själva produkten fram, och 2013 gjordes första mindre försöken i hemmet. Försöken gjordes med en iPhone med algoritmen (mjukvaran), två separata pumpar för insulin och glucagon och en CGM. 2015 lanserades iLet, namnet anspelar på islets vilket naturligtvis syftar på cellöar. iLet är den kommersiella versionen med allt i ett, väger ca 200 gram och är stor som en iPhone 3 ungefär förutom dubbla tjockleken. Den har dubbla portar för insulin och glucagon, touchskärm, drivs med AA-batterier och mjukvara som kommunicerar med en dexcom sensor och sedan var femte minut tar beslut vad eventuellt göra. En enhet för allt, trådlös kommunikation med CGM-sensorn men slangar för pumparna. Den enda nackdelen är att den inte är vattentät med som Ed sa igår kväll; ”vi kan inte tackla absolut alla problem. Än.”

Efter 8 år av kliniska försök på människor närmar produkten sig marknaden, men det är extremt rigid kontroll och krav på denna typ av produkt. Igår kväll, fredag 2 december, hade Ed en livesändning på Bostons universitets Facebook. Han berättade om status idag, och likt tidigare annonserat startar en större studie till sommaren. Denna studie är endast med insulin då de siktar på att ta den till marknaden först. Försök med glucagon och insulin startar omkring årsskiftet 2017-2018 och FDA kräver en längre studie för denna produkt, så den bihormonella produkten är längre ifrån marknaden. Ed uppskattar att iLet med endast insulin rimligen godkänds av FDA i slutet av 2018. Och 2019-2020 den bihormonella. Så en bit kvar men alla dessa nya system är ett paradigmskifte.

Livesändningen varade 42 minuter, jag punktar upp det mest intressanta enligt mig. Vill man själv titta finns det här 1.

Det kom frågor om dexcoms sensor vid tryck, ett känt problem som finns är att sensorn då man ligger på den då man sover kan, inte alltid, ge ett falskt lågt värde, och hur det eventuellt ställer till det med felavläsning och felbeslut av pumparna. Ed svarade att vad som kan ske är att den troligast slår av insulinet, ger glucagon, rullar man över och ny info visar högt värde justeras med insulin.
Ed berättade att de ser detta som tre produkter i en: En med bara insulin, en bihormonell samt en med glucagon för ex ketotisk hypoglykemi (min anmärkning, Ed nämnde sjukdomar som ger hypoglykemi). Detta är ett av skälen till upplägget med separata studier, dvs att ta den med endast insulin snabbast möjligt till marknaden.
Flera frågor om Glucagon. Det är problem med främst tre saker; att dagens glucagon är ”färskvara”, illamående är vanligt samt det idag endast är tillåtet i USA att ge akut. Ed berättade det jag skrev häromdagen, flera företag arbetar med utveckling av glucagon och de avser i sina försök testa med en glucagonanalog från Zeeland Pharma. Ett danskt företag som utvecklat glucagon som ska vara lika stabilt som insulin, dvs klara sig länge utan problem och förhoppningsvis passa väl med iLet (2).
Det kom frågor om ålder för försök och senare ansökan om godkännande. Beta Bionics lägger mycket stor vikt för att godkännandet skall vara för alla från start. Detta med familjen Damianos egen situation i åtanke och sonen Davids insjuknande 11 månader gammal. Det är därför de testat hittills på åldrar 6-76 år, på personer som haft T1D mellan 1-46 år och människor med vikt mellan 25-150 kg. Ett stort urval.
Ed berättade även något jag själv skrivit om många gånger nu, de nya snabbare insulinen är givetvis inte testade i dessa produkter och kommer göra enorm nytta. Både Novo Nordisk FIAsp och Lillys Biochaperone Lispro finns tillgängligt (FIAsp redan 2017) då produkterna är godkända.
Några frågor kom om tekniken. Vad händer exempelvis om glucagonet lägger av, eller pumpen för detta. Ed berättade att inom max 5 minuter, dvs nästa avläsning, så uppmärksammas detta och glucagonet slås då av och insulinet fortsätter arbeta själv.
Flera frågor uppkom förstås om glucagon eftersom tanken är att pumpen skall dosera små doser då det behövs, och att illamående är en vanlig biverkning av glucagon. Ed berättade att en akutdos av glucagon är oftast 1 mg på en gång, medan det med iLet ges små doser och oftast ges förstås inget alls. Tanken är att undvika det givetvis. Men i försöken hittills har det oftast getts ca 0,5 mg på ett dygn, dvs hälften av en akutdos och utslaget på 24 timmar. Vid en femminutersavläsning ges kanske 1-2% av de 1 mg som är akutdos. Dock, de ser ändå illamående hos vissa personer men detta verkar vara ett icke problem. Personligen är jag intresserad av detta i större studierna som görs.
Hur funkar det då? Vid start slår man in sin kroppsvikt, första måltiden berättar man åt iLet vad maten man äter är, ungefär normal, mindre än normalt eller mer. Sedan skall inte behövas mer handpåläggning är tanken. Idén är givetvis att den ska sköta allt och man ska kunna leva som en frisk. Det möjliggör spontanitet, enklare vid träning etc etc etc.
På Beta Bionics hemsida finns de studier som är gjorda (3). Sammanfattande kan sägas det fantastiska, med återhållsamhet för storleken på studierna hittills ändock.
Med bihormonell iLet får personerna ett ungefärligt genomsnittligt blodglukos om 7,8 mmol, översatt till våra siffror. De tittar mest på HbA1c nivåer vilket är extremt intressant, dvs systemet ska vara så säkert så glukosvariabiliteten skall vara minimal. HbA1c nivån i studierna är motsvarande 48 mmol med bihormonell lösning. Amerikanska Diabetesförbundets (ADA) mål för HbA1c är 53 mmol för vuxna och 58 för barn. Så under detta. 90-95% av alla har nått under ADA´s mål för HbA1c. Otroligt bra.
Med iLet med endast insulin har försökspersonerna genomsnittligt blodglukos om ca 8-9, och HbA1c om 55-58 mmol.

Framtidens diabetesvård är snart här, kommer göra så stor nytta. Dock, som Ed återkommer till hela tiden och jag själv skriver jämt, det är inget botemedel dock.

Referenser:

https://www.facebook.com/BostonUniversity/videos/10154374581248962/
http://www.zealandpharma.com/portfolio/proprietary-pipeline/glucagon-multiple-dose-version-zp4207 samt http://borsen.dk/nyheder/virksomheder/artikel/1/326067/zealand_pharma_og_beta_bionics_vil_lave_paradigmeskift_i_diabetesbehandling.html
http://www.betabionics.org/publications
Ed höll förra sommaren en TEDx föresläsning, ca 18 minuter: https://www.youtube.com/watch?v=bZXmfTxd79Q

Vill man läsa mer, googla på Ed Damiano och Beta Bionics. Finns oändligt med artiklar.

Nytt om nasal glucagon

1 December, 2016

Senaste nytt om nasal glucagon, glucagon som nässpray. De glucagonsprutor som tillverkas av Lilly och Novo Nordisk är fullkomligt livräddande och enligt rekommendationer från professionen skall alla med typ 1 diabetes ha denna utskriven. Den är dock inte så praktisk och de gånger man kan behöva ta den behövs inte sällan hjälp av utomstående då man ofta är påverkad av hypoglykemin. Sprutan används alltså vid akut hypoglykemi och varför vi inte använder glukos är för att glucagon tas upp mycket snabbare subkutant än glukos som är en mycket större molekyl, och att ge glukos intravenöst är inget alternativ givetvis. Viktigt att komma ihåg är även att glucagon har en mycket kort halveringstid om ca 10 minuter, så glucagon används för att väcka liv i en person alternativt höja blodsockret så man piggnar till, sedan måste mer kolhydrater (snabba och möjligen långsamma) tillföras då man kvicknat till. Glucagon verkar på leverns glykogenolys, dvs påverkar levern att frisätta lagrat glykogen som blir till glukos.

Det är flera företag som utvecklar bättre alternativ till glucagonsprutan, de jag känner till;

Lilly som är i fas 3 studier med glucagon som nässpray, mer om denna nedan.
Zosano som har en plåsterliknande lösning, fas 2 studier och lite längre ifrån marknaden.
Xeris och Biodel mindre intressanta produkter i mina ögon.

Jag skrev om Lillys produkt i januari http://www.diabethics.com/forskning-teknik/glucagon-som-nasspray/.

Kraven för läkemedel och teknik är förstås väldigt rigida, om möjligt ännu mer för produkter som är direkt livräddande. Jag kontaktade Lilly för att höra hur det går, och nasal glucagon är för närvarande i fas 3 studier. Lilly tror och hoppas att FDA godkänner produkten första halvåret 2018 för amerikanska marknaden. Vi får med andra ord vänta ett tag till, men levererar produkten i studien likt tidigare kommer detta göra massor gällande hanteringen av sjukdomen och onekligen en av de värsta baksidorna med den.