Category: Typ 1 diabetes

Diabetes does not mean being immunocompromised

24 March, 2020

We with diabetes have since at least 35 years heard that we are, no matter type 1 or 2 diabetes, more susceptible for infections, viruses and influenza. I have personally read an enormous amount of papers that state that, but the majority are epidemiological looking at a huge group of people with diabetes. For me this is inconclusive, just a reminder that it might be so for some people. Should we really look at 425 million people in the world with diabetes as a homogenous group? (1) Of course not. But since there seems to be some association between diabetes and infections, viruses and influenza, what could be the reason? The last weeks I have spent a lot of time digging into this field of research. The evidence clearly point at a possible correlation: hyperglycemia over time, expressed as a higher HbA1c, and comorbidity. The questions that remains to be answered are if increased HbA1c itself can weaken the immune system? If so, at what level could that start to develop? Or is it rather comorbidity to blame, which often is a cause of elevated HbA1c over time? What impact has longer duration and higher age, since chances were different many years ago?

To write this article I did something I normally don´t do. I have a huge network of researchers around the globe, many belongs to the most competent in the world and among the highest ranked at Expertscape (2). I asked them for help: have I missed some papers? Some sent me to other researchers, some agreed on my thesis. I have had contact with many from Seattle in US to Beijing. It didn´t add data or evidence, but strengthen my thesis and was indeed many interesting discussions.

1. IMMUNE SYSTEM

The human immune system is a very complex process with many tasks, the main is to prevent infection, or limit the impact. There are numerous innate immune cell types in the entire body that have a specific function, and they mostly differentiate within the bone marrow. Continuously new cells are born from stem cells. The immune system is divided in two parts: the innate and the adaptive immune system. The innate is present from birth and is nonspecific, meaning anything that is identified as foreign or non-self is a target for an immune response. The innate immune system can´t distinguish between different bacteria and viruses. The innate immune cells are for example neutrophils, eosinophils, basophils, mast cells, monocytes, dendritic cells and macrophages. Everything about the immune system is great described at the US National Institute of Allergy and Infectious Diseases website 3.

The adaptive immune cells are more specialized with lymphocytes, mainly B-cells and T-cells, that have receptors that identify specific antigens. Antigen (antibody generator) is any substance that causes your immune system to produce antibodies against it. This means your immune system does not recognize the substance, and trying to get rid of the intruder. There are several different types of T-cells, as helper T-cells (pictured at top in this article) and cytotoxic T-cells (killer cells, CD8+). T-cells are taught in the small organ thymus how to recognize foreign subjects and destroy them, and can only leave the thymus if not reacting to the body´s owns antigens. The lifespan of a T-cell is about seven weeks. Helper T-cells (CD4+) affect the B-cells and tells them to produce antibodies, and they are considered as the immune cells that produce most cytokines. Cytokines are small proteins responsible for signalling in the immune system, for example IL-1, TNF, IL-6, IL-4, IFN and IL-10. Some cytokines are considered as pro inflammatory and some anti-inflammatory (4). A subgroup of T-cells called regulatory T-cells or Treg´s inhibit other T and B-cells to attack the body´s healthy tissue, and destroy some if necessary. This fails sometimes and can lead to different autoimmune diseases. One example is in autoimmune diabetes/type 1 diabetes, when autoreactive T-cells manage to avoid the Tregs and suddenly sees the beta cells as foreign, and kills them (5). The biomarkers for autoimmune diabetes, five different form of autoantibodies (antibodies attack foreign subjects, autoantibodies own healthy tissues), are today believed to have less role in the destruction of the beta cells but the link to the autoimmune process is established. University of Southern California has some easy to understand material as well 6.

 

2. DIABETES AND RISK FOR INFECTIONS, INFLUENZA AND VIRUSES

There are many different forms of diabetes with different etiology, dominated by autoimmune diabetes and type 2 diabetes (5). The immune system might act different due to the fact of the autoimmune reaction occurring in autoimmune diabetes, unfortunately we are lack of separate papers in that sense. Some means that since autoimmune diabetes occur due to a mistake by the immune system who overreact, we have an immune system that is to efficient. It may be but the evidence for that is still weak. There are though some paper that have looked at the immune system in diabetes sine many years, I have read loads of papers but include those I find interesting or that actually add some knowledge. Particular focus at human studies.

Here follows some mixed papers, in fact almost none distinguish between autoimmune diabetes and type 2 diabetes. Please also note that all papers have sources that might be interesting as well, I have read many of them too. Let´s take a look at some systematic review, in general highest in the evidence hierarchy but in this case when we want to see details why an eventual association would occur, that type of study doesn´t answer that question since it just can find correlations. But still important.

A systematic review from 2013 showed a correlation between a severe or complicated influenza and diabetes. Populations at risk for severe or complicated influenza illness: systematic review and meta-analysis. “Conclusion: The evidence supporting risk factors for severe outcomes of influenza ranges from being limited to absent. This was particularly relevant in the relative lack of data for studies on non-2009 H1N1 pandemics and for seasonal influenza. The level of evidence was low for any risk factor, obesity, cardiovascular diseases, and neuromuscular disease, and was very low for all other risk factors.” 7

 

A systematic review from 2017, The association between diabetes mellitus and incident infections: a systematic review and meta-analysis of observational studies.” Our study supports the hypothesis that diabetes affects immunity leading to a higher chance of developing multiple types of infections. Indeed, our meta-analysis of adjusted results from both CS and CCS found statistically significant associations among all outcomes. These findings are supported by a large body of pathophysiological evidence across our outcomes of interest. In general, diabetes is known to affect healing, and hyperglycemia affects coagulation, fibrinolytic function, lipid metabolism and endothelial function. Moreover, hyperglycemia decreases function of neutrophils and monocytes by way of impaired chemotaxis, adherence, phagocytosis and other immune system impairment. In addition, people with diabetes are at higher risk of infections with certain microorganisms, mainly Streptococcus (Group A&B Streptococcus) and Staphylococcus.” 8

 

A mini-review from 2010, Diabetes and infection: Is there a link? “Collectively, the data show that there seems to be a tendency for hyperglycemia itself to impair the antibacterial function of neutrophils, while insulin was shown to restore and even enhance the inflammatory response in other trials.” 9

 

Let us look at some other papers I found interesting, mainly observational studies. I focus below mostly at studies that have tried to go deeper than just saying diabetes increase the risk for influenza and similar. I looked for a possible answer, there are studies that have found more intriguing information.

 

A few years ago a paper came with a new theory in type 2 diabetes, about dicarbonyls, performed in a dish in a lab. I have not seen anything after this, but a bit interesting. Modification of β-Defensin-2 by Dicarbonyls Methylglyoxal and Glyoxal Inhibits Antibacterial and Chemotactic Function In Vitro. “What appears to happen, say researchers, is that the high glucose levels associated with type 1 and type 2 diabetes unleash destructive molecules that hamper the body’s natural immune defenses that fight infections.” 10

 

1999 and the paper Immune dysfunction in patients with diabetes. ”In conclusion, disturbances in cellular innate immunity play a role in the pathogenesis of the increased prevalence of infections in DM patients. In general, a better regulation of the DM leads to an improvement of cellular function. A second important mechanism is the increased adherence of the microorganism to diabetic cells. Furthermore, some microorganisms become more virulent in a high glucose environment.” 11

 

From 2012, Infections in patients with diabetes mellitus: A review of pathogenesis. “Regarding the mononuclear lymphocytes, some studies had demonstrated that when the glycated hemoglobin (HbA1c) is <8.0%, the proliferative function of CD4 T lymphocytes and their response to antigens is not impaired.” 8% in HbA1c in DCCT standard is similar as 64 mmol/mol, see my converter here 12. Further, “In general, infectious diseases are more frequent and/or serious in patients with diabetes mellitus, which potentially increases their morbimortality. The greater frequency of infections in diabetic patients is caused by the hyperglycemic environment that favors immune dysfunction (e.g., damage to the neutrophil function, depression of the antioxidant system, and humoral immunity), micro- and macro-angiopathies, neuropathy, decrease in the antibacterial activity of urine, gastrointestinal and urinary dysmotility, and greater number of medical interventions in these patients. The infections affect all organs and systems.” 13

 

There are some papers that speculate that even short-term hyperglycemia might have impact, even less evidence for this but a bit intriguing, I come back to this later. Here from 2016, The effect of short-term hyperglycemia on the innate immune system .”In summary, acute hyperglycemia can significantly alter innate immune responses to infection, and this potentially explains some of the poor outcomes in hospitalized patients who develop hyperglycemia.” 14

 

A population-based case-control study from 2008, Diabetes, Glycemic Control, and Risk of Hospitalization With Pneumonia, found that “in conclusion, our data, combined with previous results, provide strong evidence that diabetes is associated with a 25–75% increase in the RR of pneumonia-related hospitalization. Longer duration of diabetes and poor glycemic control increase the risk of pneumonia-related hospitalization. These results emphasize the value of influenza and pneumococcal immunization, particularly for patients with longer diabetes duration, and the importance of improved glycemic control to prevent pneumonia-related hospitalization among diabetic patients.” 15

 

A cohort study from UK in 2016, Association between glycaemic control and common infections in people with Type 2 diabetes: a cohort study. “Conditions most commonly caused by bacteria, fungi and yeasts were more common in people with worse glycaemic control (pneumonia, skin and soft tissue infections, urinary tract infections and genital and perineal infections). Conditions most commonly of viral origin showed no increased incidence in people with worsening glycaemic control (upper respiratory tract infections, influenza – like illness, intestinal infectious diseases [21,22 ] and herpes simplex).” 16

 

In 2008, a study evaluated eventual differences in type 2 diabetes between hyperglycemia and hyperinsulinemia, Hyperglycemia enhances coagulation and reduces neutrophil degranulation, whereas hyperinsulinemia inhibits fibrinolysis during human endotoxemia. ”In a more controlled setting, the same group applied clamp techniques in healthy volunteers and increased either glucose, insulin, both or none and administered a defined dose of LPS to induce a systemic inflammatory response [30]. After various time points, the inflammatory response and activation of coagulation/fibrinolysis was evaluated. The results demonstrate that hyperglycemia led to more pronounced activation of coagulation while at the same time neutrophil degranulation was diminished. Hyperinsulinemia in turn attenuated fibrinolysis, whereas inflammatory cytokines like TNF or IL-6 did not differ between the groups. The advantage of this latter study is the clear design and low interindividual variability, which possibly gives the best insight into the biological role of glucose and insulin levels during systemic inflammation in humans in vivo.” 17

 

In 2010, a group analysed two studies about pneumonia in diabetes, The influence of pre-existing diabetes mellitus on the host immune response and outcome of pneumonia: analysis of two multicentre cohort studies. “We speculate that acceleration of pre-existing chronic disease may explain higher long-term mortality among those with diabetes. For instance, cardiovascular disease accounted for more than third of all deaths in individuals with diabetes. Pre-existing cardiovascular disease was more common among those with diabetes, which may be further accelerated by the acute infection. Early recognition or better management of atherosclerotic heart disease and concomitant risk factors, such as smoking and hyperlipidaemia, may improve outcomes. We showed that diabetes was associated with higher risk of acute kidney injury, which was associated with higher risk of 1-year mortality in our study and previous studies. Acute kidney injury itself or its sequela, CKD, may lead to death by several mechanisms, including increased risk of cardiovascular disease and infections.” 18

 

 

In 1999 a paper found that better regulated diabetes improved cellular functions associated with the immune system, Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus (DM). “In conclusion, disturbances in cellular innate immunity play a role in the pathogenesis of the increased prevalence of infections in DM patients. In general, a better regulation of the DM leads to an improvement of cellular function. A second important mechanism is the increased adherence of the microorganism to diabetic cells. Furthermore, some microorganisms become more virulent in a high glucose environment.” 19

 

A study from 2019, Relationship between natural killer cell activity and glucose control in patients with type 2 diabetes and prediabetes: “Compared with individuals with normal glucose tolerance or prediabetes, type 2 diabetes patients have a reduced NK cell activity, and it is significantly related to glucose control.” 20

 

Perhaps the most interesting study in this field is the newest as well, published in Nature 2019. High Glucose Environments Interfere with Bone Marrow-Derived Macrophage Inflammatory Mediator Release, the TLR4 Pathway and Glucose Metabolism. “Hyperglycaemia appears to impair the immune response and the clearance of pathogens by macrophages in diabetic subjects. A lack of glucose homeostasis can be an important key to macrophage deregulation in a hyperglycaemic environment under a variety of stimuli. Due to the high susceptibility to infections and elevated risk of developing complications after surgery in diabetic patients, failures in inflammation resolution contribute to the high rates of morbidity and mortality in diabetic subjects.” From the conclusion: “The effects of high glucose on macrophages have been shown to be primarily due to high glucose itself. Hyperglycaemia disrupts many cellular functions, and the “legacy effect” triggered by uncontrolled glycaemia may be associated with a short or long period of high glucose exposure. It is possible that diabetic BMDMs cannot overcome high glucose to maintain regular inflammatory functions, promoting the establishment of “glycaemic memory”. In addition, it appears that non-diabetic BMDMs are more resistant to changes triggered by persistent high glucose than diabetic BMDMs, and a long exposure time is necessary to promote substantial changes in the levels of cytokine release.” 21

 

3. WHAT ELSE CAN WEAKEN THE IMMUNE SYSTEM?

It´s well established that aging can weaken the immune system, of course heterogeneous as well. It´s called immunosenesescence and refers to changes in the immune system that might increase the susceptibility for diseases. There are many papers in this area, Science Direct has a category here for those who might be interested to read more 22.

A number of factors are well-known that they can negatively affect your immune system. Please note that there are no magic shortcuts, even though many claims so. A popular scientific article from Harvard 2014 summarize it in a simple manner, which should be interpreted what is rather normal, general advices for public health (23):

 

  • Don’t smoke.
  • Eat a diet high in fruits and vegetables.
  • Exercise regularly.
  • Maintain a healthy weight.
  • If you drink alcohol, drink only in moderation.
  • Get adequate sleep.
  • Take steps to avoid infection, such as washing your hands frequently and cooking meats thoroughly.
  • Try to minimize stress.

 

Easier said than done of course. A paper from 2006 in Diabetes Care touched this topic and comorbidity, The impact of comorbid chronic conditions on diabetes care. It might lead to a sort of catch 22 scenario, if getting more chronic diseases the burden and the physiological impact can be huge, which in turn can worsen some diseases or the health in general: 24

 

There are some studies that have looked into the impact of comorbidity having diabetes and MERS, another coronavirus discovered in 2012. In mice though, but “These data suggest that the increased disease severity observed in individuals with MERS and comorbid type 2 diabetes is likely due to a dysregulated immune response, which results in more severe and prolonged lung pathology.” 25

 

Another paper from 2019 about comorbidity and type 2 diabetes, particular tuberculosis, summarized “Uncontrolled T2DM can lead to alterations in the immune system, increasing the risk of susceptibility to infections such as Mycobacterium tuberculosis (M. tb). Altered immune responses could be attributed to factors such as the elevated glucose concentration, leading to the production of Advanced Glycation End products (AGE) and the constant inflammation, associated with T2DM.” 26

 

If having autoimmune diabetes there seems to be increased risk for at least some other autoimmune conditions. About 80 autoimmune diseases are known today 27. In Sweden and the international TEDDY study, about 10% of all children diagnosed with autoimmune diabetes within five years develop celiac disease as well (28). The researchers don´t know why and it doesn´t imply there is a link between the diseases, it can be due to the similar environmental factors. We also knows some autoimmune diseases share some risk genes as well. A study in USA from T1D Exchange in 2016 showed that 27% of those diagnosed with autoimmune diabetes was affected with at least one additional autoimmune disease as well. Most common was autoimmune thyroiditis with 24% (29). How that might impact the immune response to viruses, influenza and infections is not studied.

 

4. NOT TO FORGET – OTHER POSSIBLE CONTRIBUTIONS

On top of all this is another very important topic. All of us that has diabetes are more than aware of that having an infection, virus or influenza affect our stress hormones and cause a higher insulin need, more swings and often higher values. Some ends up at a hospital with a ketoacidosis (30) and it can be fatal. It´s natural defence from the body to fight off the unwelcome intruder, releasing stress hormones that are the number 1 diabetes antagonists. In humans, the natural endocrine and immunological responses to stress ensure adequate availability of glucose by activating gluconeogenesis and by reducing the sensitivity to insulin for those organs and tissues that predominantly rely upon glucose as metabolic substrate, such as the brain and blood cells. Gluconeogenesis is a process in the liver where glucose is made from protein (particular alanin) and the glycerol part in fat. Both epinephrine (adrenaline) and norepinephrine (noradrenaline) stimulate gluconeogenesis and glycogenolysis (release of stored glycogen in the liver), norepinephrine has the added effect of increasing the supply of glycerol to the liver via lipolysis. Interestingly, inflammatory mediators, specifically the cytokines TNF-α, IL-1, IL-6, and C-reactive protein, also induce peripheral insulin resistance. Cortisol affect the glucose level through the activation of key enzymes involved in gluconeogenesis and inhibition of glucose uptake in tissues such as the skeletal muscles. Growth hormone can reduce the insulin sensitivity as well and adrenaline stimulates glucagon release which affect the glycogenolysis. This means that adrenaline affect the liver to release glucose in two ways.

 

In diabetes this is naturally challenging of course, and a major issue often when having a flu, virus or infection. To manage the disease if being more ill is indeed very tough, and if not being able to do it due to critical illness that can worsen the outcome through hyperglycemia and ketones, leading to an ketoacidosis. This can naturally be a challenge ending up at a hospital of another reason than diabetes, important to ensure people close to us are at least aware of that we do have the disease (3132333435)

 

5. VACCINES

Everything so far is the reason that people with diabetes are recommended to take vaccines for influenza and anything that is possible. Diabetes is considered a risk group in that case, personally I would say the reason in the past was rather that researchers saw a correlation with risk for, and severity, of, influenza, viruses and infections. Today, it´s more about the part in chapter 4. Anecdotal I never get sick and it has been the reality whole my life, but I take the flu vaccine just to increase my chances to avoid the influenza since it might give a roller coaster glucose for some days, and worsen my condition.

 

Vaccines are safe, the association with autoimmune diabetes has been researched extensively since people saw a correlation with the increase of evidence of autoimmune diabetes in the beginning of the eighties and the MMR vaccine. There are also some reviews and meta-analysis, here a quite new review from Sweden in 2019, Environmental risk factors for type 1 diabetes, said “There has been speculation that vaccines might trigger autoimmunity, but no association has been detected with islet autoimmunity or type 1 diabetes. A recent meta-analysis of 23 studies investigating 16 vaccinations concluded that childhood vaccines do not increase the risk of type 1 diabetes”. 36. The meta-analysis they refer to is Vaccinations and childhood type 1 diabetes mellitus: a meta-analysis of observational studies: “Meta-analyses found no significant association between any of the 11 vaccinations and the risk of type 1 diabetes. Conclusion: This study found no evidence that any of the reported vaccinations were associated with the risk of childhood type 1 diabetes. These findings were little altered after adjustment for potentially confounding factors. Results were also largely unchanged after two sensitivity analyses investigating the effect of study design and quality assessment score were conducted.” 37

Huge and international ongoing TEDDY-study, who as a different to almost all studies are looking on everything that happens before eventual autoantibodies appears, in fact life. Most other studies try to find a causal link after diagnose, this is a very important difference. They looked at Pandemrix, not MMR, but interesting was that the Finnish children (Finland has absolute highest incidence of autoimmune diabetes since many years) showed a protection to develop autoantibodies if they have had Pandemrix, not conclusive yet though 38

As long as we don’t know all we must be humble, but as for vaccine no causal link to the development of autoimmune diabetes. In fact vaccines are now tested as prevention, the most interesting is a vaccine targeting the Coxsackievirus, slightly delayed and expected to start later in 2020 one of the project leaders, Professor Mikael Knip from Finland, told me 39. Virus is not the sole cause of autoimmune diabetes but the evidence is getting stronger continuously that it has some role. TEDDY showed this recently as well 40.

 

6. SUMMARY

Taking all together, diabetes can of course not be lumped together as one individual. All evidence point in the direction that if it is an increased risk for viruses, infections and influenza in diabetes it´s because of hyperglycemia over time, expressed as a higher HbA1c, and that comorbidity have a role too. The questions are rather: when do the risk eventually increase if HbA1c alone really is enough? What impact has duration of diabetes in this, particular in people who were diagnosed long ago when the chances were very different?

We already knew enough to do what we can do reduce the HbA1c and other parameters we measures. Particular since more or less all complications associated to diabetes, both autoimmune diabetes and type 2, are due to higher glucose over time, even though genetics might play a minor role too. The risk for viruses, influenza and infections are yet another reason. But if you want to state that “people with diabetes are at risk” as if 425 million people with diabetes globally (1) were one individual it´s not science, and the evidence we do have shows that if any risk at all, it´s rather linked to higher HbA1c over time and more probably, comorbidity.

 

7. WHAT IS THE TAKE HOME MESSAGE?

People with diabetes are not per se immunocompromised, nor have a dysregulated or weakened immune system. Ask for evidence. Important is to avoid being to black and white – as well as many people with diabetes don´t are at higher risk for viruses, influenza and infections we know some are, and we might know some of these people too. People with diabetes are often questioning the blaming of being a “bad diabetic” and prejudices from those who don´t understand. If anyone should ensure we stop the stigmatization we must start within the world of diabetes. Diabetes is tough, people are different and possibilities too – it´s life.

 

References:

  1. http://www.diabethics.com/diabetes/
  2. http://expertscape.com/ex/diabetes+mellitus%2C+type+1
  3. https://www.niaid.nih.gov/research/immune-response-features
  4. https://www.nature.com/articles/nri1257
  5. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  6. https://dtc.ucsf.edu/types-of-diabetes/type1/understanding-type-1-diabetes/autoimmunity/what-is-the-immune-system/
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3805492/
  8. https://drc.bmj.com/content/5/1/e000336
  9. https://www.karger.com/Article/Fulltext/345107
  10. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0130533
  11. https://academic.oup.com/femspd/article/26/3-4/259/638202
  12. http://www.diabethics.com/hba1c-converter/
  13. http://www.ijem.in/article.asp?issn=2230-8210;year=2012;volume=16;issue=7;spage=27;epage=36;aulast=Casqueiro;type=3
  14. https://www.amjmedsci.org/article/S0002-9629(15)00027-0/fulltext
  15. https://care.diabetesjournals.org/content/31/8/1541.long
  16. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dme.13205
  17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2435690/
  18. https://thorax.bmj.com/content/65/10/870.long
  19. https://academic.oup.com/femspd/article/26/3-4/259/638202
  20. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jdi.13002
  21. https://www.nature.com/articles/s41598-019-47836-8
  22. https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/immunosenescence
  23. https://www.health.harvard.edu/staying-healthy/how-to-boost-your-immune-system
  24. https://care.diabetesjournals.org/content/29/3/725
  25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6824443/
  26. https://www.mdpi.com/2077-0383/8/12/2219/htm
  27. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/autoimmune-diseases
  28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4897964/
  29. https://academic.oup.com/jcem/article/101/12/4931/2765078#sthash.O0dqagwM.dpuf
  30. http://www.diabethics.com/diabetes/ketones/
  31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3672537/
  32. https://academic.oup.com/jcem/article/99/5/1569/2537306
  33. https://stke.sciencemag.org/content/5/247/pt10.long
  34. https://spectrum.diabetesjournals.org/content/18/2/121
  35. https://academic.oup.com/edrv/article/30/2/152/2355062
  36. http://europepmc.org/articles/PMC5571740/
  37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4705121/
  38. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4448-3
  39. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  40. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/

 

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer and lecturer
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 


 

Har personer med diabetes ett nedsatt immunförsvar eller är det en myt?

Vi med diabetes har i minst 35 år fått höra att vi oavsett form av diabetes är mer mottagliga för infektioner, virus och influensa. Jag har personligen läst enormt många studier som statuerar detta, i princip uteslutande epidemiologiska studier dock som tittat på en stor grupp människor. För mig är detta inget slutgiltigt svar, bara en påminnelse att kanske det är så för en del. Frågan är dock, skall vi verkligen titta på 425 miljoner personer med diabetes i världen som en homogen grupp? (1) Naturligtvis inte. Men då det ändå uppenbarligen finns någon korrelation mellan diabetes och virus, infektioner och influensa, vad kan möjligen vara orsaken? Senaste tre veckorna har jag ägnat väldigt mycket tid att finna ett svar på denna fråga. Evidensen som finns pekar tydligt på ett möjligt samband: hyperglykemi över tid, uttryckt som högt HbA1c, och samsjuklighet. Frågorna som återstår att bli besvarade är dock om ett förhöjt HbA1c är tillräckligt för att försämra immunförsvaret? Om så, när kan detta möjligen tänkas ske? Eller, är det snarare samsjuklighet som är problemet, som i sig ofta kan bero på just förhöjt HbA1c över tid? Vad har lång diabetesduration för eventuell betydelse, diskonterat hur förutsättningarna var förr i tiden kontra idag?

För att skriva denna artikel så gjorde jag något jag inte normalt gör. Jag har kontinuerlig kontakt med väldigt många forskare inom diabetes runt jordklotet, flera av dem tillhör de högst rankade i världen på Expertscape (2). Jag frågade dem om hjälp, har jag verkligen missat något? Några gav mig tips på andra att rådfråga, de flesta bekräftade min tes. Jag har haft kontakt med forskare från Seattle till Peking, det adderade inte något i form av evidens men bekräftade min tes och det var likt alltid väldigt givande diskussioner.

 

 

1. IMMUNFÖRSVAR

Immunförsvaret hos människor är ett väldigt komplext system med många uppgifter, den huvudsakliga uppgiften är att förhindra infektion eller minimera effekten. Det finns flera medfödda immunceller i människokroppen, som alla har en specifik uppgift, och samtliga har sitt ursprung i benmärgen. Nya celler uppstår kontinuerligt, från stamceller. Immunförsvaret är uppdelat i främst två delar: det medfödda och det adaptiva. Det medfödda immunförsvaret föds vi således med och detta är ospecifikt, vilket betyder att allting som identifieras som en inkräktare eller icke kroppseget ger upphov till ett immunsvar. Det medfödda immunförsvaret kan inte heller skilja mellan olika bakterier eller virus. De medfödda immuncellerna är exempelvis neutrofila leukocyter, eosinofila leukocyter, basofiler, mastceller, monocyter, dendritiska celler och makrofager. Allt om immunförsvaret är väldigt fint beskrivet på amerikanska myndigheten National Institute of Allery and Infectious Diseases hemsida 3.

Det adaptiva immunförsvaret är mer specialiserat med lymfocyter, huvudsakligen B- och T-celler, som har receptorer som identifierar specifika antigen. Antigen (av antibody generator) är vilket ämne som helst som gör att immunförsvaret producerar antikroppar mot det. Det innebär att immunförsvaret inte känner igen substansen eller ämnet och försöker bli av med det. Det finns flera olika typer av T-celler, som T-hjälparceller (på toppbilden i denna artikel) och cytotoxiska T-celler (mördarceller, CD8+). T-celler lärs upp i det lilla organet brässen (thymus), hur de ska känna igen okända ämnen och förstöra dem, och får endast lämna brässen under förutsättning att de inte reagerar med kroppens egna antigen. Livslängden på en T-cell är ungefär sju veckor. T-hjälparceller (CD4+) påverkar B-cellerna och förmår dem att producera antikroppar, de anses också vara de som producerar mest cytokiner. Cytokiner är små proteiner som fungerar som signalmolekyler i immunförsvaret, exempelvis IL-1, TNF, IL-6, IL-4, IFN och IL-10.  Vissa ses som proinflammatoriska och vissa anti-inflammatoriska (4). En subgrupp av T-celler kallas regulatoriska T-celler eller Tregs och dessa förhindrar andra T- och B-celler att angripa frisk kroppsvävnad, och förstör dem om nödvändigt. Ibland felar detta och det kan leda till att en autoimmun sjukdom uppstår. Ett exempel är autoimmun diabetes/typ 1 diabetes, där autoreaktiva T-celler lyckas undkomma Tregs och plötsligt ser betacellerna som inkräktare, och förstör dem (5). Biomarkörer för autoimmun diabetes, fem olika typer av autoantikroppar (observera, antikroppar angriper främmande ämnen, autoantikroppar frisk kroppsvävnad), tros idag ha mindre betydande roll i själva destruktionen av betaceller men kopplingen till förloppet för autoimmun diabetes är väletablerat. University of Southern California hare n del lättförståeligt material likväl 6.

 

 

2. DIABETES OCH RISK FÖR INFEKTIONER, INFLUENSA OCH VIRUS

Det finns flera olika former av diabetes med olika etiologi, som domineras av formerna autoimmun diabetes och typ 2 diabetes (5). Immunförsvaret kan agera något annorlunda diskonterat den autoimmuna reaktion som sker vid autoimmun diabetes, tyvärr saknas det onekligen publicera studier som tydligt separerar detta. Vissa menar emellanåt att då autoimmun diabetes uppstår efter ett misstag av immunförsvaret som överreagerar, så skulle vi ha ett immunförsvar som egentligen är överaktivt. Möjligt, evidensen för detta är svag dock. Däremot finns väldigt många studier som tittat på immunförsvaret vid diabetes, sedan många år. Jag har läst väldigt många men nedan inkluderar jag ett urval av de jag ser som mer intressanta. Särskilt fokus på humanstudier.

 

Här kommer lite mixat med studier, i själva verket så skiljer i princip ingen mellan autoimmun diabetes och typ 2 diabetes, synd. Om ni har lust att läsa referenserna så rekommenderar jag även att från dessa klicka er vidare, där finns mycket intressant likväl. Låt mig först visa ett par systematiska översiktsstudier, i praktiken överst i evidenshierarkin men här vill jag alltså gå djupare, förbi detta och inte endast se ett samband utan i sådana fall varför ett samband, en korrelation, finns. Den typen av studier kan inte besvara den frågan, dock fortsatt intressant.

 

En systematisk översiktsstudie från 2013 visar en korrelation mellan allvarlig eller komplicerad influensa och diabetes. Populations at risk for severe or complicated influenza illness: systematic review and meta-analysis. Conclusion: “The evidence supporting risk factors for severe outcomes of influenza ranges from being limited to absent. This was particularly relevant in the relative lack of data for studies on non-2009 H1N1 pandemics and for seasonal influenza. The level of evidence was low for any risk factor, obesity, cardiovascular diseases, and neuromuscular disease, and was very low for all other risk factors.” 7

 

En annan systematisk översiktsstudie från 2017, The association between diabetes mellitus and incident infections: a systematic review and meta-analysis of observational studies.” Our study supports the hypothesis that diabetes affects immunity leading to a higher chance of developing multiple types of infections. Indeed, our meta-analysis of adjusted results from both CS and CCS found statistically significant associations among all outcomes. These findings are supported by a large body of pathophysiological evidence across our outcomes of interest. In general, diabetes is known to affect healing, and hyperglycemia affects coagulation, fibrinolytic function, lipid metabolism and endothelial function. Moreover, hyperglycemia decreases function of neutrophils and monocytes by way of impaired chemotaxis, adherence, phagocytosis and other immune system impairment. In addition, people with diabetes are at higher risk of infections with certain microorganisms, mainly Streptococcus (Group A&B Streptococcus) and Staphylococcus.” 8

 

2010 kom en mini-review, Diabetes and infection: Is there a link? “Collectively, the data show that there seems to be a tendency for hyperglycemia itself to impair the antibacterial function of neutrophils, while insulin was shown to restore and even enhance the inflammatory response in other trials.” 9

 

Låt mig istället gå vidare och visa studier som är mer intressanta, mestadels observationsstudier. Jag fokuserar nedan på de som faktiskt försökt svara på frågan istället för att bara statuera ett eventuellt samband mellan diabetes och risk för influensa och liknande. Jag sökte efter en möjlig förklaring, det finns studier som har funnit mer spännande svar.

 

För ett par år sedan kom en ny förklaringsmodell gällande typ 2 diabetes, om dikarbonyler, utfört i en skål i ett labb. Jag har tyvärr inte sett något om detta senare, men ändå lite småintressant. Modification of β-Defensin-2 by Dicarbonyls Methylglyoxal and Glyoxal Inhibits Antibacterial and Chemotactic Function In Vitro. “What appears to happen, say researchers, is that the high glucose levels associated with type 1 and type 2 diabetes unleash destructive molecules that hamper the body’s natural immune defenses that fight infections.” 10

 

1999 kom studien Immune dysfunction in patients with diabetes. ”In conclusion, disturbances in cellular innate immunity play a role in the pathogenesis of the increased prevalence of infections in DM patients. In general, a better regulation of the DM leads to an improvement of cellular function. A second important mechanism is the increased adherence of the microorganism to diabetic cells. Furthermore, some microorganisms become more virulent in a high glucose environment.” 11

 

 

Från 2012, Infections in patients with diabetes mellitus: A review of pathogenesis. “Regarding the mononuclear lymphocytes, some studies had demonstrated that when the glycated hemoglobin (HbA1c) is <8.0%, the proliferative function of CD4 T lymphocytes and their response to antigens is not impaired.” 8% i HbA1c i amerikansk DCCT-standard motsvarar 64 mmol/mol, se min konverterare här 12. Vidare, “In general, infectious diseases are more frequent and/or serious in patients with diabetes mellitus, which potentially increases their morbimortality. The greater frequency of infections in diabetic patients is caused by the hyperglycemic environment that favors immune dysfunction (e.g., damage to the neutrophil function, depression of the antioxidant system, and humoral immunity), micro- and macro-angiopathies, neuropathy, decrease in the antibacterial activity of urine, gastrointestinal and urinary dysmotility, and greater number of medical interventions in these patients. The infections affect all organs and systems.” 13

 

Det finns ett fåtal studier som spekulerar i om även kortvarig hyperglykemi skulle kunna spela in, evidensen är svag men intressant, återkommer till det senare. Här från 2016, The effect of short-term hyperglycemia on the innate immune system .”In summary, acute hyperglycemia can significantly alter innate immune responses to infection, and this potentially explains some of the poor outcomes in hospitalized patients who develop hyperglycemia.” 14

 

En fallkontrollstudie på en större population från 2008, Diabetes, Glycemic Control, and Risk of Hospitalization With Pneumonia, fann att “in conclusion, our data, combined with previous results, provide strong evidence that diabetes is associated with a 25–75% increase in the RR of pneumonia-related hospitalization. Longer duration of diabetes and poor glycemic control increase the risk of pneumonia-related hospitalization. These results emphasize the value of influenza and pneumococcal immunization, particularly for patients with longer diabetes duration, and the importance of improved glycemic control to prevent pneumonia-related hospitalization among diabetic patients.” 15

 

 

En kohortstudie från UK 2016, Association between glycaemic control and common infections in people with Type 2 diabetes: a cohort study. “Conditions most commonly caused by bacteria, fungi and yeasts were more common in people with worse glycaemic control (pneumonia, skin and soft tissue infections, urinary tract infections and genital and perineal infections). Conditions most commonly of viral origin showed no increased incidence in people with worsening glycaemic control (upper respiratory tract infections, influenza – like illness, intestinal infectious diseases [21,22 ] and herpes simplex).” 16

 

2008 tittade en grupp forskare på eventuella skillnader på hyperglykemi och hyperinsulinemi vid typ 2 diabetes, Hyperglycemia enhances coagulation and reduces neutrophil degranulation, whereas hyperinsulinemia inhibits fibrinolysis during human endotoxemia. ”In a more controlled setting, the same group applied clamp techniques in healthy volunteers and increased either glucose, insulin, both or none and administered a defined dose of LPS to induce a systemic inflammatory response [30]. After various time points, the inflammatory response and activation of coagulation/fibrinolysis was evaluated. The results demonstrate that hyperglycemia led to more pronounced activation of coagulation while at the same time neutrophil degranulation was diminished. Hyperinsulinemia in turn attenuated fibrinolysis, whereas inflammatory cytokines like TNF or IL-6 did not differ between the groups. The advantage of this latter study is the clear design and low interindividual variability, which possibly gives the best insight into the biological role of glucose and insulin levels during systemic inflammation in humans in vivo.” 17

 

 

2010 analyserade en grupp forskare två studier som tittat på lunginflammation vid diabetes, The influence of pre-existing diabetes mellitus on the host immune response and outcome of pneumonia: analysis of two multicentre cohort studies. “We speculate that acceleration of pre-existing chronic disease may explain higher long-term mortality among those with diabetes. For instance, cardiovascular disease accounted for more than third of all deaths in individuals with diabetes. Pre-existing cardiovascular disease was more common among those with diabetes, which may be further accelerated by the acute infection. Early recognition or better management of atherosclerotic heart disease and concomitant risk factors, such as smoking and hyperlipidaemia, may improve outcomes. We showed that diabetes was associated with higher risk of acute kidney injury, which was associated with higher risk of 1-year mortality in our study and previous studies. Acute kidney injury itself or its sequela, CKD, may lead to death by several mechanisms, including increased risk of cardiovascular disease and infections.” 18

 

 

1999 fann en forskargrupp att bättre reglerad diabetes förbättrade funktionerna hos celler förknippade med immunförsvaret, Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus (DM). “In conclusion, disturbances in cellular innate immunity play a role in the pathogenesis of the increased prevalence of infections in DM patients. In general, a better regulation of the DM leads to an improvement of cellular function. A second important mechanism is the increased adherence of the microorganism to diabetic cells. Furthermore, some microorganisms become more virulent in a high glucose environment.” 19

 

En studie från 2019, Relationship between natural killer cell activity and glucose control in patients with type 2 diabetes and prediabetes. “Compared with individuals with normal glucose tolerance or prediabetes, type 2 diabetes patients have a reduced NK cell activity, and it is significantly related to glucose control.” 20

 

Av den stora manga studier jag plöjt sista tre veckorna är kanske den mest intressanta en av de färskaste, publicerad i Nature 2019. High Glucose Environments Interfere with Bone Marrow-Derived Macrophage Inflammatory Mediator Release, the TLR4 Pathway and Glucose Metabolism. “Hyperglycaemia appears to impair the immune response and the clearance of pathogens by macrophages in diabetic subjects. A lack of glucose homeostasis can be an important key to macrophage deregulation in a hyperglycaemic environment under a variety of stimuli. Due to the high susceptibility to infections and elevated risk of developing complications after surgery in diabetic patients, failures in inflammation resolution contribute to the high rates of morbidity and mortality in diabetic subjects.” Här från studiens sammanfattning: “The effects of high glucose on macrophages have been shown to be primarily due to high glucose itself. Hyperglycaemia disrupts many cellular functions, and the “legacy effect” triggered by uncontrolled glycaemia may be associated with a short or long period of high glucose exposure. It is possible that diabetic BMDMs cannot overcome high glucose to maintain regular inflammatory functions, promoting the establishment of “glycaemic memory”. In addition, it appears that non-diabetic BMDMs are more resistant to changes triggered by persistent high glucose than diabetic BMDMs, and a long exposure time is necessary to promote substantial changes in the levels of cytokine release.” 21

 

3. VAD MER KAN FÖRSVAGA IMMUNFÖRSVARET?

Det är väletablerat att immunförsvaret kan försvagas med åldern, naturligtvis olika även det. Finns faktiskt ett uttryck för detta på engelska, immunosenesescence, och det avses alltså förändringar I immunförsvaret som kan öka risken för mottagligheten att drabbas av sjukdomar. Finns många artiklar i ämnet, Science Direct har en hel kategori där de samlat allt, för de intresserade att läsa mer 22.

 

Flera faktorer är väl kända att kunna negativt påverka immunförsvaret. Vänligen observera att det inte finns några genvägar, även om många hävdar detta. En populärvetenskaplig artikel från Harvard från 2014 summerar det på ett enkelt sätt, och den skall snarare utläsas som att detta är de normala råden för befolkningen i stort gällande folkhälsa och vad man bör göra för att förbättra chanserna till ett bra immunförsvar (23):

 

  • Rök inte
  • Ät en diet med mycket grönsaker och frukt.
  • Motionera regelbundet.
  • Eftersträva en normal vikt.
  • Om du dricker alkohol, gör det med måtta.
  • Se till att sova ordentligt.
  • Försök med små åtgärder undvika infektioner, såsom att tvätta händerna ofta och genomstek maten.
  • Minimera stress.

 

Allt lättare sagt än gjort, förstås. En studie från 2006 och Diabetes Care handlade om utmaningarna med detta och samsjuklighet, The impact of comorbid chronic conditions on diabetes care. Det kan bli lite av ett moment-22 scenario, drabbas man av fler kroniska sjukdomar så blir bördan större och den psykologiska påverkan kan bli mycket stor, vilket i sin tur kan förvärra de etablerade fysiska sjukdomarna, 24.

 

Det finns även studier som tittat på detta med samsjuklighet vid diabetes och MERS, ett annat coronavirus som upptäcktes 2012. Dock utförd på möss, men “These data suggest that the increased disease severity observed in individuals with MERS and comorbid type 2 diabetes is likely due to a dysregulated immune response, which results in more severe and prolonged lung pathology.” 25

 

En annan studie från 2019 som handlar om typ 2 diabetes och samsjuklighet, särskilt tuberkulos, summerade “Uncontrolled T2DM can lead to alterations in the immune system, increasing the risk of susceptibility to infections such as Mycobacterium tuberculosis (M. tb). Altered immune responses could be attributed to factors such as the elevated glucose concentration, leading to the production of Advanced Glycation End products (AGE) and the constant inflammation, associated with T2DM.” 26

 

Har man autoimmune diabetes verkar risken för att drabbas av åtminstone vissa andra autoimmuna sjukdomar. Ungefär 80 andra autoimmuna sjukdomar är kända idag 27. I Sverige och den internationella TEDDY-studien så har ca 10% av alla barn som drabbats av autoimmun diabetes inom fem år även fått celiaki (28). Man vet inte varför och det måste inte betyda i ett samband mellan sjukdomarna, utan de kan bottna i samma miljöfaktorer. Vi vet dessutom att sjukdomarna delar viss genetisk risk. En studie från T1D Exchange i USA 2016 visade att 27% av de som diagnostiseras med autoimmun diabetes har minst en till autoimmun sjukdom. Vanligast var autoimmun tyreoidit, eller Hashimotos, med 24% (29). Hur det eventuellt kan påverka immunförsvarets respons mot virus, infektioner och influensa är inte studerat.

 

 

4. ICKE ATT FÖRGLÖMMA- ANDRA FAKTORER

På toppen av allt hittills finns ytterligare en viktig faktor. Alla vi som själva har diabetes är väl medveten om att får vi ett virus, infektion eller influensa så gör våra stresshormoner att vårt insulinbehov stiger, vi får lätt mer fluktuationer och lite högre värden. En del drabbas av höga ketoner och en del hamnar tyvärr på sjukhus med en ketoacidos som kan vara dödlig, (30). Idag är detta något lättare att hantera för oss som i Sverige har autoimmun diabetes, eftersom nästan alla har sensorbaserad glukosmätning och inte kan preventivt undvika detta men hänga med någorlunda (31). Vad som sker i kroppen vid en infektion, virus eller influensa är välstuderat sedan länge. Stressreaktionen är kroppens naturliga försvar för att mota den ovälkomna gästen, och stresshormoner frisätts som är absoluta nr 1 av diabetesantagonister. Hos människor säkerställer denna endokrina och immunologiska reaktion adekvat tillgång på glukos genom att stimulera glukoneogenes i levern och sänka insulinkänsligheten för de organ och vävnader som är mer beroende av glukos som energi, som exempelvis hjärnan och de röda blodkropparna. Glukoneogenes är en process i levern där glukos tillverkas från protein (främst alanin) och i viss mån även glyceroldelen i fett. Både adrenalin och noradrenalin stimulerar glukoneogenes och glykogenolys (nedbrytning och frisättning av lagrat leverglykogen som blir till glukos i kroppen), noradrenalin har även tilläggseffekten att öka tillgången på glycerol till levern genom lipolys (nedbrytning av fett). Intressant nog, vissa inflammationsmarkörer och speciellt cytokinerna TNF, IL-1, IL-6, och C-reaktivt protein, bidrar även till att sänka insulinkänsligheten i främst muskler. Kortisol, ett annat stresshormon, påverkar glukosnivån genom att aktivera viktiga enzymer som är involverad i glukoneogenesen och hämmande av glukosupptag i exempelvis skelettmuskulatur. Tillväxthormon kan även det sänka insulinkänsligheten, och adrenalin stimulerar glucakonfrisättning vilket påverkar glykogenolys. Det här innebär alltså att adrenalin på två sätt påverkar levern att frisätta lagrat glykogen, som alltså blir glukos.

Vid diabetes är allt ovan en stor utmaning, och kan bli problematiskt om man drabbas av ett virus, infektion eller influensa. Att hantera sjukdomen diabetes om man är sjuk är onekligen tufft, och är man kritiskt sjuk och inte alls kan ta hand om den själv kan situationen försämras ytterligare genom hyperglykemi, höga ketoner och en ketoacidos. Det här är naturligtvis även ytterligare problematiskt om man hamnar på sjukhus av andra skäl än sin diabetes, en anledning ytterligare att informera sin omgivning och nära och kära lite om sin sjukdom (3233343536).

 

 

5. VACCIN

Mycket av det ni läst hittills är skälet till att personer med diabetes rekommenderas att vaccinera för influensa och allt i övrigt möjligt. Diabetes ses som en riskgrupp, personligen menar jag att skälet till att personer med diabetes sågs som en riskgrupp för var annan och mer då att man såg en korrelation mellan diabetes och risk för influensa, virus och infektioner, kom ihåg att förutsättningarna var sämre och HbA1c över en population högre. Därför var många fler i riskgruppen. Idag handlar det mer om delen ovan i kapitel 4. Helt anekdotiskt så blir jag sällan sjuk och det har alltid varit så, men jag tar influensavaccin för att minska risken att bli sjuk då det blir lite jobbigt att hantera sin diabetes ett par dagar med svängande blodsocker, då man kanske dessutom inte är så mentalt skärpt.

 

Vaccin är säkra och välstuderade, sambandet med utvecklandet av autoimmun diabetes har studerats väldigt mycket efter att man såg en korrelation mellan ökning av incidensen av autoimmun diabetes och MPR-vaccin för ca 35 år sedan. Det finns flera översiktsartiklar och meta-analyser, här en lite nyare från Sverige från 2019, Environmental risk factors for type 1 diabetes, ”There has been speculation that vaccines might trigger autoimmunity, but no association has been detected with islet autoimmunity or type 1 diabetes. A recent meta-analysis of 23 studies investigating 16 vaccinations concluded that childhood vaccines do not increase the risk of type 1 diabetes”. 37. Meta-analysen som hänvisas till är Vaccinations and childhood type 1 diabetes mellitus: a meta-analysis of observational studies, “Meta-analyses found no significant association between any of the 11 vaccinations and the risk of type 1 diabetes. Conclusion: This study found no evidence that any of the reported vaccinations were associated with the risk of childhood type 1 diabetes. These findings were little altered after adjustment for potentially confounding factors. Results were also largely unchanged after two sensitivity analyses investigating the effect of study design and quality assessment score were conducted.” 38

Intressant från den stora TEDDY-studien, som till skillnad från närmast alla studier tittar vad som sker innan autoantikroppar uppstår, det vill säga långt innan diagnos, i själva verket tittar på allt som sker i livet. De flesta studier i ämnet försöker se ett mönster och hitta korrelationer efter diagnos, det är omöjligt att veta vad som skett ibland i många år innan diagnos, en väsentlig skillnad mot TEDDY. De tittade på effekten av Pandemrix, inte MPR med andra ord, men väldigt intressant var att de finska barnen (Finland har överlägset högst incidens i världen av autoimmun diabetes hos barn, sedan många år) visade sig ha ett skydd mot att utveckla autoantikroppar om de fått Pandemrix, dock inget slutgiltigt svar ännu, 39.

 

Så länge vi inte vet allt om utvecklingen av autoimmun diabetes och vad som orsakar sjukdomen måste vi förhålla oss ödmjuka, men gällande vaccin anser jag att vi kan avskriva det som eventuellt bidragande. I själva verket testas nu vaccin som prevention, det mest intressanta riktar sig mot coxsackievirus, det virus med starkast evidens att kunna bidra till utvecklandet av autoimmun diabetes. Det projektet berättade professor Mikael Knip, en av de bakom detta försök, nyligen för mig var något försenat men beräknas startas under senare delen av 2020. 40. Virus är inte den enskilda orsaken till utvecklingen av autoimmun diabetes men evidensen stärks löpande för att det har någon roll, TEDDY visade detta nyligen också 41.

 

 

 

6. SUMMERING

Allt sammantaget, diabetes kan naturligtvis inte klumpas ihop till en enskild individ. All samlad evidens pekar dock mot att om någon ökad risk för influensa, infektioner och virus vid diabetes så bottnar det i hyperglykemi över tid, uttryckt som förhöjt HbA1c, och att samsjuklighet har en roll likväl. Frågorna är snarare: om HbA1c räcker för att på något sätt försvaga immunförsvaret, vid ungefär vilken nivå sker det? Sedan det viktiga, vad har diabetesduration för betydelse här, det vill säga hur länge man haft sjukdomen, i synnerhet för de med lång duration som haft sjukdomen då förutsättningarna var mycket sämre?

 

Vi visste redan tillräckligt för att arbeta hårt för att nå bra målvärden på det vi följs upp på. I synnerhet eftersom i princip alla komplikationer som vi kan drabbas av har ett samband med främst höga glukosvärden över tid, både för autoimmun diabetes och typ 2 diabetes, även om genetiken möjligen kan ha en mindre betydelse. Risken för virus, influensa och infektioner är ytterligare ett skäl till att arbeta hårt. Men om man vill statuera att ”personer med diabetes har ökad risk” som att vi 425 miljoner människor med diabetes globalt (1) vore en individ så är det inte vetenskap, och evidensen som vi de facto har visar att om någon risk alls, så korrelerar det med högt HbA1c över tid och troligen, säger jag, samsjuklighet.

 

 

 

7. VAD ÄR DET VIKTIGASTE ATT TA MED SIG FRÅN ALLT DETTA?

Personer med diabetes har inte per se ett nedsatt immunförsvar. Fråga efter evidens. Viktigt här är naturligtvis att inte vara svartvitt – likväl som många med diabetes inte löper högre risk att drabbas av virus, influensa och infektioner så vet vi att vissa tyvärr kanske gör det, och vi kanske även känner någon i den kategorin. Många personer med diabetes vänder sig ofta mot uttrycket från de utan insyn i diabetes som talar om ”en dålig diabetiker” och andra fördomar. Om någon ska bidra till att motverka stigmatiseringen så är det vi själva inom diabetesvärlden. Diabetes är en tuff sjukdom, människor är olika och förutsättningarna likaså – livet.

 

 

Jag tackar en följare som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

 

 

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/diabetes/
  2. http://expertscape.com/ex/diabetes+mellitus%2C+type+1
  3. https://www.niaid.nih.gov/research/immune-response-features
  4. https://www.nature.com/articles/nri1257
  5. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  6. https://dtc.ucsf.edu/types-of-diabetes/type1/understanding-type-1-diabetes/autoimmunity/what-is-the-immune-system/
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3805492/
  8. https://drc.bmj.com/content/5/1/e000336
  9. https://www.karger.com/Article/Fulltext/345107
  10. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0130533
  11. https://academic.oup.com/femspd/article/26/3-4/259/638202
  12. http://www.diabethics.com/hba1c-converter/
  13. http://www.ijem.in/article.asp?issn=2230-8210;year=2012;volume=16;issue=7;spage=27;epage=36;aulast=Casqueiro;type=3
  14. https://www.amjmedsci.org/article/S0002-9629(15)00027-0/fulltext
  15. https://care.diabetesjournals.org/content/31/8/1541.long
  16. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dme.13205
  17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2435690/
  18. https://thorax.bmj.com/content/65/10/870.long
  19. https://academic.oup.com/femspd/article/26/3-4/259/638202
  20. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jdi.13002
  21. https://www.nature.com/articles/s41598-019-47836-8
  22. https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/immunosenescence
  23. https://www.health.harvard.edu/staying-healthy/how-to-boost-your-immune-system
  24. https://care.diabetesjournals.org/content/29/3/725
  25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6824443/
  26. https://www.mdpi.com/2077-0383/8/12/2219/htm
  27. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/autoimmune-diseases
  28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4897964/
  29. https://academic.oup.com/jcem/article/101/12/4931/2765078#sthash.O0dqagwM.dpuf
  30. http://www.diabethics.com/diabetes/ketones/
  31. http://www.diabethics.com/science/50-shades-of-diabetes/
  32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3672537/
  33. https://academic.oup.com/jcem/article/99/5/1569/2537306
  34. https://stke.sciencemag.org/content/5/247/pt10.long
  35. https://spectrum.diabetesjournals.org/content/18/2/121
  36. https://academic.oup.com/edrv/article/30/2/152/2355062
  37. http://europepmc.org/articles/PMC5571740/
  38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4705121/
  39. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4448-3
  40. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  41. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/

 

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 

 

 

 

 

 

 

 

Polis och typ 1 diabetes

21 January, 2020

Jag behöver hjälp att få tag på poliser med autoimmun diabetes (typ 1 diabetes).

I Sverige säger de officiella reglerna att man inte får bli polis om man har autoimmun diabetes, regler som varit korrekta men nu är föråldrade då modern diabetesbehandling, god diabetesvård för en del med sjukdomen faktiskt innebär att närmast ingenting är omöjligt. Jag säger direkt att jag är helt ointresserad att helt ta bort den regel som finns, alla som har autoimmun diabetes kan tyvärr inte bli polis. Det är dock väl känt att sjukdomen är heterogen, att ingens situation ser likadan ut, i synnerhet är samsjuklighet förhållandevis vanligt vilket ofta försvårar situationen. Men att helt förbjuda 53 000 personer med autoimmun diabetes är diskriminerande då det idag finns en del som trots sjukdomen mår bra, lyckas konstant ha en god hantering och kontroll av sjukdomen. De är inte signifikativa för massan men de finns, och bland dessa finns människor som skulle vara fantastiskt väl lämpade att vara polis och en tillgång för polisen, inte minst finns det även här barn som har drömmar. Då jag kort skrev om detta häromdagen på mina sociala mediesidor så fick jag ett flertal kommentarer om just detta, detta är konsekvensen att man inte är ajour med vetenskapen inom polisen – man slår undan benen på människor. Mitt inlägg 1. Viktigt att vara tydlig med att jag hyser mycket stor förtroende för svensk polis, jag är faktiskt relativt aktiv i deras sociala medier, och stöttar dem. Jag lider också med dem då de är underbemannade, utan att bli politisk så behöver de resurser. Så med det sagt, detta är ingen aversion mot polisen som profession naturligtvis.

 

LITE BAKGRUND

Autoimmun diabetes är sett över en population forsatt en allvarlig sjukdom, 2. Sista fem åren har skett mycket, ett paradigmskifte gällande tekniska hjälpmedel, även om både läkemedel och diabetesvården naturligtvis utvecklas hela tiden likväl. Kommande tre år sker om möjligt ännu mer gällande tekniken, kanske den största förändringen som skett någonsin, bland annat kan det läsas om här 3. Genom införandet av sensorbaserad glukosmätning, en sensor som sitter på armen eller magen exempelvis, och ger kontinuerligt information om vad glukosvärdet är nu, så har vi flyttat våra positioner. Det arbete jag lagt mest tid på att säkerställa (4), och detta ger resultat. På världsdiabetesdagen den 14 november 2019 visade jag åter siffror över utvecklingen, och vi ser även att akuta dödsfall sker men är ovanliga, 5. Den största faran idag att ha autoimmun diabetes är att ha den nitiska och nödvändiga kontrollen som sänker risken för att drabbas av allvarliga komplikationer på sikt, och förtida död. Fördelen är att vi har verktyg, risken är att man närmast går under av den tid och kraft man måste lägga på sjukdomen, den är påfrestande men även detta skiljer. En del når målvärden och mår förträffligt utan större problem, om än de är en minoritet, så existerar de. Dessa får inte en chans att över huvudtaget söka till polishögskolan, då alla med sjukdomen undantas. Viktigt att tillägga är att vi saknar nyare data över frekvens av allvarliga tillbud som inte leder till dödsfall. För barn, där utmaningen är stor, finns det dock. Här ser vi tydligt att teknik samt föräldrar och anhöriga som är vaksam och alerta leder till exceptionellt få tillbud idag. Detta av allvarliga hypoglykemier, låga blodsocker, och ketoacidos, syraförgiftning, 6.

 

SITUATION IDAG

Så här säger dagens regler:

 

Vidare skriver de specifikt om autoimmun diabetes:

 

Jag förstår och accepterar större delen av dessa regler, problemet är att de är svartvita. Utöver att se på oss som en homogen grupp så ser de på alla positioner inom polisen på ett och samma sätt likväl. Jag förstår och håller med om att inte insatsstyrkan är lämplig för en person med autoimmun diabetes, trots kontroll och alla nuvarande tekniska hjälpmedel, men det måste finnas positioner som kan accepteras och därmed borde polishögskolan öppna upp och förändra dessa rigidia regler. Här finns informationen där jag hämtat bilderna 7.

Något helt annat men ändå situationer som även det är en förlegad syn på sjukdomen är de regler kring körkort som finns. Dessa är precis lika icke vetenskapligt uppdaterade, här har jag intensivt arbetat i tre år och dessa är på gång att ändras. det är naturligtvis anmärkningsvärt att vi får flyga kommersiella flygplan i vissa länder men inte i landet med troligen bäst diabetesvård, defintivt högst prevalens av tekniska hjälpmedel 8. Som en parentes kan sägas att jag frågade Transportstyrelsens medicinskt ansvariga förra veckan, och de kan inte svara på när deras översyn är klar, som jag skriver i artikeln ovan är de underbemannade. Men utan att kunna säga vilka förbättringar som görs så kommer reglerna lättas, det finns inget annat utan att säga att de blir förändrade till den grad vi hoppas och anser vore rimliga. Kvarnen hos svenska myndigheter mal långsamt.

Jag vet att det finns flera poliser med autoimmun diabetes. Som jag även skriver på mitt inlägg på Facebook ovan, så kan jag själv bekräfta detta. Att ha regler och riktlinjer som gäller för vissa men inte alla leder till en viss frihet för tolkning, problemet här är att polisens regler inte ger någon möjlighet lver huvudtaget om man har autoimmun diabetes. Alls. Så varför finns det poliser, där jag i åtminstone två fall själv vet att arbetesgivaren känner till sjukdomen, har kvar sin tjänst? I det ena fallet är det en yttre tjänst dessutom.

Intressant nog får vi bli polis i flera länder, bland annat i USA där dessa nyutexaminerade ofta delar med sig av detta i slutna grupper för personer med diabetes. Det kallas då Law Enforcement Officer, LEO. Man skriver exempelvis I USA får man bli polis. LEO=Law Enforcement Officer: “Current published data suggest that persons with diabetes who can safely and effectively function as LEOs can be reliably identified through careful individualized assessment. Thus blanket bans of all people with diabetes, in addition to being illegal, are not consistent with current medical knowledge. Because diabetes affects individuals very differently, whether or not an individual can safely perform a particular job must be determined using the combined expertise of the treating physician and the police physician.” I USA gör man precis som jag anser vore rimligt här, man får genomgå polishögskolan, visa att man kan hantera sjukdomen, dvs individuell bedömning, men kan inte placeras var som helst. Vissa positioner fungerar inte. Här mer läsning från Amerikanska Diabetesförbundet 9, här också bra information 10. Viktigt att känna till är att USA inte har lika god diabetesvård, men inte tillnärmelsevis samma prevalens av tekniska hjälpmedel, på grund av ett annat system.

Jag har sista tre åren varit frustrerad över denna situation, och kontaktat polisen för att starta en dialog. Jag har inte varit lyckosam, men bestämde mig efter att läsa alla hoppfulla kommentarer från personer med diabetes och föräldrar att ta tag i denna fråga. Jag kontaktade många fler än tidigare i mitt mail till polisen och polishögskolan, och efter att ha skickats runt bland olika myndigheter och personer så är jag nu hos rätt personer som ansvarar för detta. Dock, det är strutsprincipen och den klassiska “med spetskompetens inom området finns myndigheten XXX”. Det är ett drömsvar, jag har fått tag på de med spetskompetens, som jag avser visa vad spetskompetens om autoimmun diabetes är. För detta behöver jag eran hjälp.

Jag vet att det i Sverige finns fler än de jag känner till som har autoimmun diabetes och arbetar som polis. Jag vill att dessa mailar mig på hans@diabethics.com och jag kommer använda deras historia avidentifierad. Jag utlovar 100% konfidentiatlitet naturligtvis. Vill man skriva så lite som möjligt för risken att bli igenkänd, oavsett skäl givetvis helt ok.

 

Bilden överst i inlägget är rikspolischef Anders Thornberg, hämtad från polisens hemsida.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

 

Referenser:

  1. https://www.facebook.com/diabethics/posts/3925260020824890
  2. http://www.diabethics.com/science/mortalitet-diabetes/
  3. http://www.diabethics.com/science/closed-loop-update
  4. http://www.diabethics.com/science/en-diabetesodysse-del-2/
  5. http://www.diabethics.com/science/50-shades-of-diabetes/
  6. http://www.diabethics.com/science/patientregistret-2018/
  7. https://polisen.se/om-polisen/bli-polis/ansoka-till-polisutbildningen/antagningskrav-till-polisutbildningen/forklaring-av-antagningskrav-till-polisutbildningen/
  8. http://www.diabethics.com/science/korkort-insulinbehandlad-diabetes/
  9. https://www.diabetes.org/resources/know-your-rights/discrimination/rights-with-law-enforcement
  10. https://www.thediabetescouncil.com/can-you-join-the-police-force-if-you-have-diabetes/?fbclid=IwAR0hf54IIyiIEigpdMuJmO17Ibf8DIk9WLtb7DTUs6R1SsR-sVCrszL4I1g

 

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 

Enterovirus in the TEDDY study

2 December, 2019

In a new paper published just a few minutes ago in Nature Medicine, the international TEDDY study group shows that the Enterovirus, long suspected being involved in the development of autoimmune diabetes (type 1 diabetes), is associated with beta cell autoimmunity. Enteroviruses are very common and most are asymptomatic or gives symptoms like a common cold, affecting upper respiratory tract. Poliovirus is perhaps the most well-known EV and there are three serotypes causing paralysis. Important to know is that TEDDY belongs to the few studies in humans studying what happens before autoantibodies develops, not mice as most other studies, and it´s one of the largest studies all categories ever made in children.

Surprisingly the researchers found that it was rather a more prolonged infection, more than 30 days, than a short one that was associated with autoimmunity. Important to know is that Enteroviruses are very common, so viruses are not the sole cause of the disease. Only a small subset of people who get Enterovirus will go on to develop beta cell autoimmunity. A prolonged enterovirus infection might be a marker, an indicator that could be a warning that autoimmunity might develop. Genetics are believed to contribute to 30-50% of the risk to develop autoimmune diabetes (1), more evidence is showing viruses have a role that might be ~30%, but we don´t know. Anyhow, still environmental factors are missing. There is not one single cause of autoimmune diabetes.

BACKGROUND

The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) study is a longitudinal, multinational study examining genetic-environmental causes of autoimmune diabetes (T1D). The study follows children at high genetic risk for autoimmune diabetes from birth to 15 years of age in the U.S., Finland, Germany, and Sweden. TEDDY is funded by the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS), Centers for Disease Control and Prevention (CDC), and JDRF. The study started in 2004 and more than 400 000 newborn children younger than 4 months were screened for high-risk HLA alleles (risk genes linked to the disease), and those qualifying were eligible for follow-up. Information is collected on medical information (infections, medication, immunizations), exposure to dietary and other environmental factors, negative life events, family history, tap water, and measurements of psychological stress. Biospecimens, including blood, stool, urine, and nail clippings, are taken at baseline and follow-up study visits. The primary outcome measures include two endpoints—the first appearance of one or more islet cell autoantibodies (GADA, IAA, or IA-2A, below mentioned as IA), confirmed at two consecutive visits, and development of autoimmune diabetes. Autoantibodies are the best biomarkers we have for the disease, they can be found years before diagnose, but are today not believed to be involved in the destruction of the beta cells (2). The cohort will be followed for 15 years, or until the occurrence of one of the primary endpoints. Participants today are 5 000 children. More can be found at the study site here 3, but updated figures (in Swedish though) can be found here 4. 817 children had developed autoantibodies in August 2019, biomarkers for an autoimmune activity, and 351 children had developed autoimmune diabetes.

NEW STUDY

In the new study published today in Nature Medicine, Prospective virome analyses reveals prolonged Enterovirus B shedding precedes islet autoimmunity in young children at increased genetic risk for type 1 diabetes”, researchers studied the virome, that is all the viruses in the human body. They set up a study within TEDDY, a matched-nested case-control (NCC), like a subgroup where they compared people who developed autoimmune diabetes (112) with a control group and those who have developed autoantibodies but not yet the disease (383) with a control group. They confirmed that Enterovirus is associated with beta cell autoimmunity, but were surprised to find that it was a more prolonged infection of more than 30 days, rather than a short infection, that was associated with beta cell autoimmunity, defined as autoantibodies. The finding was consistent across geographical areas included in the study, but surprisingly, Enteroviruses A and B was lower in Finland, with the highest incidence in the world of autoimmune diabetes. Interestingly in the new paper, children with multiple, independent Enterovirus infections without the prolonged shedding, were less likely to develop autoimmune diabetes. This is very surprising and the researchers propose two alternative explanations acting together or separately: firstly, Enterovirus is associated with autoimmune diabetes only through its association with IA (islet autoimmunity). Secondly, the researchers discovered that individuals in this human population who carry a particular gene have a higher risk of developing beta cell autoimmunity. The variant of the gene, the CXADR rs6517774 SNP, is associated with autoimmune diabetes independent of how it relates with IA risk. The latter is indeed very interesting. CXADR, sometimes CAR, is a Coxsackie–adenovirus receptor. It´s an adhesion molecule expressed on the beta cell (among many other places), acting as a gateway for the virus to enter the cell. A bit technical but great explained here 5, and for those who wants to go deeper and read about SNP, Single nucleotide polymorphisms (simplified: a part of our DNA and the most common type of genetic variation in humans), you can read here 6. One of the authors, Kendra Vehik, says in a press release “This is the first time it has been shown that this association is tied to an increased risk for beta cell autoimmunity”.

When looking at the details in the study, this picture shows the correlation between EV and IA, marked in red. Twice as many children with a prolonged EV infection developed autoantibodies than the control group, but still children in the control group developed IA as well. Interestingly, also marked red, children who were positive with Coxsasckievirus CVB4 with no evidence of prolonged infection were still more likely to develop IA. More than double the risk, please note that the numbers are low (and important to remember that the risk for disease is still low in general). CVB4 has previously been shown to be a strong candidate virus, as I write in my article a year ago based on Finnish research (1):

Intriguing, they report a new and potentially interesting finding that HAdV-C, Adenovirus, was associated with IA. Adenovirus is also a very common virus that infect the eyes, airways and lungs, a common cause of diarrhea, etc. Both Coxsackievirus and Adenovirus use the CXADR to infect cells. No human study has shown a link between Adenovirus and risk of IA or autoimmune diabetes. The association is protective with HAdV-C, but the mechanism of action for this association is unknown. However, early HAdV-C infections before the age of 6 months were associated with a low risk of IA. No other detected virus was associated with low risk of IA, which suggests that some HAdV-C factors may be involved.

SUMMARY

The result taken together with previous findings in humans support that CVB is a candidate virus associated with IA. Particular prolonged shedding, infection, of CVB was associated with IA. Some questions remains to be answered:

  • Why was there not the same correlation in Finland with the highest incidence in the world of autoimmune diabetes? Due to low cases that developed autoantibodies, or just an evidence of that EV is not the sole cause? These are the twenty countries in the world with highest incidence among children 0-14 years, according to International Diabetes Federation Diabetes Atlas (7):

  • Why was it an association with IA but not cases of autoimmune diabetes? To short follow-up time, with a different result in a few years?
  • What happens if data is compared within the TEDDY study? Controls in the comparison here “…. were matched to a selected control of the same sex, clinical site and family history with T1D (general population or first degree relative) at the time of IA development”. I would like to see a comparison between children with genetic risk, in the TEDDY population, who not had prolonged infection of Enterovirus. Not instead of the analysis made here, but added to actual data. The difference would probably be less than the comparison in this study I guess, but it´s important to know before finally declares EV/CVB guilty of charge.

The mechanism for how the virus can affect the development of autoimmune diabetes remain unknown. The researchers says: “Speculatively, this phenomenon could be related to the persistence of more virulent virus strains with higher replication capacity or altered efficacy in controlling innate immune responses” and further “Alternatively, prolonged shedding could be caused by weaker immune protection in case children. Prolonged enterovirus shedding, previously recognized, may be a biomarker for defective innate immune defences against certain viruses or immune dysregulation that leads to autoimmunity.”

I have written many times in my previously Swedish platform that studies like TEDDY are amazing and beyond important. Basic research is important from start, as mice research, but we have left that stage and studies like TEDDY, DIPP in Finland and ENDIA in Australia, with long follow-up before autoantibodies appears is the only way to find out the cause of the disease. Mice are cured ~500 times, mice will not learn us how to prevent or cure the disease. Studies like TEDDY are expensive trials, but that is a must and the only way to proceed. I recently made this simplified picture, still very tentative but showing we have come far even though some thinks we have not:

It´s complicated to find out what causes the disease since it´s multifactorial and environmental factors involved occurs years before onset of the disease. Certain risk genes is a must, HLA DR3-DQ2 and DR4-DQ8, which has been known since years. These genes are common in Sweden and Finland, the countries with the highest incidence in the world. Here ~23% carry any of these genes, so it´s not enough obviously since, for example, only 0,5% of Swedens population have autoimmune diabetes. Below picture is based on the huge human studies TEDDY and DIPP, and valid for Sweden and Finland:

In 2015, some of the researchers involved in this new virus paper and several of the leading researchers in the world within this field, made a consensus staging of the disease. Still very actual, the picture is from the paper: 8.

All together, the link with virus involved in the development is getting stronger, but genes and virus are not the sole cause of the disease. The evolution of viruses have changed over the years, but if viruses were to blame for being the cause of autoimmune diabetes we should have seen a stronger correlation in these human studies. It can not explain that we for example in Sweden over the past 30 years have seen a duplication of the incidence of autoimmune diabetes in children.

It´s not a genetic disease.

It´s not a virus disease.

It´s sometimes referred to a perfect storm, which I think is a great definition. Pieces are missing, and the only way to find out the remaining environmental factor/factors that have less role but still are important, is to support research and ensure TEDDY and similar studies continues. To prevent the disease, I personally think we must know more of the environmental factors involved. The CVB trial is delayed and starts later in 2020, the reason is that the components of the vaccine was a bit more complicated to produce than expected, professor Mikael Knip told me yesterday. It will take some years until we see the first preliminary results. I definitely think the vaccine can prevent disease in some high risk individuals, but not all. Many trials are ongoing with different approaches on how to mitigate the autoreactive immune systems attack on the beta cells, but for a functional, viable cure for all (9, 10) we must know the etiology, the cause, of autoimmune diabetes and be able to hamper the immune system.

The paper 11.

References:

  1. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  2. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  3. https://teddy.epi.usf.edu/TEDDY/
  4. https://www.teddy.lu.se/vad-ar-teddy-studien/teddy-statistik-juni-2018
  5. https://drc.bmj.com/content/4/1/e000219
  6. https://ghr.nlm.nih.gov/primer/genomicresearch/snp
  7. https://www.diabetesatlas.org/en/
  8. https://care.diabetesjournals.org/content/38/10/1964
  9. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  10. http://www.diabethics.com/science/mucin-capsule/
  11. https://www.nature.com/articles/s41591-019-0667-0

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics


I en ny studie publicerad för bara ett par minuter sedan i Nature Medicine visar den internationella TEDDY-studien, som pågår både i Finland och Sverige (utöver Tyskland och USA), att Enterovirus som sedan länge misstänkts ha en roll i utvecklingen av autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) korrelerar starkt med betacells-autoimmunitet. Enterovirus är väldigt vanligt förekommenade och de flesta är asymtomatiska eller ger symptom likt en vanlig förkylning, ofta påverkan på de övre luftvägarna. Poliovirus är sannolikt det mest kända EV och det finns tre serotyper som orsakar förlamning. Viktigt att poängtera är att TEDDY tillhör ett fåtal humanstudier som studerar vad som sker innan autoantikroppar uppstår, det vill säga inte möss som i de flesta andra, och TEDDY är en av de största studierna alla kategorier som gjorts hos barn.

Ett överraskande och intressant fynd som forskarna fann var att det snarare var en längre infektion, mer än 30 dagar, än en kortare, som har ett samband med betacells-autoimmunitet. Viktigt att komma ihåg är att Enterovirus är väldigt vanliga virus, så virus är inte orsaken till sjukdomen per se. Endast ett fåtal som drabbas av Enterovirus kommer utveckla betacells-autoimmunitet. En långvarig infektion kan dock vara en markör, en indikator som en varningssignal, att autoimmunitet kan vara pågående. Genetiken tros stå för ca 30-50% av riskbenägenheten att utveckla autoimmun diabetes (1), mer evidens har tillkommit senaste åren som visar att virus har en roll i förloppet och tros stå för ~30% av riskbenägenheten, vi vet dock inte. Oavsett vad så saknar vi vetskap om de resterande miljöfaktorerna. Det finns inte en enskild orsak till autoimmun diabetes.

BAKGRUND

The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) är en longitudinell, multinationell studie som studerar genetiska orsaker samt miljöfaktorer bakom autoimmun diabetes. Studien följer högriskbarn från födsel tills de fyllt 15 år, i USA, Tyskland, Finland och Sverige. Den svenska delen leds av professor Åke Lernmark vid CRC Malmö/Lunds universitet. TEDDY stöds finansiellt av National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDKK), National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS), Centers for Disease Control and Prevention (CDC), samtliga dessa statliga myndigheter, samt JDRF. Studien startade 2004 med att 424 788 barn yngre än fyra månader screenades för högriskgener (gener kopplade sedan länge till sjukdomen, mer om detta längre ner), och de som kvalificerade var lämpliga att följa upp. Medicinsk information om barnen samlas och bokförs (infektioner, medicinering, immunisering), exponering för kost och andra miljöfaktorer, negativa livshändelser, familjehistorik, kranvatten och mätmetoder av psykologisk stress. Man mäter absolut allt. Prover från blod, avföring, urin och naglar tas vid start samt uppföljningsbesök. Huvudsakliga utfallsmått är två – detekterandet av en eller flera autoantikroppar (GADA, IAA eller IA-2A), bekräftade vid två separata provtillfällen, samt utvecklandet av autoimmun diabetes. Autoantikroppar är de bästa biomarkörerna vi har för autoimmun diabetes även om det inte är ett fullkomligt test, dessa kan dock detekteras år innan diagnos, men idag ses deras roll i själva destruktionen av betaceller som obefintlig eller ringa (2). Populationen i TEDDY följs i 15 år alternativt att barnen når något av uppföljningsmåtten (målen), utvecklade autoantikroppar eller sjukdom. Idag är det 5 000 barn med i TEDDY. Mer kan läsas på den internationella sidan här 3, med mer uppdaterade siffror på den svenska sidan här 4. 817 barn hade utvecklat autoantikroppar i augusti 2019, biomarkör för sjukdom alltså, och 351 barn hade utvecklat autoimmun diabetes.

NY STUDIE

I en ny studie publicerad alldeles nyss i Nature Medicine, ”Prospective virome analyses reveals prolonged Enterovirus B shedding precedes islet autoimmunity in young children at increased genetic risk for type 1 diabetes”, så tittade forskarna på den enorma mängd data TEDDY besitter. I detta fallet viromet, det vill säga alla virus i kroppen. De gjorde en fall-kontrollstudie inom TEDDY (5), en slags subgrupp med en studie inom studien där de jämförde de som utvecklat autoantikroppar (383) med en kontrollgrupp, samt de som utvecklat autoimmun diabetes (112) med en kontrollgrupp. De kunde bekräfta att Enterovirus korrelerar starkt med betacells-autoimmunitet, men något överraskande fann de att det var en längre infektion om 30 dagar, snarare än en kortare infektion, som kopplades till utvecklandet av autoantikroppar. Fyndet var konsekvent på alla platser i studien, men anmärkningsvärt var att Enterovirus A och B var mindre förekommande i Finland, som har högst incidens av autoimmun diabetes. Intressant fynd i den nya studien är att barn som har flera av varandra oberoende Enterovirus-infektioner som varar en kortare tid, löpte mindre risk att utveckla autoimmun diabetes. Detta är väldigt överraskande och forskarna lyfter två alternativa teorier som förklaring, antingen var för sig eller tillsammans: först, Enterovirus korrelerar med autoimmun diabetes endast genom sambandet med betacells-autoimmunitet. För det andra, så fann forskarna att individer med en specifik gen löper högre risk för autoimmun diabetes, inte de gener som vi vet är ett måste för att utveckla sjukdom. En variant av genen, CXADR rs6517774 SNP, har ett samband med autoimmun diabetes oavsett relation till betacells-autoimmunitet. Det sistnämnda är intressant och kräver en förklaring. CXADR, ibland även bara CAR, är en Coxsackie- och Adenovirus-receptor. Det är en ytmolekyl på betacellen (likväl som den även finns på andra ställen) som fungerar som en slags inkörsport för viruset in i betacellen. Ganska tekniskt men bra förklarat här 6, och för intresserade av fördjupning om bland annat SNP, polymorfism enkelnukleotid (förenklat: en del av vårt DNA och den vanligaste typen av genetisk variation hos människor), finns det här 7. En av forskarna, Kendra Vehik, säger i pressreleasen för studien ”det är första gången som det har visats att en variant av denna virusreceptor har ett samband med utvecklandet av betacells-autoimmunitet”.

Om vi tittar på detaljerna i studien så visar denna bild korrelationen mellan Enterovirus och betacells-autoimmunitet, markerat i rött. Dubbelt så många barn med en långvarig Enterovirusinfektion utvecklade autoantikroppar jämfört med kontrollgruppen, fortsatt så fanns barn i kontrollgruppen som också utvecklade autoantikroppar. Väldigt intressant är dock att barn positiva för Coxsackievirus CVB4 utan evidens för en lång infektion ändå hade ökad risk för att utveckla betacells-autoimmunitet. Det var dubbelt så hög risk, observera vänligen att absoluta tal (antal insjuknade) är låga, och viktigt att även komma ihåg att risken för autoimmun diabetes fortsatt är låg generellt sett. CVB4 har tidigare visats vara starkaste kandidatviruset kopplat till autoimmun diabetes, som jag detaljerat skrev om för ett år sedan baserat på duktiga finska forskare (1):

De fann ytterligare ett potentiellt väldigt spännande fynd, att Adenovirus hade ett positivt samband med betacells-autoimmunitet. Adenovirus är även det ett väldigt vanligt förekommande virus som infekterar bland annat ögonen, luftvägar och lungor, och är en vanlig orsak till diarré, etc. Både Cosackievirus och Adenovirus nyttjar CXADR, beskrivet ovan, för att infektera celler. Ingen tidigare humanstudie har visat en koppling mellan Adenovirus och risk för betacells-autoimmunitet eller autoimmun sjukdom. Sambandet är alltså positivt, vilket innebär att Adenovirus potentiellt är skyddande mot betacells-autoimmunitet. Om så är fallet är mekanismen okänd idag, men Adenovirusinfektion före 6 månaders ålder förknippades med lägre risk för betacells-autoimmunitet. Inget annat virus förknippades med lägre risk för betacells-autoimmunitet, vilket forskarna menar talar för att Adenovirus kan ha någon roll.

SUMMERING

Resultatet i den nya studien sammantaget med tidigare fynd hos människor stödjer hypotesen att CVB är ett kandidatvirus förknippat med betacells-autoimmunitet. Särskilt en längre infektion av CVB hade ett samband med betacells-autoimmunitet. Flera frågor återstår att besvara, bland annat:

  • Varför ses inte motsvarande korrelation i Finland, som har högst incidens i världen av autoimmun diabetes? Beror det på få personer som de facto utvecklade autoantikroppar, eller är det mer evidens för att även om Enterovirus har någon roll är det inte tillräckligt? Här är de tjugo länderna i världen med högst incidens av autoimmun diabetes enligt det Internationella Diabetesförbundets Diabetes Atlas (8):

  • Varför ses ett samband med betacells-autoimmunitet men inte autoimmun diabetes? För kort uppföljningstid? Vi vet att en del kan ha autoantikroppar i många år innan sjukdom, kanske resultatet skulle se annorlunda ut med längre uppföljningstid i det avseendet?
  • Vad händer om datan jämförs inom TEDDY-studien? Kontrollgrupperna i studien är matchade efter kön, geografisk plats och familjehistorik av autoimmun diabetes (population generellt eller förstagradssläkting) vid utvecklandet av autoimmun diabetes. Jag skulle personligen vilja se en jämförelse mellan barn med generisk risk, inom TEDDY (där alltså alla har riskgener), som inte har lång Enterovirusinfektion. Inte istället för den jämförelse man har gjort i studien, utan adderat även detta. Differensen av antal med betacells-autoimmunitet skulle antagligen vara mindre gissar jag, men det är viktigt att se även den jämförelsen innan vi slutligen deklarerar EV/CVB som skyldig.

Mekanismen för hur virus kan bidra till utvecklingen av betacells-autoimmunitet/autoimmun diabetes är oklar. Forskarna säger ungefär ”spekulativt skulle fenomenet kunna bero på varaktigheten av vissa mer kraftfulla virus med vissa egenskaper såsom förmågan att replikeras eller kanske försämrad effektivitet i immunförsvaret”. Vidare ”alternativt beror den långvariga infektionen på ett svagare immunförsvar. En långvarig Enterovirusinfektion kan vara en biomarkör för ett defekt medfött immunförsvar mot vissa virus eller störningar i immunförsvaret, som leder till autoimmunitet.”

Jag har upprepade gånger skrivit sedan innan start av Diabethics att studier likt detta är fantastiska och viktiga. Grundforskning är naturligtvis av vikt från början, likt forskning på gnagare, men vi har lämnat det stadiet och studier likt TEDDY, samt DIPP i Finland och ENDIA i Australien, med lång uppföljningstid innan autoantikroppar uppstår, är enda chansen att ta reda på vad som orsakar autoimmun diabetes. Möss är botade ~500 gånger, möss kan inte lära oss hur vi ska bota sjukdomen hos människor. Studier likt TEDDY är kostsamma, men det är ett måste och enda chansen att komma vidare. Jag gjorde nyligen denna förenklade bild som visat att vi faktiskt har kommit en bra bit även om många har en annan uppfattning:

Det är komplicerat att finna orsaken till sjukdomen eftersom den är multifaktoriell och de miljöfaktorer som är involverade inträffar år innan sjukdomen uppstår. Vissa riskgener är ett måste, HLA DR3-DQ2 och DR4-DQ8, vilket har varit känt sedan länge. Dessa är dock vanliga hos exempelvis Sveriges och Finlands befolkning, de två länder med högst incidens i världen av sjukdomen. I dessa länder har ~23% av befolkningen någon av dessa gener. Så det räcker inte uppenbarligen, diskonterat att exempelvis bara 0,5% av Sveriges befolkning har autoimmun diabetes. Jag gjorde denna bild för över tre år sedan och den är minst lika aktuell idag:

2015 publicerades av flera av världens ledande forskare inom autoimmun diabetes, varav ett par är delaktig i denna nya studie likväl, ett koncensusdokument av stadierna för sjukdomen. Vi vet inte allt, men vi får allt mer kunskap. Denna är fortsatt i allra högsta grad aktuell, bilden kommer från denna publikation 9:

Utöver genetiken så blir kopplingen till att virus är inblandat allt starkare, men genetiken och virus är inte allena orsaken till sjukdomen. Evolutionen av virus har förändrats genom åren, men om autoimmun diabetes skulle vara en virussjukdom skulle det synas en tydligare korrelation i dessa humanstudier. Detta förklarar exempelvis inte varför vi i Sverige sista 30 åren ser en fördubblad incidens av autoimmun diabetes hos barn.

Det är inte en genetisk sjukdom.

Det är inte en virussjukdom.

Ibland refereras förloppet som leder till sjukdom som en perfekt storm, vilket jag tycker är talande. Delar saknas fortsatt, och enda sättet att ta reda på de saknade miljöfaktorer som har en mindre roll men troligen är viktiga, är att stötta forskningen och bidra till att TEDDY och liknande studier kan fortsätta. För prevention av sjukdomen tror jag personligen att vi måste veta vilka alla miljöfaktorer inblandade i förloppet är. Försöket med CVB-vaccin startar i slutet av 2020, det har försenats något på grund av att vaccinet visat sig vara mer komplicerat att ta fram än man trott, berättade professor Mikael Knip till mig igår. Detta försök kommer ta flera år innan vi ser första, prelimära resultaten. Jag tror att vaccinet kan komma förhindra ett flertal personer att insjukna, men inte alla.

Flera försök med olika angreppssätt pågår för att försöka stoppa det autoreaktiva angreppet av immunförsvaret mot betacellerna, men för ett funktionellt, genomförbart botemedel för alla (10, 11) så måste vi veta etiologin, orsaken till sjukdomen, och lyckas stoppa det autoimmuna angreppet.

Studien i Nature 12.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  2. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  3. https://teddy.epi.usf.edu/TEDDY/
  4. https://www.teddy.lu.se/vad-ar-teddy-studien/teddy-statistik-juni-2018
  5. https://medibas.se/ordlista/a-o/?term=fall-kontrollstudie
  6. https://drc.bmj.com/content/4/1/e000219
  7. https://ghr.nlm.nih.gov/primer/genomicresearch/snp
  8. https://www.diabetesatlas.org/en/
  9. https://care.diabetesjournals.org/content/38/10/1964
  10. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  11. http://www.diabethics.com/science/mucin-capsule/
  12. https://www.nature.com/articles/s41591-019-0667-0

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

När sjukvården sviker dig

24 February, 2020

Vad händer när diabetesvården vänder en person med diabetes, eller förälder till ett barn, ryggen till? Det är sällan ens fel att två träter, men om de enda vi har att luta oss mot inom sjukvården och i diskussioner med skola, arbeten, myndigheter, andra sjukvårdsinstanser etc, om de inte lyssnar och förstår, vem finns då att tillgå? Självklart kan det finnas tillfällen då relationen ställs på sin spets, jag vet att vår svenska diabetesvård försöker så långt det är möjligt, kanske mer än annan vård, säkerställa att dialogen med patienten och föräldrar aldrig blir infekterad och förstörd. Det är fint och nödvändigt, för av många konsekvenser som annars kan ske är det värsta att en väldigt sjuk och trasig person helt lämnas åt sitt öde. Man har alldeles tillräckligt att tänka på med en kronisk, allvarlig sjukdom, men då det är ett barn som hamnar i kläm blir jag uppriktigt fly förbannad. Vad är värre än det? Hur kan ett barn ha förtjänat det? Vad får det för långtgående konsekvenser, för barnet och familjen?

BAKGRUND

All form av diabetes är kronisk och självbehandlad sjukdom. Vid debut, eller strax efter, får många höra av ens behandlande läkare att ”du ska bli din egen bästa doktor”, motsvarande till föräldrar till barn med autoimmun diabetes (även typ 1 diabetes, jag använder dock genomgående autoimmun diabetes. Ett nytt namn på sjukdomen som definierar vad det i själva verket är). Vi får verktyg och utbildning för att detta ska vara möjligt, det är dock lättare sagt än gjort. Sista fem åren har ett paradigmskifte skett gällande tekniska hjälpmedel, något ingen har större del i än jag själv. Jag har lagt ofattbart mycket tid på att få igenom denna förändring, och för att vara krass och ärlig är jag inte ett dugg förvånad att det gått så bra som det de facto gjort. Saklig, vetenskaplig, hälsoekonomisk approach har bidragit väldigt mycket 1.

Jag har i många artiklar varit tydlig med att vi i Sverige kanske har världens bästa diabetesvård, vi har idag definitivt högst prevalens av tekniska hjälpmedel, men jag har även varit kritisk mot professionens ibland brist på tekniskt kunnande samt industrins brist på kunskap om diabetes. Delvis bottnar det i tidsbrist. Tekniska hjälpmedel ger i hög utsträckning en chans vi inte hade tidigare, en chans att nå målvärden som minskar risken för komplikationer eller förtida död. Men de gör inte jobbet, det gör vi – och det är fortsatt tidsödande och krävande och oförutsedda händelser sker. Skillnaden mot tidigare är att vi nu faktiskt ser vad som sker, om vi har sensorbaserad glukosmätning. Vi har inte gått från 0 till 100, tekniken är inget botemedel och autoimmun diabetes inte ett självgående tåg plötsligt. Jag tangerar detta bland annat här, trots ett helt annat ämne 2.

MÖJLIGHETER IDAG

I augusti 2018 publicerade jag en artikel om framtidens diabetesvård, avseende nästa steg gällande tekniska hjälpmedel 3. Det är en mina mest lästa och spridda artiklar hittills. Det första så kallade closed loop-systemet blev tillgängligt i november förra året, något jag arbetat hårt för själv 4. Medtronic 670G är det enda systemet hittills som både ökar och minskar insulintillförseln halvautomatiskt, den justerar basalen – basinsulinet – själv. Bolus, måltidsinsulin, ger man manuellt själv. Inom ett par år kommer det flera system i kategorin, som kommer revolutionera behandlingen. Efter att sensordriven glukosmätning på endast fem år blivit standard för barn med autoimmun diabetes och hos uppskattningsvis ca 85% av vuxna med sjukdomen, så förbättras uppföljningsparametrarna som syns i min ”diabetesodyssé del 1” ovan. Det gör även att incitament för den breda massan med en halvt självreglerande insulinpump blir svagt. Frida Sundberg, barndiabetolog i Göteborg, beskrev det fint i våras i samband med teknikkonferensen ATTD, gällande utfallet av Medtronics studie (5); ”Som jämförelse kan noteras att enligt SWEDIABIDS årsrapport för 2017 hade redan då 49% av alla barn yngre än 6 år med diabetes HbA1c under 52 mmol/mol och 75% av denna helt oselekterade population hade HbA1c under 56 mmol/mol. Så ja, det är bra att Medtronic gör dessa studier, och små barn behöver lika bra insulinbehandling som vuxna, men frågan är hur mycket detta system tillför för små barn med diabetes i dagens Sverige. Och med tanke på CGM-kurvornas utseende är det tveksamt om systemet ger deras föräldrar bättre nattsömn.”

Jag berör precis detta i min artikel i samband med godkännandet i Sverige, kriterierna verkade då, och ännu mer idag, rimliga. Alla är inte betjänta av tekniken, och de studier som utförts har oftast varit på patienter med lite högre HbA1c. Dock, med det viktiga tillägget att de där gör nytta och fler av dessa patienter kanske borde ges möjlighet.

#WeAreNotWaiting

We are not waiting är ett gäng väldigt kreativa och tekniskt duktiga människor som skapade Nightscout för ca 6 år sedan. Nightscout, eller CGM in the cloud (dvs CGM i molnet, anspelar på molnbaserad tjänst/mjukvara), är ett DIY-projekt. DIY betyder Do It Yourself, och bygger på open source – att allt människor gör ideellt finns öppet tillgängligt för andra och det är råd och flödesscheman för hur man sätter samman ”sitt eget system”. Syftet var att dessa människor tyckte det gick för långsamt för industrin, hur bra teknik vi än har är det inget botemedel, och de vill förbättra sina egna möjligheter, eller sina barns, och vara så lite begränsade som möjligt. En skeptiker som följt mig en tid tänker kanske, varför är senvägen att äta LCHF inte klokt men däremot att använda ej beprövad teknik? I grunden är jag naturligtvis för vetenskap och forskning, men dessa produkter som används för Nightscout är CE-märkta och i många fall görs inga ingrepp alls. Men den stora skillnaden är att tekniken här avser just att förbättra möjligheterna och minska begränsningarna. En restriktiv diet är tvärtom.

Ursprungligen tog personerna som startade #wearenotwaiting signalen från Dexcom G4 vidare till molnet och därigenom möjliggjordes en webbapplikation med rapporter men även att skicka vidare signalen, dvs sensorvärdet, till en följartelefon eller en klocka. Idag har detta byggts ut till att omfatta många fler produkter, och antalet användare är många globalt sett. Hur många vet jag inte. Viktigt att nämna är att detta inte är godkända CE-märkta produkter, men man använder CE-märkt hårdvara. Idag har de flesta tillverkare av sensorer exempelvis följarfunktion, men Nightscout ligger hela tiden i framkant med utökade funktioner. Här finns samlad information och lite guidningar hur man går tillväga 6. I korthet kan sägas att det finns dessa alternativ:

  1. Spegling. Det vill säga att sensorvärdet från officiell, godkänd produkt speglas för att möjliggöra något den officiella produkten inte kan. Exempelvis skicka vidare som följarfunktion, vidarebefordra till mer smidig lösning, exempelvis en klocka.
  2. Egen algoritm. Här tas rådata från sensorn och en algoritm i exempelvis en app gör motsvarande som den officiella appen gör. Visar ett sensorvärde och en trend. För den oinvigde kan detta tyckas låta läskigt genom att detta inte testats i studier, men jag som i allra högsta grad jobbar för vetenskapen kan intyga att detta idag är väl testat och används av många jorden runt. Dock, fortsatt inte på samma sätt som de officiellt godkända och CE-märkta produkterna.
  3. Styra insulinpumpar. Lite kul är det att flera inom detta kreativa gäng sedan flera år använt loop, halvt eller helt självstyrande insulinpumpar ihopkopplade med sensor. De har av befintlig utrustning byggt samman dem, långt innan det finns tillgängligt. Här används tre olika varianter:
    3a. OpenAPS. Inkluderar en insulinpump, en sensor, en liten dator som har mjukvaran, kärnan i systemet, och en mobiltelefon där allt styrt ifrån. För värden som grund för insulinjustering används alltså officiell och CE-märkt produkt, men med tredjepartsalgoritm. Viktigt att poängtera är att man naturligtvis parallellt kan använda den medföljande, CE-märkta programvaran om man vill. Systemet går att köra helt automatiskt samt öppet, det sistnämnda innebär att systemet ger löpande förslag på insulindoser, men man beslutar själv. Observera: systemet sätts samman av användare själv, av säkerhetsmässiga och legala skäl. Detta rekommenderas inte över huvudtaget om man inte är tekniskt kunnig, man måste veta vad man gör.
    3b. AndroidAPS. Likt ovan men här körs allt från en android-telefon och ingen dator behövs.
    3c. Loop. Körs på en iPhone som med fördel används som nav för sensor likväl. Den kommunicerar med insulinpumpen via en blåtands-modul som heter Rileylink. Detta system är stängt och helt automatiskt, men man kan naturligtvis öppna det när man så önskar och styra det likt ovan, själv alltså. Naturligtvis gäller även här samma likt ovan, detta är inte för vem som helst utan ställer krav på användaren, och allt under eget ansvar.

Intressant och viktigt i sammanhanget är att nämna att två av de nya bolagen inom closed loop, Bigfoot och Beta Bionics som jag nämner i min artikel ”closed loop update”, är helt eller delvis sprunget ur #wearenotwaiting. Bigfoot i allra högsta grad, Beta Bionics har anställt flera DIY-människor. Organisationen stöds av många, världens största insamlingsorganisation för atuoimmun diabetes, JDRF, har flera gånger uppmanat industrin att öppna källkoden. Incitament för etablerad industri skulle vara att deras hårdvara ändå används, då de ändå inte tillhandahåller de funktioner som går att lösa samt inte minst – interoperabilitet, att koppla samman de produkter man själv vill använda, just eftersom sjukdomen är krävande och allvarlig. Detta nämns bland annat här 7. #wearenotwaiting-rörelsen har vid ett par tillfällen fått välförtjänt uppmärksamhet från industrin. För snart fyra år sedan publicerades denna fina artikel i New York Times, bland annat; “Industry executives say the pace of user-driven innovation was one reason the Food and Drug Administration recently reclassified remote glucose-monitoring devices, hastening approval for new models by big companies like Dexcom and Medtronics.” Artikeln här 8.

I Sverige rekommenderas att använda CE-märkta produkter och professionen kan avråda användning av annat, men det saknas lagligt stöd för ett förbud. Läkemedelsverket publicerade i mars 2019 en lång, sammanfattande artikel i ämnet, där de som en passus refererar till mig, referens nummer 6 (det är väldigt stort att en statlig myndighet refererar till mig, även om det ur vetenskaplig synvinkel borde skett tidigare) 9.

Det sändes ett ca 30 minuter långt inslag i Sveriges Radio om detta våren 2018 (inslaget är 60 minuter men första 30 handlar om detta), där en desperat förälder ger inblick i varför man gör detta. Rekommenderas särskilt de som är skeptiska på sättet ”onödigt, förstår inte”, att lyssna, 10.

I Barnläkarföreningen för endokrinologi och diabetes egenvårdsplan inkluderas numer en text som förvånade både mig och flera läkare som missat detta. Det står ”….Egenvårdsplanen avser egenvårdsinsatser med CE-märkt medicinteknik.” I sak ovidkommande då man inte alltså har lagstöd för ett förbud, detta är bekräftat av flera läkare samt jurist till mig personligen. Dokumentet här 11.

Det mer intressanta är, om diabetesvården inte kan eller ska uppmuntra till användande av tredjepartslösningar som ej är godkända, hur ska de förhålla sig till det då? Ska patienter och föräldrar ljuga för att de är rädda att bli ifrågasatta, då de hittar en väg till bättre hälsa på kort och lång sikt, och kanske ett bättre liv? Det är naturligtvis en absurd tanke. Jag tycker man bör titta på hur man gör i Australien och Danmark. Där har det gått från att #wearenotwaiting har varit något som man närmast låtsats om inte existerar till att ha ett dokument med förklaring och officiellt förhållningssätt, fortsatt inte en rekommendation dock. Diabetesförbundet i Australien skriver i sin summering;

“Diabetes Australia believes that people with diabetes should be able to choose the best management solutions for their diabetes. Diabetes Australia does not endorse DIY systems for people with diabetes, however the inability of currently approved diabetes management devices to ‘talk to’ each other is prompting people to use DIY solutions as part of their diabetes management. With the availability of open source software and instructions for how to build a DIY solution on the internet, people with type 1 diabetes cannot be stopped from accessing this information, and we need to ensure people are informed of the full range of management options for type 1 diabetes, as well as their benefits and risks. We recognise that health professionals cannot recommend DIY technologies to people with diabetes. Health professional recommendations should be for devices that have been approved through the regulatory process for safety and effectiveness. However, there will always be some people who accept a level of risk and choose to take the DIY approach. These people should continue to receive support and care from their diabetes healthcare professional and the health system. It is important that we understand the medico-legal and professional issues so that health professionals can continue to support people with diabetes, whatever their diabetes management decision. Diabetes Australia supports the development of an industry digital standard that would enable devices from different companies to be integrated and ‘talk’ to each other.”

Dokumentet här 12.

I Danmark finns i Köpenhamn Steno Diabetes Center som är ett sjukhus men även forskningscenter med mycket gamla anor. De har vågat ta i frågan på ett pragmatiskt och konstruktivt sätt, och har även de publicerat ett offentligt dokument som bland annat säger;

”Brugere af DIY medicinsk udstyr på SDCC
SDCC anerkender, at myndighedsgodkendt medicinsk udstyr aktuelt ikke til-godeser samtlige brugeres ønsker og behov. Det er SDCCs målsætning, at alle brugere med diabetes sikres bedst mulig diabetesbehandling, herunder den bedst mulige livskvalitet. For en andel af brugerne kan det omfatte brug af DIY-medicinsk udstyr. Sundhedsprofessionelle på SDCC kan ikke rådgive om den del af behandlingen, der specifikt relaterer sig til brugen af DIY-medicinsk udstyr, men brugere af DIY-medicinsk udstyr skal fortsat tilbydes den bedst mulige støtte i alle øvrige aspekter af diabetesbehandlingen. SDCC opfordrer brugere af DIY-medicinsk udstyr til at informere sundhedsprofessionelle på SDCC om valget af behandlingsmetode, således at den øvrige diabetesråd-givning kan tilpasses hertil.”

Dokumentet finns på både danska och engelska här 13.

I maj i år arrangerade Steno en konferens i ämnet, med 100 deltagare och föreläsare från flera länder. Enligt en person som deltog på detta seminariet så deklarerade en jurist från Steno något i stil med ”att vi måste ha en positiv attityd till att människor är engagerade och vill bidra till sitt eget bättre liv, allt annat innebär brott mot grundlagen i hela EU”.

Alla som läst hittills förstår alltså att det inte heller här är svartvitt. Det vill säga rekommendationen är fortsatt att bruka godkända produkter, men med ödmjukhet för att man med en allvarlig sjukdom kan vara benägen att använda hjälpmedel som man anser är bättre. Gör man detta valet vore det önskvärt att även svensk diabetesvård inte uppmuntrade till, men inte var avogt inställda så att patienter och föräldrar känner sig tvungen att ljuga. Risken finns även att viktig information går förlorad, jag vet flera exempel på där patienter och föräldrar undanhållit sanningen bakom de väldigt fina värdena som uppnåtts med DIY-teknik. Läkaren kliar sig i huvudet, men är nöjd med vad hen ser. Detta känns inte vidare modernt.

SAMSJUKLIGHET

All diabetes är allvarliga sjukdomar även om både risken för komplikationer och mortalitet är högre vid autoimmun diabetes än vid typ 2 diabetes. Allt påverkar diabetesen och diabetesen påverkar inte kanske allt, men mycket. Tyvärr drabbas många av andra sjukdomar, det finns inte så väldigt mycket data på prevalens av samsjuklighet då man har en autoimmun sjukdom, däremot är det väl känt att risken för att drabbas av just andra autoimmuna sjukdomar ökar då man insjuknat i någon av de sjukdomar som finns. Det finns nämligen väldigt många, minst 80 autoimmuna sjukdomar är etablerade 14. Vid autoimmun diabetes specifikt är det förhöjd risk för bland annat celiaki, 10% av alla barn som insjuknar i autoimmun diabetes i Sverige drabbas även av celiaki 15. En större amerikansk studie visade 2016 att 27% av de som drabbades av autoimmun diabetes drabbades av minst en autoimmun sjukdom till. Vanligaste adderade autoimmuna sjukdom var sköldkörtelautoimmunitet (24%), så här ser det ut i denna studie (16);

En annan mindre studie visade att 35,7% av 1167 vuxna med autoimmun diabetes hade minst en annan autoimmun sjukdom utöver sin diabetes, 47% av kvinnorna och 24% av männen. Även här var sköldkörtelautoimmunitet vanligast 17.

AUTOIMMUN DIABETES I SKOLAN

En ny undersökning genomförd av Barndiabetesfonden visar att 74% av barn med autoimmun diabetes inte har en dedikerad resurs i skolan. Utan stöd från skolan blir barnet och föräldrarna själva ansvariga för att sköta den livshotande sjukdomen under skoltid. Sedan 1 juli 2009 finns en lag som reglerar hälso- och sjukvård i skolan, 18. En av Sveriges främsta barndiabetologer, Gun Forsander, kommenterar här den nya undersökningen av Barndiabetesfonden;

”Det är krävande på många sätt att ha en komplicerad sjukdom som typ 1 diabetes, i synnerhet som barn. Hur elever bäst ska kunna få hjälp med sin diabetesegenvård under skoldagen har diskuterats sedan decennier i Sverige. Vårt land var först i världen att på nationell nivå utfärda riktlinjer för barns rätt att få stöd och sedan 1 juli 2009 finns också en lag som ska tillvarata elevernas intresse (1). Det har publicerats vetenskapliga artiklar hur denna lagstiftning har kunnat förbättra situationen för alltfler elever (2,3,4).

Även internationellt har problem under skoldagen med bristande stöd åt barn med diabetes uppmärksammats och för ett år sedan publicerade ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) såväl ett nytt kapitel om denna problematik i sina Guidelines som ett Policy Paper (5,6). Detta dokument ska gälla även i länder med betydligt svagare samhälliga resurser än Sverige.

Barndiabetesfondens undersökning visar att det fortfarande finns mycket kvar att göra för vissa elever som har typ 1 diabetes.

Dessbättre har vi i landet en lagstiftning som gör att barnens rätt att få stöd enligt sjukvårdens och föräldrarnas bedömning inte kan ifrågasättas. Extra personalresurs under skoldagen är ofta nödvändigt för att barnet ska kunna avlastas sin diabetesegenvård och kunna koncentrera sig på skolarbetet.”

Artikel här 19.

Detta är bedrövligt naturligtvis. Det beror sannolikt på flera faktorer, men jag har många gånger skrivit att människor utan kunskap om autoimmun diabetes och en ovilja att försöka förstå tror att tekniken gör allt. Jag som personligen möter väldigt få fördomar eller myter har dock vid flera tillfällen fått höra; ”varför skaffar du inte en sån pump så slipper du ju fundera mer?” Jag har inga problem att bemöta detta, utbildning och information är enda sättet. Som jag skrev ovan gör tekniken massor men någon måste sköta denna. Självklart är det krävande för en dedikerad resurs i en skola eller förskola att sätta sig in i allt som kommer med nya tekniska hjälpmedel, men om det ter sig allt för jobbigt kanske vederbörande är på fel plats. Vad är viktigare än att ta hand om ett barn med en allvarlig sjukdom, och ibland kanske flera sjukdomar som ytterligare försvårar situationen? Det går, chanserna är oerhört goda idag, men jobbet måste göras.

NÄR SJUKVÅRDEN SVIKER

ADDISONS SJUKDOM

Addison är en ovanlig sjukdom, uppskattningsvis 1300 personer har sjukdomen i Sverige, som beror på att binjurarna inte tillverkar tillräckligt med hormonerna kortisol och aldosteron. Kortisol och aldosteron är hormoner som behövs för bland annat regleringen av blodtrycket, saltbalansen och omsättningen av proteiner, glukos och fett. Det sistnämnda är naturligtvis problematiskt med kombinationen autoimmun diabetes och Addison, kortisol har en central roll i glukosmetabolismen, omsättningen och nyttjandet av glukos i kroppen. Förenklat kan sägas att kortisol, ofta kallat ett av ”stresshormonerna”, stimulerar glukoneogenes, leverns produktion av glukos från främst protein men även i viss mån fett, sänker cellernas känslighet för glukos och tros även kunna påverka glykogenolys, frisättande av lagrat glykogen till glukos i levern genom att stimulera glukagon (20, 21, mer lättläst 22). Hormonbristen ger symtom som trötthet, viktnedgång och yrsel på grund av lågt blodtryck. De flesta går också ned i vikt. Ett annat symtom är lågt blodtryck, som oftast visar sig som yrsel när man snabbt ställer sig upp. Personer med sjukdomen känner ofta ett starkt begär efter salt (salthunger). Karaktäristiskt för syndromet är gråbrun pigmentering på hud som exponeras för sol (23). Bristen på kortisol och aldosteron behandlas med läkemedel. All Addison är inte autoimmun men majoriteten är, benämns då MB Addison men jag skriver nedan bara Addison. Addison är en allvarlig sjukdom men behandlad så lever de flesta patienter ett helt normalt liv. Största problemet vid Addison utan annan samsjuklighet är en så kallad Addisonkris. Tillståndet kan uppstå vid olycka, infektion, diarré och kräkningar. En Addisonkris är ett livshotande tillstånd som kräver omedelbar behandling på akutmottagning på sjukhus med snabb tillförsel av hydrokortison direkt i blodbanan och dropp med saltlösning utan att invänta provsvar. Här från Svenska Addisonföreningen 24. Mortaliteten med Addisons sjukdom är förhöjd, en artikel i Läkartidningen från 2011 säger ”I två stora svenska epidemiologiska studier påvisades en drygt dubblerad risk för död hos patienter med primär bi­njurebarkssvikt och en sex gånger ökad risk för död i infektion. Detta kan till viss del ha orsakats av otillräcklig kortisol- och vätskeersättning i samband med infektion.” Artikeln 25.

ADDISONS SJUKDOM OCH AUTOIMMUN DIABETES

11-12% av alla som har Addison har även autoimmun diabetes, vilket innebär ca 150 personer i Sverige för närvarande. Risken att insjukna i Addisons om du har autoimmun diabetes är tio gånger högre än om du är frisk enligt en svensk studie från 2018, och risken är även högre att insjukna i yngre ålder, 26. Enligt uppgift finns färre än tio barn med dubbeldiagnosen i Sverige, jag har inte kunnat bekräfta detta dock. Det finns inte en enda studie som tittat på utmaningarna från tiden efter diagnos av den andra av de två sjukdomarna, det vill säga vad innebär det behandlingsmässigt att drabbas av antingen autoimmun diabetes eller Addisons sjukdom då man har den ena av de två sedan tidigare?

2017 publicerades dock en svensk studie som är oerhört intressant. Flera register har matchats för att titta på mortalitet för patienter med dubbeldiagnosen. Fördelen med att använda register här är att populationen blir större då Addisons är så pass ovanlig sjukdom, fortsatt blir ändock patientgruppen inte så väldigt stor. Studien tittade på både autoimmun diabetes och typ 2 diabetes och risken för mortalitet var fyra gånger så hög för personer med kombinationen Addisons sjukdom och diabetes vs ”bara” diabetes. Faktiska antalet dödsfall var alltså relativt få, 64 respektive 112. Att betänka är att det är väl känt att risken är förhöjd för förtida död redan vid diabetes vs friska 27, 28.

Det anmärkningsvärda med studien på diabetes och Addison är även att dödsorsakerna skiljer sig något mellan grupperna, fler dödsfall på grund av infektioner (inkluderat blodförgiftning) och ”okända orsaker” inträffade i gruppen med dubbeldiagnos. Även dödsfall av kända komplikationer är högre för gruppen med dubbeldiagnos vilket man inte vet orsaken till, forskarna har en hypotes att Addison ofta utvecklas under en tid innan diagnos ställs och därför har begynnande komplikationer hunnit uppstå, som inte är reversibla. De har delvis visat högre förekomst av en av de vanligaste komplikationerna, diabetesretinopati, med dubbeldiagnos. Retinopati är inte en dödlig komplikation, om än otäck, men bottnar i mikrovaskulära problem. Så logik finns i resonemanget, men det är inte visat (29). Så här ser mortaliteten ut i deras studier:

Det är på gång bättre läkemedel för Addisons sjukdom, så även här kommer framtiden underlätta mycket. Inför denna artikel sökte jag mer kunskap. Jag har läst om Addison och i princip alla andra autoimmuna sjukdomar sedan länge. Jag blev förvånad över det jag ska beskriva nedan, att man vid en mottagning verkar förminska problematiken i dubbeldiagnosen, inkluderat att hypoglykemi är närmast ofarligt. Vid autoimmun diabetes är det av vikt att ha all motregulation av hormoner som är möjligt. Den försämras ofta med lång duration av autoimmun diabetes, men framförallt hämmas den på flera sätt av för mycket cirkulerande insulin. Även om jag redan för tre år sedan skrev att kortisol inte är avgörande vid motregulation av en hypoglykemi, 30, så har det en bidragande roll. Svårigheten är att efterlikna kroppens frisättning av kortisol med dagens läkemedel, om låga nivåer så kan tillståndet bli kritiskt både med Adddisons sjukdom men ännu värre med kombinationen autoimmun diabetes – skälet är ett enzym som heter Fenyletanolamin-N-metyltransferas (31). Det är nämligen så att kroppseget kortisol stimulerar detta enzym att konvertera noradrenalin till adrenalin, absolut viktigaste hormonet i en motregulation. Vid en fungerande adrenalinproduktion så är förloppet att dels påverka frisättning av glucagon från alfacellerna i bukspottskörteln som i sin tur påverkar glykogenolys, frisättning av lagrat glykogen som blir till glukos i blodet, men adrenalin i sig påverkar också glykogenolys – det vill säga en dubbel hävstångseffekt. Vid avsaknad av kortisolproduktion så har man ingen motregulation alls med MB Addisons. Det är fritt fall, vilket de patienter jag talat med som har denna dubbeldiagnos väl känner igen. Dubbeldiagnosen kallas ibland Schmidts syndrom, men det begreppet används oftast med Addisons och autoimmun sköldkörtelsjukdom, det mer vanligt förekommande med autoimmun Addisons och autoimmun diabetes är Carpenters syndrom. Varför det inte finns någon konsensus kring begreppet är för att dubbeldiagnosen är väldigt ovanlig:

“Patients with Schmidt’s syndrome are at greater risk of hypoglycemia by having primary adrenal insufficiency (Addison’s disease). It is estimated that the prevalence of Addison’s disease in T1D is 0.3%. Therefore, glucocorticoid replacement must be carefully tailored and monitored closely to minimize hypoglycemic episodes and use insulin therapy safely. In this setting, diabetes control and adrenal glucocorticoid replacement turns into a difficult balancing act. Patients with Addison’s disease may experience hypoglycemia if their replacement dose is not high enough. However, there is limited guidance in the literature as to how to manage such patients and which is the best approach to prevent hypoglycemia in this population.” (3233).

Alla vi som lever med autoimmun diabetes har erfarit snabbt fallande hypoglykemier, trots dagens tekniska hjälpmedel. Jag vill vara tydlig med att jag ofta skriver att vi med autoimmun diabetes alltid måste vara på tå, jag kallar det ”koppla av med aldrig bort”, samtidigt som vi inte är tickande bomber som behöver en ledsagare intill oss hela tiden. Då talar jag om vuxna. Problemet blir att då allt påverkar diabetesen och en sjukdom adderas så försämras förutsättningarna. Både gällande fysisk och psykisk hälsa, men även livet.

För att skriva artikeln bad jag en av mina många kontakter inom forskarvärlden om hjälp, en professor inom diabetes, och jag sökte efter en forskare inom specifikt Addisons sjukdom. Detta med anledning av det jag skriver ovan, avsaknad av studier kring livet med dessa dubbla diagnoser. Denna man gav mig andra namn, och jag har talat med fyra av Sveriges mest kunniga professorer och forskare inom sjukdomen. Ingen av dem är expert på autoimmun diabetes, men de är väl insatt i utmaningen som kommer med kombinationen av dessa sjukdomar och ingen statuerar naturligtvis att det är lätt, tvärtom. Det råder uppenbarligen en stor kunskapslucka specifikt gällande barn med denna dubbeldiagnos, med anledning av hur sällsynt den är. Flera av referenserna i artikeln här har jag fått efter dessa samtal. Dessa samtal bekräftade även varför jag inte fann studier om livet med dubbeldiagnosen, det finns inte tyvärr.

NÄR SJUKVÅRDEN VÄNDER SIG MOT DIG

I Norrland finns en familj med tre barn, mamman och pappan lever åtskilda. En 9-årig flicka har haft autoimmun diabetes i sju år och för två år diagnostiserade hon med MB Addisons sjukdom, den autoimmuna formen. Jag blev kontaktad av mamman, Marlene, för ett par veckor sedan. Dottern Tira använder Medtronic 670G och de har adderat Nightscout beskrivet ovan, som speglar värdet. 670 har en funktion som är bra i sammanhanget, den stoppar insulintillförseln då glukosvärdet sjunker, men den har inget som höjer det. Viktigt att inte blanda ihop saker och ting, just med anledning av Addisons sjukdom i detta fallet och brist på ett av de motregulatoriska hormonerna. Medtronic 670G erbjuder i dagsläget ingen följarfunktion, sensorvärdet skickas till pumpen endast, som sedan tar beslut om eventuell förändring av basalen. Detta har både jag, andra patienter liksom flera inom professionen framfört som en brist till Medtronic, funktionen finns uppenbarligen då sensorn skickar signalen vidare till pumpen – varför inte skicka den vidare i ett steg till? För att möjliggöra detta så har Marlene satt en liten kabel mellan pumpen och en telefon, varav Tiras telefon skickar vidare värdet. Som jag beskrivit ovan, inget ingrepp i befintlig utrustning, ingen egen algoritm för tolkning av sensorvärdet.

Resursen som finns tillgänglig i Tavelsjö skola för Tira fungerar mycket bra och dialogen är god. Följarfunktionen använder Marlene för att ha en extra livlina, högst förståeligt diskonterat allt jag beskrivit ovan. För ett par veckor sedan skriver barndiabetesmottagningen på ett sjukhus i Norrland ett brev där de meddelar att ”det är viktigt att vara medveten om att det inte är tillåtet att använda icke CE-märkta produkter på barn och absolut inte begära av skolpersonalen att de följer blodsocker med sådan utrustning”. Har ni läst hittills vet ni att sjukvården inte ska rekommendera icke CE-märkt utrustning men absolut inte förbjuda det. Vad följden skulle bli var oklart, men det var ganska hårda ord som yttrades, och detta var ett nationellt beslut som snart skulle gå ut från alla mottagningar. Jag har läst breven. Jag började med att kontrollera dessa uppgifter, ingen av mina kontakter inom Barnläkarföreningen för diabetes kände till detta liksom SFD, diabetesläkarnas förening. Jag kontaktade då mottagningen med en begäran om att få detta skriftligt, samtidigt som jag mailade landstingets jurist och i enlighet med offentlighets- och sekretesslagen begärde ut detta dokument skyndsamt. Han svarade efter påminnelse att jag hade rätt i min teori, det finns inget sådant dokument, och en hänvisning till patientnämnden. Jag skriver till mottagningen att jag tror de kanske tolkat dokumentet från Läkemedelsverket jag länkar ovan för hårt, vilket de plötsligt bekräftar. Men vad handlade det ”kommer snart gå ut ett nationellt förbud” om? Ingen vet. Antingen har man uppenbarligen ljugit, hade man ”bara” överdrivit har man haft flera chanser att ta ett steg tillbaka. Jag har förklarat för mottagningen och skrivit till skolan, att jag kommer publicera denna artikel och gett dem möjlighet att respondera. De kan inte ”på grund av sekretess”. De har alltså fått sin chans.

Många saker har hänt men ändå inte. Exempelvis skulle ett möte ske mellan mottagning, skolans rektor och en representant för företaget som tillverkar insulinpumpen. Detta finns skriftligt, och vad hen har att göra på detta möte, med sekretessbelagda uppgifter, är ytterst oklart och olustigt. Jag har under resan förstått att det råder en felaktig tolkning av även egenvårdsplanen, texten om CE-märkning ovan. Men allt detta känns lite ”du ser inte skogen för alla träden”. Det här handlar om något annat. Uppfattningen som Marlene har är att den extra personal som finns tillgänglig ibland inte mäktar med situationen, beklagar sig till rektorn, som istället för att tänka på Tira går till mottagningen och ber om support med föräldrarna. Den extra personalen borde naturligtvis lyssnats på och omplacerats. Egentligen är allt annat än Tira ovidkommande. Skolgången för Tira fungerar för närvarande bra när resursen är närvarande, den viktigaste personen Tira har på skolan. Men det ska fungera även då resursen är frånvarande. Skolan verkar ha bestämt sig för att köra över föräldrarna, i alla fall mamman.

Rektorn ringde häromdagen med meddelandet att ”om vi inte kan ta hand om egenvården på vårt sätt så får ni föräldrar ta hem Tira och driva hemskola. För skolan måste kunna sova gott om nätterna.” Utöver cynismen är det ju också ironiskt att tala med en förälder till ett diabetesbarn om sömn, ännu mer med multipla diagnoser. Men sen uppstår vad jag anser det stora problemet, sjukvården ska stå emot detta naturligtvis, om vi inte kan luta oss mot dem, vem ska vi då luta oss mot?

En 9-årig flicka med väldigt tuffa multipla diagnoser faller mellan stolarna. Punkt. Ingen har oftare än mig talat om vikten av att lyssna på diabetesteamet, men det jag skriver i början om att vi är vår bästa doktor, eller föräldrar, gäller likväl i det dagliga arbetet. Har en person en situation som är väldigt ovanlig och kunskapen om detta är närmast obefintlig samtidigt som stödet från mottagningen saknas på grund av kunskapsbrist måste man kunna begära ödmjukhet från läkaren. Det minsta man kan begära är att inte vederbörande utövar maktmissbruk och kör över en person i en utsatt position.

Allt i artikeln finns exceptionellt mycket bevis för, naturligtvis. Jag har anammat detta för att inget berör mig mer än då ett svårt sjukt barn far illa. Ett sekundärt skäl är även att ett huvudskäl till start av Diabethics är mitt engagemang i min fars sjukdomar, varav en av dessa var (han gick tyvärr bort i januari 2018) Syringomyeli. En ännu mer ovanlig sjukdom, så jag är medveten om svårigheterna gällande detta i konsultation med sjukvården och konstant behov av att informera vad vetenskapen de facto känner till, men även informera om personliga erfarenheter då det finns många kunskapsluckor. Jag har rekommenderat familjen att byta mottagning, det är inte så enkelt i Norrland dock. Men i korta perspektivet måste detta lösas. Inser de inte vad lagen faktiskt säger, vad konsekvenserna för ett svårt sjukt barn kan bli då familjen är utsatt för hårt tryck, då måste de göra en IVO-anmälan. För att säkerställa att inte andra familjer blir drabbade av denna nonchalans. Jag fortsätter hylla vår svenska diabetesvård överlag, och vill tro att detta är ovanligt. Men jag vet även att fler familjer har en problematisk situation med skola och kommun, hur många finns det där ute? Ingen aning.

Avslutningsvis på denna långa text, nödvändigt, så är detta Marlenes ord. Tiras mamma ❤

“Att vara mamma till ett barn med både Diabetes typ 1 och Mb Addison är en enorm utmaning. Man tar en timme i taget. Tänker aldrig på morgondagen utan man lever här och nu. Man uppskattar varje dag som hon lever. Efter att ha upplevt hur snabbt det kan gå och hur illa det kan gå måste all fokus ligga på min dotter. Att sen inse att sjukvården inte har kunskap, vetskap eller forskning om denna dubbeldiagnos gör att sorgen blir än större. Att man känner sig enormt ensam i sin kamp att hålla sin dotter vid liv. Jag förstår att det inte finns kunskap eftersom vi är det enda fallet i Västerbotten genom tiderna. Jag förstår att det inte finns ett facit eller svar. Det jag inte förstår är att sjukvården inte kan ha förståelse och lyssna på mig som i detta fall blivit den största källan man har och expert på mitt barns dubbeldiagnos. Jag förstår inte varför man inte lyssnar på det jag säger och tar till sig vilka svårigheter det blivit med Tiras kropp sen hon fick Mb Addison för 2 år sedan. Medicineringen och åtgärderna vi gjort under 5 år, visade sig inte fungera längre, utan för varje dag efter dubbeldiagnosen, insåg att jag att vi måste anpassa oss efter Mb Addison och hur den påverkar Diabetes typ 1. Sjukvården tycker att vi ska medicinera som vi gjort i 5 år, vilket är helt felaktigt. Man kan kortfattat säga att Mb Addison styr medicineringen och åtgärderna numera. Blir Tira kortisonlåg kan hon inte ta upp dextro eller socker överhuvudtaget och kan därav inte höja ett lågt bs. Och vid högt bs tar hon inte upp insulin som tidigare utan får ketoner och blir syraförgiftad om inte insulin tillförs i ett tidigt skede vid ett stigande bs. Det är en konstant oro och efter att ha varit med om både hjärtstopp och medvetslöshet så finns traumakänslan alltid nära till hands och så fort det blir allvar och akut för hennes liv rusar mitt hjärta och jag får en panikångestattack. Jag klarar tyvärr inte att ge henne Solucortef sprutan som jag måste vid akuta lägen utan får hoppas att ambulans hinner komma och ge henne sprutan. Jag har fått betala ett högt pris och lider bl.a av konstant hjärntrötthet och minnet är borta sen 1 år tillbaka. Jag lever i en ständig kamp mot sjukvård och nu även skolan. Skolan måste i Tiras fall utgå ifrån det unika fallet som det är med Tiras dubbeldiagnos. Tira kan inte rätta sig efter skolan eller sjukvården utan både sjukvården och skolan måste utgå från Tira. Tira har inte valt att få dessa två sjukdomar. Hon är helt oskyldig och har rätt att gå i skolan som alla andra barn. Att sen behöva lägga energi på att argumentera och bevisa och försvara hur livet är med Tira känns så otroligt fel. Det enda jag vill är Tiras bästa. Och just Tiras bästa, verkar varken sjukvård eller skola utgå ifrån. Utan dom vill sitt eget bästa. Men jag ska kämpa för min dotter resten av hennes liv. När ingen annan gör det gör mamma det. Det är Tira och jag mot världen.”

Jag tackar en följare som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

 

UPPDATERING 24 FEBRUARI 2020

Flera har frågat mig hur det går för familjen och särskilt Tira, här kort uppdatering.

I november togs en delseger, även om uttrycket haltar i situationen. Nighstscout kan användas fortsatt, helt enligt lagar och regler som jag skrivit i min artikel, och egenvårdsplanen följs. De är överens om att lyssna på Marlene, mamman, trots att detta varit osedvanligt svårt att inse. Medtronic fick inte delta på mötet, också klokt. Problematiskt i sammanhanget är att ordinarie barndiabetolog blev sjukskriven för en lång tid framöver. Vad detta har att göra med uppkommen situation, eller inte över huvudtaget, är oklart. Familjen har dock en ny läkare, som fungerar fantastiskt bra. Skolan fungerar inte alls tyvärr. Ordinarie resurs ska enligt tidigare plan opereras, och ny resurs skall enligt rektor läras upp på en vecka- detta kommunicerat idag av Tavelsjöskolan i Umeå. Rektor skriver bland annat:

  • Då personalen upplevt den omfattande kontakten med vårdnadshavare som ett hinder i egenvårds arbetet önskar vi att det är främst personalen som kontaktar vårdnadshavare vid uppkomna behov.
  • Skolan erbjuder samtalstid en gång i veckan för att informera om Tiras skolvecka. Dag och tid bokas med ansvarig resursperson.

Så, att ha ett barn med autoimmun diabetes är väldigt tufft. Att ha en barn med multipla diagnoser är värre, i synnerhet vid vissa kombinationer. Här står alltså mamma Marlene på tå och är konstant beredd att supportera, för sin dotters liv, och den kopplingen vill man undanröja. I synnerhet allvarligt då ordinarie resurs skall vara frånvarande en tid. Men man ses som ett hinder, helt allvarligt, vad är detta?

Jag är glad över att det ändå gått framåt, men fruktansvärt och innerligt less på människor som bör finnas för oss som inte gör det, och som enda stöd vänder oss ryggen. Oavsett skäl. Inget av detta borde ha skett naturligtvis, det har kostat tid och energi för en redan slutkörd familj, men det samma för en diabetesmottagning. Som vi alla vet är även de pressade i hela landet. Hela känslan är, utan att ha alla korten på bordet, att det i stor utsträckning, kanske allena, bottnar i att skolan inte kan hantera situationen och har bett om hjälp av barndiabetesmottagningen på NUS. Inte hjälp gällande kunskap om sjukdomarna, utan hjälp att mota bort föräldrarna i ett desperat försök att minska pressen på sin personal. Det är en icke-fråga att försöka hålla de som värnar om sitt barn på avstånd, föräldrarnas engagemang är bokstavligt livsnödvändigt och bottnar i Tiras bästa – det borde rimligen vara skolans och mottagningens enda mål likväl. ‘

Kontentan är, sagt primärt till de som kämpar mot skola och diabetesmottagning:

  • Så länge du värnar om ditt barn och har stöd av lagen, ge aldrig upp.
  • Ta hjälp av jurist, annan expertis, men överväg byte av läkare eller mottagning.
  • Överväg anmälan till skolinspektionen om skolan är problemet, alla de jag läst om i slutna forum som gjort detta har vunnit. Är mottagningen problemet, anmäl till Inspektionen för vård och omsorg, IVO.
  • Acceptera under inga omständigheter en prestigeladdad läkare, dessa vet vi alla existerar trots att vi sköter sjukdomen minst 95% av tiden själva. Jag tjatar konstant om att lyssna på diabetesteamet, men det måste vara en dialog, inte monolog. Vi får alla, åtminstone de flesta, även höra att vi ska bli expert på vår unika sjukdom/situation. Särskilt om det råder ytterst prekära omständigheter, är det ovanliga diagnoser är det naturligtvis extra viktigt att läkaren är lyhörd och åtminstone försöker sätta sig in i situationen. Allt påverkar diabetesen.
  • Skolor och sjukvård är pressade, men det kan under inga omständigheter gå ut över barn med allvarliga sjukdomar. Det är absurt. Jag delade nyligen en dom från Högsta Förvaltningsdomstolen, oklart exakt relevans för diabetes idag, men Juristfirman Vide som företrätt familjen skrev på sin Facebooksida bland annat “ALLA elever, funktionsnedsättning eller ej, ska klara godkänt och må bra i skolan. Därför är det nu glädjande att HFD visar var skåpet ska stå.” Domen finns här, och har rönt stor uppmärksamhet i många sammanhang, bland annat där jag bor gällande andra sjukdomar/funktionsnedsättningar 34.
  • Vad priset för denna långa historia blir, som inte är helt avslutad då striden med skolan sannolikt alltid kommer fortgå, är idag oklart. Klart är dock att det tagit tid och energi i anspråk av många, jag själv inkluderad men självvalt och jag har massor av energi, hur mår alla andra? Viktigast av allt, en flicka på 9 år med dåliga utsikter som en del verkar tro inte förstå vad som skett, men det gör hon naturligtvis. Vad är konsekvensen för henne? Barnet glöms bort här, liksom i en del andra sammanhang. Om samhället inte kan hantera barn med kroniska och/eller allvarliga sjukdomar är det inte barnen det är fel på, kärnfysik. Samhället måste lösa detta.

 

Jag ogillar martyrer, men jag fällde många tårar efter att saker ändå blivit förbättrade gällande kontakten med mottagningen då jag fick höra Tiras ord. Det var för hennes skull jag engagerade mig, och kommer fortsatt göra, i detta.

“Hans, han är bra han. Hans är snäll.”

Jag skulle önskat att jag kunde hjälpa er alla där ute, det finns fler liknande situationer.

 

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/science/en-diabetesodysse-del-1/
  2. http://www.diabethics.com/science/korkort-insulinbehandlad-diabetes/
  3. http://www.diabethics.com/science/closed-loop-update/
  4. https://www.diabethics.com/lifestyle/medtronic-670g-tillganglig/
  5. https://dagensdiabetes.se/index.php/alla-senaste-nyheter/2989-omfattande-rapportering-fran-attd-frida-sundberg
  6. http://www.nightscout.info/
  7. https://www.healthline.com/health/diabetesmine/innovation/we-are-not-waiting#9
  8. https://www.nytimes.com/2016/02/23/health/a-do-it-yourself-revolution-in-diabetes-care.html?_r=2&referer=http%253A%252F%252Fm.facebook.com%252F&fbclid=IwAR00tcARoAX-h1namJoaAM0oI1KPHWN4S-l6oXi8oN_llKk3v1v4ZRDEVB8
  9. http://www.anpdm.com/article/4245514773414258427542455F4671/23449702/5441045?fbclid=IwAR25_qdF6VpC3cdlN5zjQ5jWXJl_APfhaioAf8j6rrGeW2VDSUb4avRH8Sc
  10. https://sverigesradio.se/sida/avsnitt/1056561?programid=1272
  11. http://endodiab.barnlakarforeningen.se/wp-content/uploads/sites/9/2018/08/IVP_Diabetes-Skola_180630-form2.pdf
  12. https://static.diabetesaustralia.com.au/s/fileassets/diabetes-australia/ee67e929-5ffc-411f-b286-1ca69e181d1a.pdf
  13. https://www.sdcc.dk/undersoegelse-og-behandling/behandling-paa-SDCC/Sider/Retningslinjer-for-Do-It-Yourself-Diabetes.aspx
  14. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/autoimmune-diseases
  15. http://www.diabethics.com/science/gluten-och-autoimmun-diabetes/
  16. https://academic.oup.com/jcem/article/101/12/4931/2765078#sthash.O0dqagwM.dpuf
  17. https://www.medscape.com/viewarticle/894467#vp_1
  18. https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint-dokument/artikelkatalog/foreskrifter-och-allmanna-rad/2009-10-6.pdf
  19. https://www.dagensdiabetes.se/index.php/alla-senaste-nyheter/3139-skolans-stod-till-barn-ungdomar-t1dm-kan-och-maste-bli-battre-rapport-undersokning-kommentar-red
  20. http://www.diabethics.com/diabetes/insulin/
  21. https://dtc.ucsf.edu/types-of-diabetes/type2/understanding-type-2-diabetes/how-the-body-processes-sugar/blood-sugar-other-hormones/
  22. https://www.yourhormones.info/hormones/cortisol/
  23. https://www.socialstyrelsen.se/stod-i-arbetet/ovanliga-diagnoser/addisons-sjukdom/
  24. https://www.internetmedicin.se/imgCont/info/Livsviktig-information-om-Addisons-sjukdom.pdf
  25. http://www.lakartidningen.se/Functions/OldArticleView.aspx?articleId=17220
  26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29066573
  27. http://www.diabethics.com/science/mortalitet-typ-1-diabetes/
  28. http://www.diabethics.com/science/mortalitet-diabetes/
  29. https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/104/4/1148/5193469?redirectedFrom=fulltext
  30. http://www.diabethics.com/science/korrigering-hypoglykemi/
  31. https://emedicine.medscape.com/article/919077-treatment#d11
  32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5507385/?fbclid=IwAR3LDnhXdbq92QhQCOLsRwxV9FydUypiCQuQpy5-8T5pTf8rogqm4wBdpDI
  33. https://academic.oup.com/jcem/article/88/7/2983/2845125
  34. https://www.domstol.se/globalassets/filer/domstol/hogstaforvaltningsdomstolen/2020/domar-och-beslut/1320-19.pdf

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Nobel Prize 2019

8 October, 2019

The Nobel Prize 2019 for physiology or medicine was yesterday awarded William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe and Gregg L. Semenza, who have focused on how cells works in different levels of oxygen. The research is not about diabetes, but has impact on treatment for a common complication of diabetes: chronic kidney disease (CKD).

 

SHORT BACKGROUND

All animal cells use oxygen from the air to turn food into energy, to survive. When we breathe, oxygen molecules are transported from the lungs to the blood vessels, bind to haemoglobin in the red blood cells, and the red blood cells carry oxygen to all cells. We have known this for decades, but how cells adapt to changes in levels of oxygen is newer knowledge.

There are two situations when our bodies have to adapt to oxygen levels: available oxygen can differ, for example at high altitude when less oxygen is available, causing hypoxia (1). Second, depending how active you are, your cells need to adjust the energy production, and the naturally the need for oxygen goes up and down. In a healthy individual this works perfectly fine of course. The part that sense the different oxygens levels in the blood are cells in the carotid body, near large blood vessels on both sides of the neck. This is also old knowledge, Nobel Prize site writes below “The 1938 Nobel Prize in Physiology or Medicine to Corneille Heymans awarded discoveries showing how blood oxygen sensing via the carotid body controls our respiratory rate by communicating directly with the brain.”

 

THE NOBEL PRIZE DISCOVERY

The three winners have showed more in detail how cells adapt to different levels of oxygen: When the body detects that less oxygen is present, the kidneys release a hormone called erythropoietin, or EPO (yes, you have heard that, in doping) which tells the body to make more red blood cells to carry more oxygen around. With other words: one response of hypoxia is the rise of EPO, which in turn increase the production of red blood cells.

Semenza and Ratcliffe found how this works more in detail. They found that a protein called hypoxia-inducible factor, or HIF, rises when there’s less oxygen around. HIF bonds DNA near the gene that produces EPO. More HIF protein around the EPO gene boosts the production of EPO, and tells the body to make more red blood cells. When oxygen levels are back on track, HIF drops and so are red blood cells. Kaelin´s work has been what role HIF would have in diseases, for various types of cancer and anemia. The latter is relevant for us with diabetes.

 

CKD

Chronic kidney disease (CKD) means your kidneys are damaged and can’t filter blood the way they should. The main risk factors for developing kidney disease are diabetes (both autoimmune diabetes/type 1 diabetes and type 2 diabetes), high blood pressure, heart disease, and a family history of kidney failure, 2.

 

ANEMIA

Anemia is the most common blood disorder in the world, estimated to affect ~25% of the worlds population (3). People with CKD often suffer from anemia due to decreased expression of EPO, which deprives the body of needed oxygen (4). It´s well established that people with diabetes develop anemia in earlier stages than people without diabetes, as well as more severe anemia. CKD is a terrible complication of diabetes, anything that could possibly improve the treatment is of course welcome.

The hope is that efforts manage to develop drugs that can interfere with different disease states by either activating, or blocking, the oxygen-sensing machinery. This is still early in the process, first drug, Rodaxustat, was approved in China in December, developed by AstraZeneca and Fibrogen. GlaxoSmithKline has filed an approval in Japan for Daprodustat, 5.

Comprehensive text about the winners 6.

 

INTERESTING FACT

To date, the youngest Nobel laureate in physiology or medicine is still Frederick Banting, who was 32 years old when he was awarded the prize 1923; 7, 8.

 

 

References:

  1. https://mesh.kib.ki.se/term/D000860/hypoxia
  2. https://www.niddk.nih.gov/health-information/kidney-disease/chronic-kidney-disease-ckd
  3. https://www.medicalnewstoday.com/articles/158800.php
  4. https://www.niddk.nih.gov/health-information/kidney-disease/anemia
  5. https://www.bloomberg.com/news/articles/2019-10-07/kaelin-ratcliffe-and-semenza-win-2019-nobel-medicine-prize
  6. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release
  7. https://www.nobelprize.org/prizes/facts/facts-on-the-nobel-prize-in-physiology-or-medicine/
  8. http://www.diabethics.com/science/97-years-since-first-patient-received-insulin/

 

 

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 


 

Nobelpriset 2019 för fysiologi eller medicin tilldelades igår William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe and Gregg L. Semenza, som fokuserat på hur celler fungerar med olika nivåer av syre. Forskningen handlar inte primärt om diabetes, men påverkar i allra högsta grad behandlingen av en vanlig diabeteskomplikation: kronisk njursvikt.

 

KORT BAKGRUND

Alla celler hos djur använder syre från luften för att omvandla föda till energi, för att överleva. När vi andas transporteras syremolekyler från lungorna till blodkärlen, binder till hemoglobin i de röda blodkropparna, och dessa transporterar syret ut till cellerna. Det här har vi vetat i decennier, men hur celler anpassar sig efter tillgången på syre är nyare kunskap.

Det finns två situationer när våra kroppar måste anpassa sig efter syrenivåer: tillgången på syre kan skilja sig exempelvis på hög höjd, där nivån är lägre, vilket orsakar hypoxi, syrebrist (1). Den andra situationen bottnar i hur aktiv du är, där cellerna måste justera sin energiproduktion och således påverkas behovet av syre upp och ner. Hos en frisk människa fungerar detta naturligtvis ypperligt. Delen i kroppen som känner av syrenivåer i blodet är celler i karotiskroppen, nära halsens stora blodkärl, som kan känna av blodets syrenivåer och aktivera de nervbanor som styr vår andning. Det här är även det gammal kunskap, Nobelkommittén skriver nedan ” The 1938 Nobel Prize in Physiology or Medicine to Corneille Heymans awarded discoveries showing how blood oxygen sensing via the carotid body controls our respiratory rate by communicating directly with the brain.

 

UPPTÄCKTEN BAKOM NOBELPRISET

De tre vinnarna har visat mer i detalj hur celler anpassar sig till olika syrenivåer: när kroppen märker att mindre syre finns tillgängligt, så frisätter njurarna ett hormon kallat erytropoietin, eller EPO (japp, det EPO du hört talas om inom doping) som talat om för kroppen att producera fler röda blodkroppar för att transportera syre. Med andra ord: en effekt av hypoxi, syrebrist, är att EPO ökar, vilket alltså ökar produktionen av röda blodkroppar.

Semenza och Ratcliffe upptäckte hur detta fungerar mer i detalj. De fann att mängden av ett protein kallat HIF-1a, eller bara HIF, ökade när det fanns mindre syre tillgängligt. HIF binder till, och reglerar, EPO-genen. Mer HIF vid EPO-genen ökar produktionen av EPO, och påverkar kroppen att producera fler röda blodkroppar. När syrenivån är normal igen, så minskar HIF och därmed även de röda blodkropparna. Den tredje vinnarens arbete, Kaelin, har varit kring rollen HIF kan ha vid olika sjukdomar såsom olika typer av cancer och anemi, blodbrist. Det sistnämnda är relevant för oss med diabetes.

 

KRONISK NJURSVIKT

Kronisk njursvikt betyder att njurarna är skadade och inte filtrerar blod på det sätt de borde. De främsta riskfaktorerna för att utveckla njursvikt är diabetes (både autoimmun diabetes/typ 1 diabetes och typ 2 diabetes), högt blodtryck, hjärt- och kärlsjukdomar och det finns en viss ärftlighet, 2.

 

ANEMI

Anemi, blodbrist, är den vanligaste blodsjukdomen i världen, beräknat att drabba 25% av världens befolkning (3). Människor med kronisk njursvikt drabbas ofta av anemi på grund av minskad EPO-produktion, som med andra ord innebär mindre nybildning av röda blodkroppar (4). Det är även väletablerat att människor med diabetes utvecklar anemi i ett tidigare stadie av njursvikt liksom svårare anemi. Kronisk njursvikt är en fruktansvärd komplikation av diabetes med ytterst dåligt med alternativ för behandling, så allt som möjligen kan underlätta är mer än välkommet.

Hoppet nu är att utveckla läkemedel som kan påverka syreregleringen genom att antingen aktivera eller blockera maskineriet som känner av syrenivån, vid ett flertal olika sjukdomstillstånd. Detta är i sin linda än så länge, första läkemedlet, Rodaxustat, godkändes i Kina i december 2018, utvecklat av AstraZeneca and Fibrogen. GlaxoSmithKline har lämnat in en ansökan för godkännande i Japan av sitt läkemedel, Daprodustat, 5.

En ganska lång artikel från Nobelkommittén 6.

 

KURIOSA

Än idag är den yngsta mottagaren av Nobelpriset i fysiologi eller medicin Frederick Banting, som var 32 år när han fick priset 1923, för isolerandet av insulin; 7, 8.

 

 

Referenser:

  1. https://mesh.kib.ki.se/term/D000860/hypoxia
  2. https://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=5931
  3. https://www.medicalnewstoday.com/articles/158800.php
  4. https://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=1006
  5. https://www.bloomberg.com/news/articles/2019-10-07/kaelin-ratcliffe-and-semenza-win-2019-nobel-medicine-prize
  6. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/60410-press-release-swedish/
  7. https://www.nobelprize.org/prizes/facts/facts-on-the-nobel-prize-in-physiology-or-medicine/
  8. http://www.diabethics.com/science/97-years-since-first-patient-received-insulin/

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

Cancer och diabetes

15 September, 2019

Nyligen publicerade artiklar i Sverige menar att risken för att drabbas av cancer om man har autoimmun diabetes och typ 2 diabetes är 2,5 gånger så hög jämfört med de utan diabetes. Det stämmer inte ur svenska förhållanden, de väldigt starka studier vi har för autoimmun diabetes visar ingen ökad risk att tala om över huvudtaget. För typ 2 diabetes ser vi 10% ökad risk, i det fallet är det dock inte lika stark data vi har och där behövs fler nationella studier. Detta är exceptionellt viktigt att förmedla naturligtvis, då cancerlarmet ljöd högt för en vecka sedan.

 

För de som följt mig sedan starten för snart fyra år sedan är det ingen nyhet att ingen vågat ta i svåra ämnen mer än mig i Sverige, på ett vetenskapligt sätt. Men likväl har jag ofta visat den andra sidan, människor som levt länge utan komplikationer, inkluderat människor som insjuknade då insulinet isolerades av Frederick Banting och Charles Best 1921, och åren efter. Jag har talat om hopp genom utveckling av tekniska hjälpmedel, läkemedel och allas vårt mål – botemedlet. Världen är sällan svartvit, så även i detta fallet. Båda dessa sidor är korrekta. Nackdelen med överdrivet svarta rubriker/artiklar, som vilar på mycket bräcklig vetenskaplig grund, är det jag vänt mig mot så länge jag jobbat med diabetes: domedagsretoriken. Det var ett huvudskäl till start av eget företag, att jag ville verka för att fler skulle må bättre i sin sjukdom, kanske någon till och med så bra som mig. I detta ligger även att minska begräsningarna och förbättra möjligheterna, såsom för körkort exempelvis (1). Problemet är, något jag tycker vi blivit bättre på inom diabetesrörelsen sista åren, om vi agerar efter principen ”ändamålet helgar medlen” och utmålar den redan allvarliga sjukdomen ännu värre än den är, så försämras möjligheterna. I vart fall flyttar vi inte våra positioner gällande körkortsrättigheter, yrken vi inte får bli eller att vi ses som tickande bomber i samhället som behöver en följeslagare tjugofyra timmar om dygnet. Många som haft sjukdomen länge lider mycket, och har allvarliga komplikationer. Mitt arbete har inte minst varit för dem, men vi kan inte endast tala om 53 000 personer med autoimmun diabetes som en homogen grupp. Sjukdomen är individuell, och det går framåt. Den andra sidan är också vetenskapligt korrekt, där dödligheten för diabetes är kraftigt förhöjd  (2, 3) och många lider av komplikationer med ögon, njurar, neurologiska problem och hjärt- och kärlsjukdomar. Alla dessa nyanser är riktiga.

 

 

 

LITE BAKGRUND

Cancer och diabetes är lite av ”elefanten i rummet”, eller mer en av elefanterna. Jag vet inte varför detta ämne på något märkligt sätt är svårare att ta i än andra, vad det verkar. Kanske för att vi vet mindre om etiologin för cancer, orsakerna? Eller kanske för att vi har tillräckligt med problem med diabetes i sig. Jag tycker det är synd, för risken för cancer då man har autoimmun diabetes är inget som ska tynga oss – inte mer än för människor utan diabetes. Jag tänker visa varför nedan.

 

Studier om cancer vid diabetes har i många år visat lite varierande resultat, och är inte sällan utförda på möss eller mänskliga celler i lab. Som många vet är forskning på gnagare av vikt men det går inte att dra för långtgående slutsatser av den typen av forskning, för detta måste vi ha humanstudier – på människor. Utöver detta är det även av vikt att titta på regionala skillnader, det vill säga då inte etiologin är klarlagd till fullo för varken cancer eller diabetes, vi vet inte vad som orsakar sjukdomarna, så bör vi i mesta möjligaste mån ha nationell data. För det varierar, och det gör det ibland av en mängd kända och okända skäl. Som alla vet finns en del sjukdomar i en väldigt begränsad del av världen.

 

Jag noterade häromdagen en artikel från Diabetesportalen om cancer (4), som återpublicerades av Diabetes Wellness (5), som jag också fick ett par frågor om från oroliga personer. Detta är vanligt förekommande, i princip varje gång någon i Sverige skriver något om diabetes, från någon som borde vara insatt i sjukdomarna eller ej, så får jag frågor om jag kan verifiera det eller är av annan åsikt. Jag brukar privat skämta om detta och kalla mig själv den ”allvetande skräphögen”. Detta har utvidgats till att jag senaste året ofta får frågor om nyheter som är publicerade var som helst i världen.

 

 

VAD SÄGER STUDIEN EGENTLIGEN?

Det intressanta är till att börja med att studien knappt uppmärksammats någonstans, vilket inte annars är fallet då forskarna från City of Hope ofta får viss uppmärksamhet, de har ett antal namnkunniga forskare. Frågeställningen i studien tar avstamp i en förutfattad mening, inte helt ovanligt inom forskning; ”Why do people with type 1 or type 2 diabetes have an increased risk of developing some forms of cancer?” Som jag skriver ovan är det inte vedertaget, och ett antal studier som motbevisat detta har kommit från Sverige, mer om detta nedan. Forskarna vid City of Hope menar att höga blodsockervärden kan skada DNA och den reparation som kroppen försöker åstadkomma, och att risken för cancer är så stor som 2,5 gånger så hög då man har diabetes. Sammantaget menar de att detta skapar en genominstabilitet, ungefär en osäker, instabil arvsmassa. Forskarna tittade djupare varför detta sker, vilket förklaras här 6. Jag tänker inte gå djupare in i detta, utan låt oss istället titta på hur det ser ut i Sverige – ökar diabetes risken för cancer?

 

 

STUDIEMETODOLOGI

Vi har i Sverige ett världsunikt register för personer med diabetes, NDR- Nationella Diabetesregistret. Där tros täckningsgraden vara extremt hög, omkring 94%, och registret startades 1996 av Svensk Förening för Diabetologi, SFD (diabetesläkarnas organisation). På varje besök på mottagningen följs vi upp och inrapportering görs i registret. Det finns inget motsvarande register i världen som är så omfattande, självklart ser vi dock inte allt om patienter. Vi ser mycket data och statistik, men det säger inget om orsakssamband. I många år har flera forskare publicerat studier baserat på NDR, flera har rönt stor internationell uppmärksamhet.

 

Det är viktigt att först känna till den så kallade evidenshierarkin, det vill säga hur studier som utförts på olika sätt mäts i förhållande till varandra. Den här bilden är hämtad från Karolinska universitetsbiblioteket, men finns närmast överallt, ibland marginellt annorlunda utseende:

 

 

Registerstudier, som det kallas, eller observationsstudier, hamnar i kategorin näst längst ner, ”fallstudier”. Dessa studier kan visa korrelationer men inte orsakssamband, men i detta fallet är det vad vi vill se – korrelation. Det är av extra vikt att ha ett stort patientunderlag med en stor slumpvald grupp som kontroll, för att alltså inte kunna utröna exakt hur eventuell koppling mellan diabetes och cancer ser ut, utan finns det en skillnad i risk för de som har diabetes vs människor utan diabetes?

 

 

HUMANSTUDIER FRÅN SVERIGE ENDAST, ELLER DELVIS

Sista fem åren har från Sverige, allena eller delvis, kommit tre studier om cancer vid diabetes, och en är på väg. Två studier handlar om incidens av cancer hos patienter med dels autoimmun diabetes, och en annan hos patienter med typ 2 diabetes. De andra två handlar om mortalitet, som naturligtvis inte säger något om incidens, förekomst, av cancer. Men det är ändå intressant i sammanhanget att se på en stor grupp människor, om fler med diabetes avlider av cancer vs friska människor.

 

 

MORTALITET AUTOIMMUN DIABETES

En av de studier som rönt mest uppmärksamhet globalt inom diabetes sista 20 åren kom 2014 från Sverige. Det var en smått otäck studie, den refererades till i närmast all svensk media, inklusive TV, och kommenterades motsvarande överallt. Författare var flera, ansvarig forskare var Marcus Lind, idag professor vid Göteborgs universitet. I denna studie tittade de på mortalitet vid autoimmun diabetes/typ 1 diabetes vid olika nivåer av HbA1c. Studien rönte primärt uppmärksamhet för att de kunde visa dubbelt så hög risk att dö i förtid med autoimmun diabetes vs frisk befolkning, trots att man når målet med ett HbA1c om 52 mmol/mol. Studien var viktig, och handlade alltså inte om cancer, men de kunde visa att den absoluta risken för mortalitet i just cancer om man har autoimmun diabetes är låg. De tittade dessutom långt tillbaka i tiden, då förutsättningarna var väldigt annorlunda. Studien här; 7. Värt att tillägga som off topic men viktigt, Marcus med kollegor publicerade två år senare en uppföljning på den studien, där de korrigerade för de som rökte och/eller hade etablerade njurproblem. Då syntes ingen ökad risk i mortalitet alls. Den kritiske skulle säga att rökning och etablerade njurproblem är en del av livet och sjukdomen, vilket är korrekt. Men det intressanta är att försöka utröna risker/chanser, uttryckt som att om vi undviker rökning och håller ner HbA1c under 52 mmol/mol, eller så lågt som det är möjligt idag med tekniska hjälpmedel utan att det sker på bekostnad av hypoglykemier, så minskar risken och kanske elimineras. Uppföljningstiden är kort, så om helt eliminerad risk kan vi inte statuera. Jag vid håller, för tusende gången i ordningen, att inte endast glukos är av vikt här. Jag försöker etablera de tre B:na, eller benen, allt hänger samman och glukoskontroll är fortsatt viktigast:

 

 

Allt mer belägg kommer för att hypertoni (högt blodtryck), som också påverkar njurarna, och försämrade lipider (blodfetter), har större inverkan än vi tidigare trott. Mer om det en annan gång, men det är lite signifikativt för mer den populärvetenskapliga världen detta: den första studien var viktig, men som jag diskuterade med Marcus själv för flera år sedan och vi var rörande överens om, är det så trist att inte den precis lika viktiga uppföljningsstudien nådde ut. Man rapporterar gärna om det som sticker ut och är mer dramatiskt. Tyvärr har jag inte läst om uppföljningsstudien någonstans över huvudtaget. Studien här 8.

Jag skrev hösten 2018 om två nya registerstudier i linje med ovan studier, men med lite mer kommentarer av mig; 9 och 3.

 

I Marcus Lind och kollegors studie 2014 var urvalet ~34 000 personer med autoimmun diabetes, duration i genomsnitt 20 år med sjukdomen och uppföljningstid på i snitt 8 år. Skillnader i mortalitet av cancer ser ni på bilden (OBS! Det vill säga, inte förekomst av cancer), jag har ringat in friska och de med autoimmun diabetes, forskarna skriver angående detta; ”The excess risks of death among patients with type 1 diabetes were almost entirely accounted for by cardiovascular disease and diabetes, whereas cancer-related deaths were no more common among patients with type 1 diabetes than among controls.”

 

 

 

Lite överkurs: tittar ni lite till höger om min markering ser ni att mortalitet i cancer inte följer HbA1c, med förbehållet att direkta antalet dödsfall i cancer är låga. Mer om detta längre ner.

 

 

INCIDENS CANCER VID AUTOIMMUN DIABETES

En observationsstudie från fem länder kom 2016, utöver Sverige var det även data från Australien, Danmark, Finland och Skottland. Här tittade forskarna på incidens av cancer hos personer med autoimmun diabetes, det vill säga inte likt ovan som handlar om mortalitet, och dessutom under en längre period. Man använde data från flera länder då i själva verket få personer med autoimmun diabetes har fått cancer. Alla personer följdes tills antingen cancerdiagnos, eventuellt dödsfall eller studiens avslut, till det som kom först i tiden. Istället för en uppföljningstid använder författarna personår, som definieras 1 personår = en person observerad i ett år. I studien såg man 9 149 cancerfall på 3,9 miljoner personår hos patienter med autoimmun diabetes. Så här resultatet ut:

 

 

Överst ser ni sammantaget för alla cancerformer, blått är män och rött kvinnor. 1,01 betyder alltså 1% högre förekomst av cancer hos män med autoimmun diabetes vs frisk befolkning, och 7% högre förekomst för kvinnor motsvarande. Som synes varierar resultatet för olika cancerformer, om det har en koppling till diabetes eller ej vet vi inte.

Forskarna skriver något väldigt intressant; “However, similar to the findings for type 2 diabetes, the HRs of cancer were highest at time of diabetes diagnosis and declined over time.” Det betyder att incidens av cancer minskade med längre duration, skillnaden mot friska jämnade alltså ut sig från förhöjd risk just efter debut. Det vill saga, de höga glukosvärdena som vi alla har, mer eller mindre, vid diagnos, kanske kan ha en inverkan på risk för cancer. Men inte över tid i sådana fall. Sist men inte minst, den skillnad i förekomst av cancer som sågs efter debut i autoimmun diabetes, kan bero på flera faktorer. Forskarna skriver om detta i sin föredömliga slutsats;

Our finding of a significantly elevated cancer incidence among people with type 1 diabetes in the first year after diagnosis of diabetes may be attributable to ascertainment bias (i.e. earlier detection of pre-existing cancers) and to a lesser extent to reverse causation (i.e. the cancer itself causing diabetes).”

Det betyder alltså att patienter som diagnostiserats med autoimmun diabetes första året efter diagnos i själva verket kan ha fått en tidigare upptäckt av en cancer, de har fångats upp tidigare tack vare att man följs upp av diabetesteamet. Det andra exemplet, som de menar är mindre troligt och jag håller med dem om, är att cancern orsakat diabetesen. Vi vet dock att exempelvis cancer i bukspottskörteln kan inducera en typ 1 diabetes.

 

Ovan studie tycker jag är väldigt intressant, och har fått alldeles för lite uppmärksamhet. Lång uppföljningstid, stor grupp patienter och en välgjord studie. Enda egentliga nackdelen är att personer här är förhållandevis unga vid start, vilket kan ha betydelse, eller inte alls. Men differensen i incidens av cancer hos en stor population som har autoimmun diabetes vs en kontrollgrupp är närmast obefintlig. I studien överlag var risken högre för vissa cancerformer och lägre för andra former, som ses på bilden ovan. Forskarna testade korrigera för könsspecifika cancerformer och då såg man också ökad risk för vissa former hos män och vissa hos kvinnor. Det är naturligtvis intressant i sig, men det viktigaste att ta med sig är att denna fina studie inte visar ökad risk för cancer vid autoimmun totalt sett. Studien 10.

 

 

MORTALITET VID TYP 2 DIABETES

2015 kom en registerstudie från Sverige som tittade på mortalitet vid typ 2 diabetes. Populationen är mycket stor med 435 369 patienter med typ 2 diabetes och en kontrollgrupp friska om 2 117 483 personer, uppföljningstid knappt fem år i snitt. Vid start av studien hade 9,9% av friska tidigare haft cancer vs 10,5% av de med typ 2 diabetes. De visar även olika orsaker till mortalitet, där cancer var orsaken för 3,9% av personerna med typ 2 diabetes och för 3,6% av friska personer. Studien tittar alltså inte djupare på incidens av cancer efter personen har fått typ 2 diabetes. Studien här 11.

 

 

INCIDENS CANCER VID TYP 2 DIABETES

Ytterligare en registerstudie från Sverige presenterades på diabeteskonferensen EASD hösten 2018, den har inte kommit i någon vetenskaplig publikation ännu. Det är en doktorsavhandling av Hulda Hrund Björnsdóttir som har jämfört 457 473 personer med typ 2 diabetes från NDR med 2 278 365 utan diabetes, en uppföljningstid om i snitt 7 år. Över perioden har personer med typ 2 diabetes i denna studie ca 10% ökad risk för någon form av cancer, så en något högre relativ risk men låg absolut risk. Studien finns bara som abstrakt här 12. Vid EASD kom ett antal artiklar, bland annat denna 13. Denna studie är på väg ut i en vetenskaplig tidskrift berättade Huldas handledare.

 

 

SUMMERING

Det skiljer sig alltså något mellan förekomst av cancer vid autoimmun diabetes och typ 2 diabetes. Vid särskilt autoimmun diabetes finns ingen ökad risk för cancer att tala om för Sverige, på populationsnivå. Vid typ 2 diabetes är risken förhöjd men rent generellt även där låga tal. Jag tycker det är förvånansvärt liten riskökning med typ 2 diabetes diskonterat att den sjukdomen i hög utsträckning är livsstilsrelaterad, då vi vet att vissa cancerformer korrelerar med livsstil likväl. Cancer vid typ 2 diabetes är dock inte alls lika klarlagt och dessa studier är inget slutgiltigt svar. Möjligen skiljer det över en längre period, det vill säga lyckas man inte gå ner i vikt och ändra livsstilen så är det inte otroligt att vad man i andra studier ser är ökad risk med ytterligare duration av typ 2 diabetes. Men nu spekulerar jag lite.

 

Det vi skall komma ihåg är att kunskapen som vi upplever för låg, med all rätt, om diabetes i samhället och även autoimmun diabetes inom sjukvården, blir allt bättre. Diabetesvården blir bättre, och sista fem åren har som bekant förutsättningarna att leva med sjukdomen förbättrats radikalt (14).

 

  • Allt sammantaget så får vi bättre förutsättningar på alla plan, och diskonterat hur vi själva följs upp av diabetesvården så har vi tillräckligt med kunskap för att säga att cancer inte är något vi idag bör oroa oss för med autoimmun diabetes.
  • För typ 2 diabetes finns en förhöjd risk, och i det fallet finns fler studier med varierande resultat. De färskare publikationer vi har från Sverige visar inte lika förhöjd risk som andra studier visat, men de nationella studier vi har är alltså inget slutgiltigt svar.
  • Det är viktigt att vid typ 2 diabetes få rätt behandling och genomföra livsstilsförändringar så snabbt efter diagnos det är möjligt, lättare sagt än gjort.
  • Frågan är om de förändringar i vårt DNA som höga blodsockervärden sker hos levande människor också? Fråga 2 är om det sker även hos människor, har de verkligen har någon betydelse av vikt, som forskarna vid City of Hope menar? Absolut möjligt, men den risken är att döma av svenska förhållanden låg vid åtminstone autoimmun diabetes.
  • Vi har inget slutgiltigt svar, men min bedömning av risken att insjukna i cancer om man har autoimmun diabetes i Sverige är att det inte är något som ska tynga oss. Har man typ 2 diabetes är det tyvärr inte alls lika tydligt och mer spretiga resultat. Det är dock i svenska förhållanden definitivt inte 2,5 gånger högre risk för cancer vid diabetes för oss i Sverige, den skillnad i risk som forskarna från City of Hope statuerar. Detta är skälet till att jag inkluderade typ 2 diabetes här, trots att den datan vi har är svagare i det fallet.

 

 

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/science/korkort-insulinbehandlad-diabetes/
  2. http://www.diabethics.com/science/dodsorsaksregistret-for-2017/
  3. http://www.diabethics.com/science/mortalitet-diabetes/
  4. https://www.diabetesportalen.lu.se/article/diabetes-okar-risken-for-cancer
  5. https://www.diabeteswellness.se/nyheter-event/nyheter/diabetes-okar-risken-cancer
  6. https://www.sciencedaily.com/releases/2019/08/190825075932.htm
  7. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1408214
  8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5032961/
  9. http://www.diabethics.com/science/mortalitet-typ-1-diabetes/
  10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4826427/
  11. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1504347?query=recirc_curatedRelated_article
  12. https://skemman.is/handle/1946/30205?locale=en
  13. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-10/d-dia093018.php
  14. http://www.diabethics.com/science/en-diabetesodysse-del-1/

 

 

 

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabeteskribent
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

Körkort insulinbehandlad diabetes

14 July, 2019

En av de frågor jag arbetat hårdast med är körkortsrättigheter för oss med insulinbehandlad diabetes. Jag har lagt massor av tid på detta för att reglerna idag begränsar oss och är antika. De har inte över huvud taget hängt med i utvecklingen gällande behandlingen av sjukdomen. Reglerna handlar naturligtvis om säkerhet, bra och fundamentalt, men de handlar även om avsaknad av vetenskap – de är inte tidsenliga. I Sverige får ca 9 000 personer årligen indraget körkort på grund av medicinska skäl, hur många som har diabetes vet vi inte. Orsaken att de med diabetes drabbas är bedömningar av synfältsproblem och/eller hypoglykemi.

Efter att Transportstyrelsens ansvariga läkare blivit inbjuden till vårkonferensen för Svensk Förening för Diabetologi, SFD (Sveriges diabetesprofession), maj 2016 i Östersund, så träffade SFD Tranportstyrelsen hösten 2016. Jag hade då initierat en dialog med Tranportstyrelsen och jag gav SFD´s representanter den sammanställning som jag gett Transportstyrelsen, inför deras möte. Detta var för övrigt ett möte som Svenska Diabetesförbundet nekades att delta i av någon anledning, 1. Senare under hösten blev jag kontaktad av en man som är angelägen om lättade restriktioner gällande körkort, som ville sätta mig samman med Svenska Diabetesförbundet. Förbundet skulle ha ett eget möte med Transportstyrelsen senare. Jag fick ett mail från förbundet med en begäran om vetenskaplig support. Då jag frågade mer specifikt vad Diabetesförbundet ville ha hjälp med för att sätta en prislapp på mitt arbete så dog diskussionen helt. Viktigt att tillägga här: jag har på eget bevåg lagt tid även på denna fråga, till glädje för massor av människor, inte minst de barn som växer upp och vill vara så lite annorlunda som möjligt och begränsas mindre i vad de önskar göra. Kunskap ger makt liksom bidrar till förändringar, men kunskap kostar också. Nu lägger jag ju denna tid i alla fall, men då lättnader gällande rättigheter sker, och om jag eventuellt inte är kvar inom diabetesvärlden, så vet ni att jag har bidragit stort till en förändring. Ni kommer förstå vad jag menar då ni läst denna artikel, allt väldokumenterat som vanligt.

Min dialog med Transportstyrelsen har med andra ord pågått länge och varit god, jag har uppenbart byggt upp ett förtroende och ansvarig frågade mig initialt; ”är du forskare?” De som följt mig vet att jag brukar skoja om detta, det är en vanligt förekommande fråga. Under dessa år har jag lovat att inte berätta om allt vi samtalar om, oklart varför men lätt att förhålla sig till – mitt mål är att förändra nuvarande rigida regler och inte att belysa mig själv. Personen har nu gått i pension, men exakt vad vi talat om kommer jag naturligtvis inte berätta i detalj. Det är därför jag valt att endast posta korta inlägg på min Facebook och inte skrivit någon artikel. I denna artikel kommer jag inte bryta mitt löfte, men berätta om nuvarande status i sak. Dialogen har gått framåt, vissa förbättringar i regelverket har skett på EU-nivå men jag vill se ännu fler förändringar.

NUVARANDE REGLER

Vad som gäller idag kan läsas om på Peter Fors fina sida Diabeteshandboken, här 2. I korthet.

Läkares anmälningsskyldighet (Körkortslagen10 kap 2§)

KÖRKORTSLAGEN reglerar frågan om läkares anmälningsplikt med följande text:

“Om en läkare vid undersökning av en körkortshavare finner att körkortshavaren av medicinska skäl är olämplig att ha körkort, ska läkaren anmäla det till Transportstyrelsen. Innan anmälan görs ska läkaren underrätta körkortshavaren. Anmälan behöver inte göras om det finns anledning att anta att körkortshavaren kommer att följa läkarens tillsägelse att avstå från att köra körkortspliktigt fordon.

Om en läkare vid undersökning eller genomgång av journalhandlingar finner det sannolikt att körkortshavaren av medicinska skäl är olämplig att ha körkort och körkortshavaren motsätter sig fortsatt undersökning eller utredning, ska läkaren anmäla förhållandet till Transportstyrelsen.”

Detta innebär bl a:

  • Att man måste informera patienten innan anmälan görs. Detta gäller dock inte vid så kallad “utredningsanmälan” enligt vad som sägs i det andra stycket ovan.
  • Att övriga yrkesgrupper inte har någon anmälningsplikt
  • Att man inte är skyldig att anmäla att en patient har eller nyligen insjuknat i diabetes om man inte bedömer att sjukdomen gör patienten olämplig som körkortsinnehavare förutsatt att han uppfyller dom formella kraven för sitt innehav (se nedan under definitioner och behörigheter).
  • Att man endast är skyldig att anmäla om patienten är olämplig av MEDICINSKA skäl. Endast hög ålder eller dåligt omdöme utgör ingen laglig skyldighet.

Min input: eftersom det i slutna forum ofta förekommer frågor om ovan är det viktigt att tillägga även detta som Peter har med på sin sida ovan. Här är de klasser som finns.

Insulinbehandlade

Har behörighet till grupp I.

Insulinbehandlade typ 2

Har behörighet till grupp II och III om de har förmåga att känna varningstecken på akut hypoglykemi eller aldrig haft hypoglykemi och genomför egenkontroller av blodsocker.

Undantag och dispenser

Kan man få behålla C-körkort om man får typ 1-diabetes?

  • Om en patient insjuknar i typ 1-diabetes upphör hans/hennes möjlighet att inneha grupp II-III. Grupp II är medeltung lastbil, medeltung lastbil med tungt släpfordon, tung lastbil, tung lastbil med tungt släpfordon. Grupp III är mellanstor buss, mellanstor buss med tungt släpfordon, buss, buss med tungt släpfordon, taxi.
  • Om man har diabetes typ 1 och tidigare har fått dispens för fortsatt innehav i grupp II kan man få fortsatt dispens för detta (övergångsbestämmelser).

Gällande synproblem har de svenska reglerna mött mycket kritik, för att vara för rigida. Peter har denna sammanställning på Diabeteshandboken:

Om man inte klarar de synfältstester som krävs så finns idag en möjlighet att söka dispens och göra ett test i en körsimulator. Klarar man testet och inte har några andra hinder så får man körkortstillstånd. Tyvärr är testet dyrt, kostar den enskilde ca 19 000 kr. Det extremt anmärkningsvärda är att många som rapporterats ha stora defekter i synfältet klarat testet, osäkra uppgifter gör gällande att 65% av de som genomfört testet klarat det, det är oklart hur många av dessa som har diabetes. Jag har inte heller kunnat verifiera denna siffra från officiell källa. Statens väg- och transportforskningsinstitut, VTI, har oavsett pausat simulatortesterna för att se över hur det är möjligt att så många klarar dem, 3.

LITE BAKGRUND

Vi tillhör i Sverige de länder med bäst diabetesvård i världen (barn allena, och sex register, men intressant, 4), vi har absolut högst prevalens av dagens tekniska hjälpmedel (ny artikel av mig 5) och nu och tre år framåt sker ett enormt paradigmskifte (6). Det går givetvis inte från 0 till 100, sjukdomen är fortsatt allvarlig och även med min vetenskapliga approach är inte mitt syfte att jag vill släppa alla regler. Jag menar att individuell bedömning onekligen är på tiden.

Det är intressant att titta på andra länder. I USA får man exempelvis köra lastbil med insulinbehandlad diabetes. Notera särskilt reglerna kring hypoglykemi, här läggs ansvaret på diabetesläkaren på ett klokt sätt, 7. Detta postade jag om på min Facebooksida, personer med typ 1 diabetes i Kanada som hade flygcertifikat innan diagnos av sjukdomen har sedan tidigare fått fortsätta flyga. Nu har detta utvidgats att ge de som har sjukdomen och vill försöka ta flygcertifikat en möjlighet, under ett strikt regelverk. Färsk information 8.

INSULINBEHANDLAD DIABETES

Med insulinbehandlad diabetes avses de ca 53 000 personerna i Sverige samt en del av de ca 390 000 personerna med typ 2 diabetes som har insulin. Vi saknar mer detaljerade uppgifter över antalet i den senare kategorin, över 100 000 personer med typ 2 diabetes brukar insulin enligt vårt Nationella Diabetesregister, NDR, men vi vet inte hur många som är att betrakta som flerdosbehandlade – motsvarande de med autoimmun diabetes (9). Det är dock vedertaget att både autoimmun diabetes och typ 2 diabetes är heterogena sjukdomar, det vill säga att sjukdomarna ser olika ut hos individen. Jag brukar då jag föreläser säga att vi med totalt ca 438 000 personer med diabetes i Sverige har 438 000 olika varianter av sjukdomen. Det i sig är väldigt komplext, men beror på en mängd faktorer såsom:

  • Ålder för insjuknande
  • Andra hälsovärden såsom blodtryck, blodfetter etc
  • Eventuell övervikt, vanligt vid typ 2 diabetes om än inte alla är överviktiga
  • Har man autoimmun diabetes är risken kraftigt förhöjd för flera andra autoimmuna sjukdomar, man vet inte varför. Flera av dessa sjukdomar gör livet än svårare: 10.
  • På min hemsida har jag en del information om förslag på ny subklassificering av typ 2 diabetes, föreslagit av svenska forskare förra våren men ännu inte accepterat globalt: 11
  • Sist men inte minst, elefanten i rummet. Jag har vid upprepade tillfällen skrivit att vi måste vara ärliga och våga tala om dels den psykiska påverkan diabetes kan ha, men även att våra förutsättningar skiljer sig. Då avser jag inte de mer konkreta fysiska förutsättningar, utan att vi är människor och inte robotar. Jag, med så kallad välkontrollerad diabetes (ett uttryck ingen är vidare förtjust i), får ofta frågan – även innan jag startade Diabethics: ”om du lyckas, varför gör inte alla som dig?” Jag brukar svara: ”varför blir inte du världsmästare på 100 meter?”, ”varför bestiger inte du alla kontinenters högsta berg, seven summits?”, etc. Reaktionen blir alltid förvåning och ofta med svaret att vi är olika. Exakt så. Jag är ett stort kontrollfreak med närmast fotografiskt minne, egenskaper som råkar vara tacksamma att besitta i min situation. Alla har inte samma förutsättningar. Jag är dock inte signifikativ för majoriteten med diabetes, tvärtom, men mitt engagemang bottnar i att försöka hjälpa andra som inte mår lika bra och att flytta gränserna för vad som är möjligt. Med en vetenskaplig approach. Det är så vi får till förändringar. Med detta sagt hoppas jag någon fler nu inser att målvärden som inte nås inte beror på att vederbörande inte kämpar tillräckligt, tvärtom.
  • Mitt ändamål är inte att utöva påtryckningar för att körkortsreglerna utrangeras, det handlar om trafiksäkerhet även för oss själva, som medtrafikanter. Men jag stör mig särskilt på tre saker: Bedömningen av hypoglykemi, att insulinbehandling per se innebär förbud mot klass II och III samt att simulatorn som finns för att kunna söka dispens skall bekostas av patienten. Den borde rimligen inte kosta patienten något alls, alternativt ingå i högkostnadsskyddet. Än mer anmärkningsvärt är den tid detta tar.
  • Sjukdomen är alltså väldigt individuell på flera sätt, både autoimmun diabetes och typ 2 diabetes, och bör naturligtvis bedömas individuellt.

HYPOGLYKEMI

Definitionen av hypoglykemi är fortsatt ett glukosvärde under 4 mmol/L (oftast används 70 mg/dl vilket är 3,9 mmol/L, semantik), 12. En grupp personer med spetskompetens inom området, International Hypoglycemia Study Group, har i flera år argumenterat för att ändra definitionen. Främsta förespråkaren av detta är forskaren Brian Frier, som menar att 3 mmol/L borde användas för att definiera allvarlig hypoglykemi, vilket på sätt och vis anammats i definitionen i min länk ovan. Frier med kollegor menar att 3 mmol/L är gränsen för symptom och där kognitiv påverkan ses i studier, att det även är gränsen för vad man tror kan bidra till långsiktigt negativa konsekvenser, att det är gränsen för motregulation av kroppen genom hormonell frisättning och den ungefärliga gräns som kan bidra till att försämra medvetenheten av hypoglykemi, känt som IAH – Impaired Awareness of Hypoglycemia. De menar även att denna gräns är en markör för att en allvarlig incident kan komma ske. De har flera vetenskapliga poänger men det har inte accepterats och 3,9 mmol/L är fortsatt definierat som hypoglykemi (open access till studien 13.) Jag tycker personligen det är klokt att behålla nuvarande definition, vi måste komma ihåg att allt är individuellt och definierar man om hypoglykemi att endast handla om allvarliga tillbud under 3 mmol/L så är det förenat med risker för oss. Det finns fortsatt inga (noll) longitudinella studier med sensorbaserad glukosmätning varför vi inte kan statuera kausala samband eller rekommendationer. Antalet tillbud för populationen i stort skulle helt säkert öka om vi plötsligt accepterade en lägre gräns för vad som definierar hypoglykemi, då marginalen blir obefintlig. Dessutom, vi vet inte konsekvenser om mycket tid spenderas mellan 3-3,9 mmol/L. Det bidrar även till en jakt på HbA1c-värden, ibland ser man exempel på detta i slutna forum för personer med diabetes, som nattetid föredrar att pressa sig alldeles för lågt, för att försöka kompensera för värden dagtid. Man lurar sig själv – TIR (Time In Range) är det viktiga, inte ett lågt HbA1c, så länge man når det ungefärliga målvärdet under 52 mmol/mol (målet är individuellt). Med allt detta sagt, en hypoglykemi för en kort stund med ett sensorvärde om 3,5 mmol/L är inte att jämföra med 2,5 mmol/L mätt kapillärt, eller naturligtvis inte heller med om personen haft ett allvarligt tillbud som krävt hjälp av utomstående.

Transportstyrelsen definierar i senaste uppdaterade reglerna hypoglykemi enligt följande, 6 kapitlet 2§: ”Med allvarlig hypoglykemi avses i dessa föreskrifter sådan hypoglykemi som krävt hjälp av annan för att hävas. Med återkommande allvarlig hypoglykemi avses i dessa föreskrifter allvarlig hypoglykemi som upprepas inom ett år.”

Reglerna blev mer detaljerade och statuerar bland annat att det krävs att det går tre månader efter en återkommande allvarlig hypoglykemi i vaket tillstånd innan körkortsinnehav för personbil medges, samt att läkare ska bedöma att personen inte utgör någon trafiksäkerhetsrisk. Hypoglykemi nattetid måste läkare bedöma om det är trafiksäkert att personen kör bil och se till att personens diabetes kontrolleras regelbundet. Dokumentet här 14.

Med det paradigmskifte vi sett inom tekniska hjälpmedel sista åren elimineras inte helt risken för allvarliga hypoglykemier, men risken minskar (lång artikel om tekniska utvecklingen 6). I min artikel om Socialstyrelsens dödsorsaksregister ser vi att trenden fortsätter med kraftigt minskad akut dödlighet vid diabetes. 2017 avled 61 personer med någon form av diabetes av hypoglykemi 15. Naturligtvis är det 61 för många och tyvärr är det inte sällan personer under 50 år. Det säger dock inget om allvarliga tillbud som inte lett till dödsfall, där saknar vi för vuxna statistik. Däremot ser vi denna trend hos barn, HbA1c minskar och trots detta minskar allvarliga hypoglykemier, 16. Innan introduktion av sensorbaserad glukosmätning så fanns det ett kausalt samband mellan minskat HbA1c och ökad prevalens av hypoglykemi nämligen. Med allt detta sagt, ur ett patientperspektiv är den största risken vid både typ 2 diabetes och autoimmun diabetes idag de senkomplikationer vi kan drabbas av, orsakat av för höga värden över tid, samt förhöjt blodtryck och lipider (min artikel från hösten 2018 147, ny studie från DCCT/EDIC med ännu mer belägg för detta, 18).

SENSORBASERAD GLUKOSMÄTNING

En hypoglykemi är alltså definierat som ett glukosvärde under 4 mmol/L. I min ”En diabetesodyssé del 1” ser ni att alla barn med autoimmun diabetes idag har sensor, majoriteten har insulinpump, och de flesta vuxna likväl. Av de med typ 2 diabetes är det ännu få tyvärr. Betydelsen av sensor och pump är naturligtvis stor, vilket är skälet till mitt engagemang i frågan för att få till ett paradigmskifte, och det snabbt. Nu är vi där och alla har vi stor nytta av dessa hjälpmedel, de är dock inga botemedel. Alla tillverkare av sensorer samt professionen rekommenderar att göra ett kapillärt test, fingerstick, vid låga och höga värden samt snabba svängningar. Skälet är mycket enkelt, sensorer kan inte mäta i blod utan mäter i interstitialvätska, vävnaden mellan blodkärlen och cellerna, 19. Mätnoggrannheten i sensorer uttrycks oftast i MARD, och alla ligger godkända i Sverige ligger runt 10%. MARD, och annat runt tekniken, har beskrivits utomordentligt av den pensionerade diabetologen Anders Frid här 20. MARD visar alltså en genomsnittlig noggrannhet, och säger inget om specifika intervall. Det är ingen hemlighet att alla sensorer lättare hänger med om glukosvärdet är förhållandevis stabilt dock. Jag talar en del om detta då jag föreläser, jag använder Freestyle Libre och har anekdotiskt kraftigt ökat min frekvens av skanning efter jag fick astma och allergi för fem år sedan, idag ca 80 gånger/dag. Skälet är mycket enkelt, sensor ger en hint om trenden och enda chansen att försöka så långt det är möjligt förhindra en hypo- eller hyperglykemi är att agera i tid, så gott det går. Att maximera TIR (Time In Range), tid i målområdet motsvarande en frisk människas glukos, bottnar i att risken för senkomplikationer beskrivna ovan korrelerar starkt med tid spenderat ovan detta målområde. Vi vet inte hur högt eller hur mycket tid som krävs för att öka risken, och alla diskussioner gällande detta ska ske med behandlande läkare och inte på mina sidor eller i en diabetesgrupp. Men incitament för att maximera TIR innefattar även tillit till sensorvärdet, jag kallar det ”hjälp till självhjälp”. Ju mer man lyckas hålla tiden inom målområdet desto mer kan man förlita sig på värdet den visar, enklare sagt än gjort dock. Mer om detta nedan.

Ej att förglömma i allt detta, jag brukar ofta skriva ”lägg inte så mycket tid på att överleva så du glömmer att leva”. Verktyg finns som i alla fall ger en chans, men det är krävande och den psykiska påverkan av sjukdomen kan vara påfrestande. Dessutom är vi inte robotar, och många har samsjuklighet som gör det avsevärt mycket tuffare.

SENSOR OCH HYPOGLYKEMI

Kan vi förlita oss på sensorerna vid hypoglykemi? Beror på vad vi vill veta, om jag ska svara kort. Det finns tyvärr dåligt med oberoende jämförelsestudier mellan sensorbaserade glukosmätare, detta är ett problem som lyfts av många. Antingen gör tillverkarna egna studier, med det inte sagt att de är ointressanta, eller så är gruppen för liten, etc etc. Här exempelvis en liten med 12 personer med autoimmun diabetes 18. De jämför Freestyle Libre, Dexcom G4 platinum och Medtronic Enlite. Den är ju inaktuell idag, så tas med en nypa salt, men ändock en hint om mätnoggranheten under 4 mmol/L. Abbott har 14,6% i MARD, Dexcom 23,8% och Medtronic 26,9%. Men detta är som sagt relativt ointressant, MARD beror på en mängd saker och i synnerhet är det av vikt med många patienter med många värden, det ger ett mer tillförlitligt resultat för en population, vilket är vad vi vill ha.

Exceptionellt viktigt är det jag allena skrivit om hundratals gånger: sensor gör enorm nytta och minskar i en mängd studier HbA1c utan att öka frekvens av hypoglykemier, annars vanligt förekommande vid just sänkt HbA1c. Många av dessa studier som jag skrivit artiklar om samt delat på min Facebook har jag presenterat för Transportstyrelsen, så jag kommer inte gå djupare in på detta då det är gammal information för er läsare – få saker är mer vedertaget med sensorbaserad glukosmätning än att de minskar hypoglykemier, hyperglykemier och svängningar. Tittar vi kort på de i Sverige vanligaste förekommande sensorerna Freestyle Libre och Dexcom, finns randomiserade kontrollerade studier utförda delvis i Sverige. För Libre här, där 252 personer minskade hypoglykemier med 38%, de nattliga hypoglykemierna minskade med 40% ,och svåra hypoglykemier, här definierat under 3 mmol/L, minskade med 50%, 19.

Här är två studier med Dexcom G4 där man helt eliminerade allvarliga hypoglykemier, den ena utförd i Sverige och likt studien med Libre ovan har patienterna sprutor. Det har majoriteten av de insulinbehandlade med diabetes i Sverige. Tid i allvarlig hypoglykemi, under motsvarande 3 mmol, spenderades 11 minuter på 24 timmar hos patienter som bar CGM. Även detta resultat är häpnadsväckande; “Five patients in the conventional treatment group and 1 patient in the continuous glucose monitoring group had severe hypoglycemia. During washout when patients used conventional therapy, 7 patients had severe hypoglycemia.” Detta är otroligt bra och viktigt resultat, CGM eliminerade helt i denna studie allvarlig hypoglykemi, på totalt 52 veckors uppföljningstid; 20.

Det mycket mer intressanta som inte talas om alls är så kallade parade värden. Detta innebär att man sätter sensorer på patienter och under en längre period så gör man ibland stickprov med laboratorieutrustning. Detta är extremt tillförlitligt och det är intressant för att man inte bara ser avvikelser i hypoglykemi (i detta fallet), utan man ser exakt var det skiljer sig. Sammantaget blir det massivt antal mätpunkter. Exempel: visar en sensor mellan ca 2-3 mmol/L, vad är det egentliga värdet i blodet. Detta är inget nytt och alla tillverkare använder detta. Så här är parade värden för de i Sverige vanligast förekommande sensorerna, enligt tillverkarnas egna uppgifter. Alla bilder och länkar är från FDA och är från tillverkarnas egna studier inför ansökan om godkännande. Först Freestyle Libre (24). Utläses så här: till vänster ser ni värden som Libre visat, upptill matchat referensvärde från blod. Ser ni till vänster 40-60 mg/dl, motsvarande 2,2-3,3 mmol/L, så har värdet i blod i 1,9% av fallet varit under 2,2 mmol/L, i 24,7% av fallen motsvarande vad Libre visat, i 48,7% av fallen mellan 61-80 mg/dl (3,39-4,44 mmol/L) och i 24,7% av fallen mellan 81-120 mg/dl (4,5-6,67 mmol/L). OBS!!!! Viktigt att tänka på, här liksom för de andra sensorerna ni ser nedan, är att även om de missar så är det snäva intervall. 40-60 mg/dl motsvarar alltså ca 1 mmol/L bara. Sedan kan naturligtvis en del värden vara marginellt fel, i praktiken kan ett värde från sensorn vara mellan 40-60 mg/dl och kontrollmätning i lab 61 mg/dl, och därmed visar sensorn fel men helt betydelselöst. Det är alltså av vikt att inte stirra sig blind på hur exakt sensorn är, utan spridningen – hur felar den. Av mycket som är intressant med detta så fokuserar jag på hypoglykemi, eftersom det är Transportstyrelsens fokus här. Jag rödmarkerar de områden som enligt Libre är under 80 mg/dl, motsvarande inte uteslutande hypoglykemi utan under 4,44 mmol/L. Som ni ser så visar Libre ofta lägre än det verkliga värdet:

Här Dexcom G6 (25). De har publicerat data för vuxna och barn, som ni ser lite olika resultat. I korthet så har Dexcom G6 bättre mätnoggrannhet än Libre vid hypoglykemi, räknat i procentuellt antal korrekta värden. Men Dexcom G6 har å andra sidan en större spridning i båda riktningarna, det vill säga den visar inte för lågt allena utan ibland, sällan dock, även för högt. Framförallt i intervallet 61-80 mg/dl. Vuxna först:

Barn med G6:

Jag sammanställde en jämförelse i hypoglykemi, observera igen att inte stirra ihjäl er på procentuell andel korrekta värden utan distributionen, vad är värdet egentligen. Det optimala hade varit att ha gränsen på 3,9 mmol/L, 70 mg/dl, men syftet här är inte det samma som mitt:

Eftersom mitt syfte med artikeln inte är att jämföra sensorer så tar jag endast med de två vanligaste i Sverige idag, Dexcom G6 och Freestyle Libre. För intresserade kan Medtronic ses här, observera att de presenterar olika resultat beroende på hur ofta man kalibrerar, bäst med 3-4 tillfällen per dag, samt även olika beroende på placering, arm eller magen, 26. Här för Eversense, 27.

Sammantaget kan sägas, likt jag skriver ovan, att alla sensor är rätt likvärdiga, de presterar olika bra/dåligt i lite olika kategorier. I dokumenten finns väldigt mycket annat som är intressant att titta på för den intresserade. Exempelvis just vid snabba förändringar etc.

Men det viktiga och syftet med min artikel, vid hypoglykemi är det verkliga värdet ofta högre i verkligheten, i synnerhet med den absolut vanligaste mätaren i Sverige, Freestyle Libre. Två viktiga tillägg här. Dels, som jag skriver ovan, har sensorerna bättre och sämre prestanda i olika områden. Här fokus på hypoglykemi dock. Dels måste vi separera problematiken. För oss är risken att vi tar glukos i onödan då sensorn visar falsk lågt, om vi inte tar ett kontrollstick i fingret. Det är synd men vi måste vara medveten om detta, i sig inget stort problem. Ur synvinkeln Transportstyrelsen samt uppföljning med diabetesteamet är det dock av stor vikt att man är medveten om detta, tid spenderad i hypoglykemi är oftast, beroende på sensor, inte verklig tid i hypoglykemi.

VAD BEROR DETTA PÅ?

Så länge sensorbaserad glukosmätning funnits, i ca 20 år, har den främsta hypotesen varit push-pull-phenomenon. Den bottnar i att hjärnan och CNS (centrala nervsystemet) primärt är beroende av glukos som energikälla, och att kroppen är fantastisk (vilket den är på många sätt) att logiskt prioritera då det behövs. Hypotesen bygger på att hjärnan och CNS prioriteras vid hypoglykemi, och flödet av glukos går främst dit via blodet och därför transporteras mindre från kärlen genom interstitialvätska till celler. Vid hypoglykemi är alltså värdet i interstitialvätska lägre än det verkliga värdet i blodet. Vid hyperglykemi motsatt, och push-pull-phenomenon innebär att kroppen försöker göra sig av med överflödigt glukos i blodet till cellerna. Detta är beskrivet i en mängd studier, exempelvis här av den inom closed loop smått legendariska professor Boris Kovatchev vid Univerisity of Virginia 28, här; “The time lag between plasma and ISF glucose appears to differ depending on whether plasma glucose values are rising or falling or the type of CGM instrument and sensor algorithm used, 29, 30 31. Hypotesen har varit svår att visa och föremål för debatt, Här en 10 år gammal artikel som nämner push-pull-phenomenon och alternativ förklaring: “This phenomenon has been a matter of debate for some time, in light of data failing to support the push–pull phenomenon and instead reporting compensation of enhanced uptake of glucose in the IF by increased plasma glucose delivery and lack of glucose removal effect of insulin in the adipose IF”, 32.

VARFÖR ÄR DETTA SÅ VIKTIGT?

Hypoglykemi är alltså definierat som ett glukosvärde under 4 mmol/L. Visar en sensorbaserad glukosmätare detta värde så kan det vara korrekt, men långt ifrån alltid. Kontrolleras genom fingerstick, enligt rekommendation. Rent anekdotiskt kan tilläggas att jag nästan aldrig sticker mig i fingret, dels känner jag av mina låga värden, dels är jag medveten om prestandan för sensor och algoritm. Jag äter något litet om inte väldigt mycket aktivt insulin, och är medveten om att mitt värde på nolltid är korrigerat, även om sensorn stackar ett tag.

Tekniken har införts snabbt, vilket är fantastiskt och jag har en exceptionellt stor del i detta. Men allt i denna artikel är dels ett bevis på att tekniken inte är fullkomlig och ett botemedel, dels måste vi vara medveten om ovan, och jag tycker det är fruktansvärt irriterande att människor drabbas hårt då många inte känner till hur det fungerar. Jag har fått ett par mail från helt förstörda människor som förlorat sitt körkort för bil och lastbil. Jag vill vara tydlig med att varje exempel är anekdoter, och jag inte har en helhetsbild som läkaren har. Så jag kan inte avgöra varje enskilt fall, men det vore märkligt om det är korrekta beslut i samtliga fall. Jag betvivlar det, diskonterat vad en del inom professionen kan om teknik. Ett mail var från en som haft körkort länge, drabbades av autoimmun diabetes för flera år sedan, och där läkaren (observera, enligt personen som sagt) bedömt att hans 20% spenderat i hypoglykemi en månad var för farligt. Denna man har Freestyle Libre, och efter att ni har läst hit och sett hur den kan fela i hypoglykemi så förstår ni vart jag vill komma. Betänk om denna person haft all tid spenderat i hypoglykemi mellan 3,7-4 mmol/L? Inte alls osannolikt, men jag vet inte så mycket mer. Jag försöker i dessa fall ge ammunition i dialogen, men hinner tyvärr inte gå in och agera konsult. Lika fantastiskt mycket fördelar som tekniken ger, måste den ibland tolkas med försiktighet. I dessa fall handlar det om att mer eller mindre förstöra människors liv, fortsatt utan att säga att alla beslut är felaktiga.

Jag tycker att vi med sensorerna sista åren, som utvecklats mycket och presterar bättre i hypo- och hyperglykemi, fått ännu mer belägg för hur svårt det uppenbarligen är att förbättra algoritmen och jag menar att push-pull-phenomenon existerar. Tekniken går hela tiden framåt och alla tillverkare förbättrar mätnoggrannheten. Om det går att helt undanröja en fördröjning interstitialvätska vs blod är osäkert, men det blir bättre. Att det blir bättre är också en förutsättning för att optimera closed loop-systemen.

Så rekommendationen från industrin samt diabetesprofessionen att kontrollmäta i blodet vid hypoglykemi och hyperglykemi vilar på stark vetenskaplig grund. Men då sensorerna, i synnerhet den i Sverige vanligast förekommande Freestyle Libre, ofta visar lägre än ett verkligt värde i blodet ter det sig helt orimligt att en bedömning av en människas duglighet som förare kan göras baserat på sensorns data över tid spenderad i hypoglykemi. Det är pseudovetenskap.

HUR ÖVERBRYGGA DETTA?

Det behövs en ordentlig förändring, och det är på gång. Transportstyrelsen håller nu på med en översyn av reglerna, det drar ut på tiden då det skett personalförändringar och de är enligt uppgift till mig underbemannade. Planen var att det skulle vara klart under 2019 men det är oklart om så blir fallet (33). De tittar på möjligheten tekniken ger och absolut en individuell bedömning. Reglerna idag är godtyckliga och inkatuella, de är inte ens nästan i linje med var vi står idag, vetenskapligt. Mina förslag är främst, utan rangordning:

  • Gällande synproblem hoppas jag simulatorn bedöms kunna åter tas i funktion, och att det finansieras helt av myndigheten alternativt inkluderas i högkostnadsskyddet.
  • Att kontrollmäta kapillärt är redan rekommendationen, det måste kanske appliceras oftare hos vissa individer. Det går att se kontrollmätningar i Diasend samt ett par andra program.
  • Vi vet att vissa måste ha sensor med larm, och jag har vid upprepade tillfällen visat Transportstyrelsen vad closed loop-systemen presterat i studier. Det första man ska göra är att utrusta de med yrkesmässiga behov med dessa system, och därmed utvidga användandet. TLV skriver i sitt hälsoekonomiska underlag hösten 2018, för införandet av Medtronic 670G (hybrid closed loop-system, sköter basalen själv men bolus ger man manuellt); “TLV bedömer att det finns studier som visar att personer med typ 1-diabetes, som byter från sensoragumenterad insulinpump (MiniMed 640G) till hybrid closed loop insulinpump (MiniMed 670G), får en längre tid inom intervallet time-in-range samt en minskad tid i hypoglykemi. TLV bedömer vidare att det råder osäkerhet kring företagets antagande att antalet hypoglykemier minskar vid insulinbehandling med MiniMed 670G. Detta eftersom ytterst få personer med SAP har återkommande allvarliga hypoglykemier.” Jag håller delvis med om slutsatsen i det fallet, den insulinpump de jämför med har så kallad low suspend, den slår alltså av insulintillförseln vid lägre värden, liknande vad Medtronic 670G gör. Så i fallet körkort och hypoglykemier gör redan 640G nytta. Dokumentet här 34. Delen i deras underlag jag inte håller med om gäller för övertydlighet att de kontinuerligt berör glukosvariabilitet som en riskfaktor för komplikationer, detta utan att vi alltså har en enda longitudinell studie med sensorbaserad glukosmätning. Det är alltså inte vetenskap utan ett antagande, som kan finnas viss substans i men det vet vi inte. I övrigt visade Tandems insulinpump, som finns på svenska marknaden, i en studie (PROLOG) 31% minskad tid i hypoglykemi med deras Basal-IQ, en funktion som liknar den på Medtronic 640G som alltså stänger insulintillförseln vid lägre värden. Studien här 35. Tandem presenterade nyligen positivt resultat med sin Control-IQ, motsvarande Medtronic 670G. Detta stämmer ganska väl med vad TLV skriver om Medtronic 670G ovan, även jämförande pump presterar bra i hypoglykemi, men minskar ytterligare något med Control-IQ. Tid under motsvarade 3,9 mmol/L var 1,4% med Control-IQ jämfört med 1,9% i kontrollgruppen, och tid under 3 mmol/L var 0,21% vs 0,24% i kontrollgruppen. Data presenterades på Amerikanska Diabetesförbundets stora kongress i juni i år, ännu inte publicerat då det är en del av en större studie. Artikel här 36. Det kommer flera helt nya aktörer inom tre år, med system som presterar avsevärt mycket bättre, liksom både Medtronics och Tandems nya system gör likväl.
  • Det är en utmaning med tekniska hjälpmedel för de med insulinbehandlad typ 2 diabetes, då få har sensorbaserad glukosmätning och närmast ingen har insulinpump idag. Men den investeringen är ringa diskonterat vad komplikationer kostar, och vinsten för individen som kan göra vad hen vill.
  • Det viktiga här är naturligtvis även att vi själva måste vara ärliga, vi vill inte riskera förorsaka en olycka med fruktansvärd utgång. Bättre att vara öppen och berätta om eventuella problem, det finns idag mycket hjälp att få (ska finnas).
  • Jag tycker det borde införas en möjlighet till second opinion. Problemet här är att redan idag har ens behandlade diabetesläkare slutgiltigt möjlighet till annan rekommendation, men de är naturligtvis lyhörda för vad en ögonspecialist säger. Frågan är, borde patienten ges möjlighet till annan bedömning av ögonläkare? Om så, kommer de våga ge en annan rekommendation? Det finns idag enligt patientlagen möjlighet att söka diabetesvård i annat landsting, även om det inte fungerar fullt ut som det var tänkt. Men i och med konsekvensen för den enskilde att förlora körkortet så måste vederbörande ges chansen till en ny bedömning. Detta sagt medveten om den tidsbrist som diabetologer har på flera (alla?) håll. Viktigt tillägg i detta: gynnande bedömning av ens behandlande läkare skall under inga omständigheter kunna överprövas eller ignoreras av Transportstyrelsen. Jag har i tredjehand hört att detta förekommer, kan inte verifiera det. Men om det är korrekt är det exceptionellt anmärkningsvärt att Transportstyrelsen kör över de med spetskunskap om patienten.
  • För de som vill ha en högre behörighet och har insulinbehandlad diabetes borde man kunna applicera reglerna från USA, beskrivna i referens 7 ovan. Där förhindras man att köra lastbil om man haft en allvarlig hypoglykemi, definierat som att det krävts hjälp av annan, att man förlorat medvetandet eller hamnat i koma. Läkaren gör en bedömning om och i sådana fall när, personen är lämplig att åter köra lastbil. Men man har alltså möjlighet att få behörighet för tyngre fordon, inte i Sverige.
  • Även om vi nu vet att under 4 mmol/L är en hypoglykemi, så borde man titta på de under 3 mmol/L men framförallt, förlita sig på patienten likväl. Vi patienter måste rapportera allvarliga hypoglykemier, likt vi gör idag, och ha en dialog om detta. Fortsatt med vetskapen om att sensorer kan fela. Här ett bra exempel. Jag fick vid ett tillfälle frågan om mina då 17% spenderad i hypoglykemi under två veckor var lite mycket. Visst, jag hade då extremt mycket astma. Men jag visade då hur dessa är distribuerade, i Diasend. Jag har inte sparat detta, men här nyare bilder som motsvarar detta. I både min Librelink app och Diasend har jag målvärden satta till 3,9-9 mmol/L. Det finurliga är att man kan tillfälligt ändra i Diasend, utan att förstöra statistiken. Titta här på startsidan till höger, där skrollar du ner och ändrar målvärden och går sedan tillbaka till sammanställningen, och tittar på valfri period:

  • Så här här är det för mig. Bild till vänster med mål 3,9-9 mmol/L och bild 2 med mål 3-9 mmol/L (oklart varför tiden över 9 mmol/L diffar med 1% trots att jag inte ändrar övre gränsen för mitt mål). Jag har alltså i detta fallet nästan inga hypoglykemier under 3 mmol/L alls, och kom ihåg att om så sker så tenderar sensorn att visa för lågt samt stacka sig. Jag kan, anekdotiskt, intyga att jag som fortfarande känner av mina låga värden inte har allvarlig hypoglykemi över huvudtaget, jag har inga verkliga värden under 3 mmol/L. Allt verifierat av vetenskap i denna långa artikel.

SUMMERING

Sveriges läkarförbund svarade på Transportstyrelsens översyn i september 2018 (37). Bland annat svarade de:

  1. ”Landstingen och staten bör verka för att det ska finnas fasta läkare som väl känner sina patienter och kan göra bra och säkra bedömningar utifrån patientens sjukdomstillstånd.
  2. Införskaffande av ytterligare minst 2 simulatorer för test av syn/synskärpa (med statliga medel). Placering sker med fördel på mindre sjukhus då dessa ofta har visat sig ha lättare att snabbt få en väl fungerande logistik. Under närmaste åren måste dessa simulatorundersökningar väl dokumenteras, helst i studieform, men minst i nationellt register så att utvärdering kan ske. Undersökningen prissätts som ett vanligt besök inom specialistsjukvården. Innan detta är genomfört behålls nuvarande gränser då evidensen idag är låg för vilka gränser som bör sättas.
  3. Om allmänläkare ska kunna skriva behövliga intyg går det inte att ha en komplicerad beskrivning av olika synfältsdefekter. Allmänläkarna utför en förenklad synfältsundersökning, enligt Donder, allt annat måste falla under en utförlig synfältsundersökning som utförs av ögonläkare. Man borde kunna förtydliga vad som kan utföras av allmänläkare och vad som vid behov måste utföras av ögonläkare.”

Jag ogillar personligen framförallt att man ser alla de cirka 80 000 insulinbehandlade i Sverige som en grupp (som sagt, osäkert antal), att man drar alla över en kam. Sjukdomen är individuell och ska bedömas så. Det anser man att man gör, men artikeln visar att så inte är fallet liksom diskussioner i slutna forum för personer med diabetes, som samlar ca 60 000 människor. Plus de mail jag får. Det handlar naturligtvis inte om att jag eftersträvar att undanröja alla regler, jag anser tvärtom att det helt säkert finns en del personer som inte kan/ska köra bil eller tyngre fordon. Men dagens regler är antika, det finns personer med insulinbehandlad diabetes som är högst lämpliga, och med all sannolikhet avsevärt mycket mer lämpliga än flertalet som de facto får köra bil eller tyngre fordon. Att vi idag år 2019 nekas helt att köra tyngre klasserna II och III är pseudovetenskapligt och inaktuellt. Läkaren har ett tungt ansvar och det tycker jag det skall vara fortsatt, under förutsättning att patienten ges möjlighet till en andra bedömning, så kallad second opinion.

Hypoglykemier minskar i absolut alla studier med sensorbaserad glukosmätare. Vi ser även att det som de detekterar som hypoglykemi ofta inte är det, utan ett högre värde (!). Vi, med kanske bäst diabetesvård i världen och definitivt överlägset högst prevalens av sensorbaserad glukosmätning, har mer rigida regler än flera andra länder.

Vid ett par upprepade tillfällen förklarade Transportstyrelsen till mig att de lutade sig mot SBU´s rapport från 2013 om CGM (SBU=Statens beredning för medicinsk och social utvärdering), en rapport som var inaktuell i samma ögonblick den publicerades (38). Ingen överdrift, de tittade naturligtvis på tidigare studier och från 2014 har antalet studier eskalerat, dramatiskt. 2013 fanns exempelvis inte Freestyle Libre, som lanserades hösten 2014, som idag används av uppskattningsvis 30 000 med insulinbehandlad diabetes i Sverige. Jag tröttnade på detta moment 22, så jag gick till SBU. SBU svarade;

”Hej Hans,

och tack för din fråga om CGM och om SBU tänker uppdatera metoden inom en nära framtid. Efter diskussion i SBU´s Kvalitets- och prioriteringsgrupp beslöts att inte prioritera förslaget för en uppdatering. Vi ber i stället att få hänvisa till ett liknande utvärderingsarbete av CGM som pågår på TLV.”

För mig var det ingen överraskning att TLV gjorde en översyn av primärt Freestyle Libre, men jag visade TLV SBU´s svar med respons som bekräftade min hypotes: myndigheterna är överlag helt ointresserade av att lägga tid på frågan. Om det beror på tidsbrist eller ointresse, eller en kombination, är oklart (jag vill betona att min kontakt är frekvent och exceptionellt god med flertalet myndigheter, bland annat Socialstyrelsen och Läkemedelsverket). Att från Transportstyrelsens sida hävda att ”vi tänker mer säkerhetsmässigt än andra” eller att ”vi vill inte gå händelserna i förväg”, eller motsvarande argument, är inte aktuell vetenskap. Om man fortsatt tror det är mitt råd att läsa denna artikel från början igen. Nuvarande regler är verklighetsfrånvända, det är dags att de uppdateras att vara i linje med vår situation och nuvarande förutsättningar.

Insulinbehandlad diabetes är individuella sjukdomar, och ska bedömas så. Jag vet att det är en resursbrist på Transportstyrelsen och respekterar detta, men tills detta eventuellt är löst så drabbas sannolikt ytterligare ett antal med insulinbehandlad diabetes, helt i onödan. I vissa fall slås dessa människors liv i spillror, det är oacceptabelt. Har man frågor är man välkommen att kommentera på mina sociala medier, skriva ett PM på dessa sidor eller maila hans@diabethics.com.

Referenser:

  1. https://www.diabetes.se/aktuellt/nyheter/transportstyrelsen-sager-nej-till-patientmedverkan
  2. https://www.diabeteshandboken.se/inneh%C3%A5ll/37.-k%C3%B6rkort-13755511
  3. https://www.transportstyrelsen.se/sv/vagtrafik/Korkort/ta-korkort/medicinska-krav/utvardering-av-simulatortest-for-personer-med-synfaltsbortfall/fragor-och-svar-om-synfaltssimulatorn/?q=170325
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29650804
  5. http://www.diabethics.com/science/en-diabetesodysse-del-1
  6. http://www.diabethics.com/science/closed-loop-update/
  7. https://www.ccjdigital.com/fmcsa-removes-waiver-requirement-for-diabetic-truckers/
  8. https://www.diabetes.ca/newsroom/search-news/transport-canada
  9. https://www.ndr.nu/pdfs/Arsrapport_NDR_2018.pdf
  10. http://www.diabethics.com/science/autoimmun-diabetes-etiologi/
  11. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  12. http://www.diabethics.com/diabetes/hypoglycemia/
  13. https://care.diabetesjournals.org/content/40/1/155.long
  14. https://www.transportstyrelsen.se/TSFS/TSFS%202010_125k.pdf
  15. http://www.diabethics.com/science/dodsorsaksregistret-for-2017/
  16. http://www.diabethics.com/science/swediabkids-2017/
  17. http://www.diabethics.com/science/mortalitet-diabetes/
  18. https://care.diabetesjournals.org/content/42/7/1284
  19. https://www.diabethics.com/science/interstitialvatska/
  20. https://dagensdiabetes.info/index.php/alla-senaste-nyheter/2103-nyhetslasning-fragor-och-svar-om-vardering-och-kvalitetssakring-av-glukosmatning
  21. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dom.12907
  22. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)31535-5/fulltext
  23. http://www.diabethics.com/science/cgm-och-sprutor/
  24. https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf16/P160030S017B.pdf
  25. https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/DEN170088.pdf
  26. https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf16/P160017S017B.pdf
  27. https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf16/P160048B.pdf
  28. https://www.hindawi.com/journals/scientifica/2012/283821/
  29. https://diabetes.diabetesjournals.org/content/62/12/4083.long
  30. https://www.touchendocrinology.com/interstitium-versus-blood-equilibrium-in-glucose-concentration-and-its-impact-on-subcutaneous-continuous-glucose-monitoring-systems/
  31. https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1932296816680633
  32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2903977/
  33. https://www.transportstyrelsen.se/sv/vagtrafik/Korkort/trafikmedicin/regler-som-styr/oversyn-syn-och-diabetes/
  34. https://www.tlv.se/download/18.7a6e902e1663e6b65582d204/1538744117366/halsoekonomiskt_underlag181001_minimed.pdf
  35. https://care.diabetesjournals.org/content/41/10/2155.long
  36. https://www.businesswire.com/news/home/20190609005027/en/Tandem-Diabetes-Care-Reports-Positive-Results-Studies?fbclid=IwAR0LCs5joNZC4sxUNd5CXZdyh5DnC-UAZYlumVHJYTtvBsv2K1Hq_CwYap4
  37. https://slf.se/remisser/oversyn-av-transportstyrelsens-foreskrifter-och-allmanna-rad-tsfs-2010125-om-medicinska-krav-for-innehav-av-korkort-m-m/
  38. https://www.sbu.se/sv/publikationer/SBU-utvarderar/kontinuerlig-subkutan-glukosmatning-vid-diabetes/

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabeteskribent
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

Patientregistret 2018

24 May, 2019

För ett par dagar sedan skrev jag en första artikel om mina insatser inom diabetes, gällande tekniska hjälpmedel och utfall av dessa: http://www.diabethics.com/science/en-diabetesodysse-del-1/. Nu har vårt världsunika Nationella Diabetesregister, NDR, publicerat sina årsrapporter så ett par korta kommentarer angående en del bra och sämre detaljer från dessa.

  • Jag har haft mycket kontakt med NDR genom åren och efterfrågat utveckling över längre tid även för barn, som finns för vuxna och jag har publicerat tidigare. Denna är fantastiskt intressant, och bra. HbA1c i olika spann sett över 18 år. Observera att detta delvis är skälet till att jag efterfrågar nyanser i synen på risk för komplikationer och mortalitet, det har hänt mycket och ännu mer om vi går längre tillbaka i tiden. exempel: år 2000 nådde 15,5% av alla barn 0-17 år med autoimmun diabetes under 52 mmol/mol i HbA1c. Idag är motsvarande siffra 42,7%. Makalös utveckling. Notera hur staplarna nästan spegelvänts under dessa 18 år.
  • Detta har jag också visat tidigare, väl känt från studier. Mindre barn har lägre HbA1c och det ökar med åldern. Dock, notera att HbA1c senaste tre åren faller i alla åldersgrupper.

 

  • Incidensen är inte 100% uppdaterad då årsrapporten kommer utan interpolleras senare, men likt vi sett tecken på i ett par år nu så verkar den stannat av i Sverige. Om det är en trend är för tidigt att säga, och vi har fortsatt världens högsta incidens efter Finland.

 

  • Prevalens av hypoglykemi och DKA, ketoacidos, är låga men sjunker inte som önskat.

 

 

  • Fortsatt besvärande många med en DKA vid debut, och professionen är kritiskt i årsrapporten liksom tidigare. Texten är den samma som i förra årsrapporten; “Det är tydligt att små barn har en ökad risk för DKA vid diabetesdebut och det finns en tendens till stigande förekomst av DKA vid diabetesdebut i alla åldrar. Idag kan vi inte med säkerhet uttala oss om orsaken till de stigande
    siffrorna och för 2018 är siffrorna fortfarande preliminära. Ca 50% har haft kontakt med sjukvården innan inläggningen för DKA. Av dessa har ca 1/3 inte handlagts korrekt, det vill säga remitterats vidare till barnklinik samma dag. Ökad kunskap om symtom på diabetes och ketoacidos i befolkningen och i primärvården skulle avsevärt kunna minska utvecklingen av ketoacidos vid debut.” Räknar vi antalet DKA av rapporterade pH-värden tagna hade 24,2% av barnen en DKA. Räknar vi antalet DKA av nyinsjuknade barn är det 21,5%. Oavsett för många, en DKA är livshotande även om mortaliteten är låg idag.

 

 

  • Sist men inte minst, totalt antalet patienter fortsätter öka. Kom ihåg att det till viss del tros bero på öka inrapportering, men från flera länder vet vi att patienter med typ 2 diabetes ökar trots att inte incidensen (nyinsjuknande) gör det, överlevnaden blir bättre och således blir antalet nu levande patienter fler. Vi har ingen ny svensk data som stöjder detta, men högst sannolikt fallet även här. Från Norge kom en studie som bekräftar detta förra året, definitivt relevant för även Sverige: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-018-4681-4.

 

  • I tillägg till ovan bild. Svenska Diabetesförbundet publicerade nyligen sin årsredovisning, där de skriver att de har 22 682 medlemmar. Totalt antal patienter är 438 519 vuxna plus 7 634 barn. Totalt blir det 446 153 personer med diabetes i Sverige. Det innebär att 5% är medlem i den enda rikstäckande patientorganisation vi har, 95% är inte medlem. Jag lägger ingen värdering i människor val naturligtvis, men klart detta är olyckligt.

 

 

Swediabkids årsrapport: https://www.ndr.nu/pdfs/Arsrapport_Swediabkids_2018.pdf

NDR för vuxna: https://www.ndr.nu/pdfs/Arsrapport_NDR_2018.pdf

Svenska Diabetesförbundets årsredovisning: https://www.diabetes.se/contentassets/231ce6f2ed914515a1efdade611d2d23/arsredovisning-diabetesforbundet-2018.pdf

 

 

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

Kostnadsbelagt insulin

8 May, 2019

I december 2018 lämnade utredaren Toivo Heinsoo sitt slutbetänkande till regeringen, efter den läkemedelsutredning han genomfört. Det är en omfattande översyn och verkar vara ett gediget arbete, säkerligen högst nödvändigt. Hela dokumentet om 732 sidor finns här https://www.regeringen.se/48ddc3/contentassets/b726d2738d98434e9db352b195056ac0/tydligare-ansvar-och-regler-for-lakemedel-sou-2018_89.pdf.

Insulin har i flera decennier varit kostnadsfritt för personer med diabetes, där formalian är att landstingen åtagit sig att betala egenavgiften, en subvention. På sidan 227 i dokumentet ovan är kärnan i problemet som uppkommer:

”Före 1997, när den nuvarande utformningen av högkostnadsskyddet för läkemedel infördes genom den tidigare lagen (1996:1150) om högkostnadsskydd, fanns det 32 olika sjukdomar eller sjukdomsgrupper upptagna på en lista över läkemedel som var kostnadsfria för patienten. Systemet med kostnadsfria läkemedel tillkom alltså före den nuvarande utformningen av högkostnadsskyddet för läkemedel. När högkostnadsskyddet infördes var tanken att det skulle innebära ett fullgott skydd för höga kostnader för läkemedel för den enskilde. Skyddet riktas till de med omfattande behov av och stora utgifter för läkemedel oavsett läkemedel eller diagnos. Insuliner var den enda typ av läkemedel som undantogs från egenavgifter trots att den bakomliggande utredningen inte såg att det fanns skäl till att undanta insulin framför andra läkemedel mot livshotande, kroniska sjukdomar. Alla grupper av patienter med kroniska sjukdomar bör enligt utredningens uppfattning jämställas inom ramen för förmånssystemet. Att enbart insulin är kostnadsfritt av alla de i dagsläget tillgängliga underhållsbehandlingar som är livräddande framstår som en anomali som ökar ojämlikheten i vården.”

Då förslaget presenterades skrev jag ett uppmärksammat inlägg på min Facebooksida, https://www.facebook.com/diabethics/posts/2882633895087513. Jag är där tydlig med att jag håller med i sak om att fler sjukdomar borde ha motsvarande subvention och gratis läkemedel, men att undanta insulin är inte en klok eller rationell lösning. Två fel blir inte ett rätt.

I utredningen finns ett par direkta felaktigheter, som jag också påpekade bland kommentarerna i mitt inlägg på min Facebooksida ovan. Det viktigaste är hur man tagit fram data för att se kostnad för insulin per patient, där Heinsoo menar att vi patienter sammantaget når högkostnadsskyddet om 2300 kr. Man skriver;

”Den genomsnittliga patienten med diabetes typ 1 expedierades under år 2017 dock andra läkemedel motsvarande cirka 8 000 kronor och når således upp till taket i högkostnadsskyddet ändå.”

Detta är alltså en kort mening men en viktig del i deras slutsats, problemet är att vi inte vet detta. Man refererar till Socialstyrelsens Läkemedelsregister och skriver ”diabetes typ 1 definieras som expedition av insulin (ATC: A10A) men inte andra läkemedel vid diabetes”. I Läkemedelsregistret kan inte urskiljas vilken diabetesform patienten har. Detta visste jag sedan länge men dubbelkollade idag med Socialstyrelsen ifall detta förändrats, vilket det inte hade. Enligt NDR, vårt världsunika Nationella Diabetesregister, har enligt senaste årsrapport 9,4% av alla med typ 2 diabetes enbart insulin och ingen annan blodsockersänkande behandling, sida 26 https://www.ndr.nu/pdfs/Arsrapport_NDR_2017.pdf. Det finns ca 380 000 patienter i Sverige med typ 2 diabetes och därmed ca 36 000 med typ 2 diabetes som har enbart insulin som blodsockersänkande behandling. Det fina med NDR är att vi även kan se andel som har blodtrycksmedicin samt blodfettssänkande. Av personer med typ 2 diabetes har ca 80% blodtrycksmedicin och 40% av de med typ 1 diabetes. För blodfettssänkande är motsvarande siffror ca 70% för typ 2 diabetes och 43% för typ 1 diabetes.

Så det finns alltså nästan lika många med typ 1 och 2 diabetes som endast har insulin, där med andra ord många fler med typ 2 diabetes alltså har exempelvis blodtrycksmedicin och blodfettssänkande. Varför detta är av vikt då insulin är kostnadsfritt oavsett typ 1 eller 2 diabetes är för att det sista årens gjorts framsteg inom behandlingen av typ 2 diabetes och andelen som nyttjar endast insulin minskar, syns tydligt på sidan 26 i årsrapporten. Insulin är dock för många med typ 2 diabetes fortsatt livsnödvändigt. Men Heinsso kan alltså inte alls likt ovan statuera hur många med typ 1 diabetes som faktiskt når upp till högkostnadsskyddet, och det stora problemet är att allt detta generaliserande egentligen är ovidkommande. Bland patienter som inte har annat än insulin finns naturligtvis personer som har det kärvt, diabetes drabbar vem som helst och inte allena personer där de 2300 kr per år i högkostnadsskydd ses som ringa. Detta generalfel, jag brukar inte använda detta språk men jag blir oerhört förbannad, är hål i huvudet och visas tydligt på denna kommentar i utredningen;

”Diabetes kan liksom ett stort antal andra sjukdomar vara livshotande vid utebliven behandling men patienterna bedöms i regel ha god sjukdomsinsikt och kunna se värdet av fortsatt behandling vid expeditionstillfället på apotek.”

I många av världens länder avlider människor av brist på insulin, ransonering eller bortprioriterat. Detta är inget isolerat problem för utvecklingsländer, tvärtom. Jag föreslår att han säger detta till föräldrar och anhöriga i ett modernt land med modern sjukvård som exempelvis USA, diskonterat ett annat sjukvårdssystem (se mer nedan). Att inte förstå detta tyder på okunskap, medveten om att diabetes är en liten del av hela utredningen och typ 1 diabetes en ovanlig sjukdom. Det är naivt att tro att vid borttagande av subvention av egenavgifter för insulin så har vi patienter ”..god sjukdomsinsikt och kunna se värdet av fortsatt behandling vid expeditionstillfället på apotek”. Det hade med all säkerhet även de patienter som dött på grund av detta i andra länder. Jag är 100% övertygad om att människor kommer dö även i Sverige om detta blir verklighet, men det största problemet blir sannolikt att en del människor kommer ransonera/prioritera med sitt bokstavligt livsnödvändiga insulin vilket med 100% säkerhet leder till komplikationer på sikt, och förtida död. Komplikationer som är extremt kostsamma och står för den absoluta majoriteten av kostnaderna för diabetes, http://www.diabethics.com/science/heja-kronoberg-nu-oppnar-jag-resebyra/. De kostnaderna kommer öka naturligtvis. Det är också viktigt att betänka att med en tuff privatekonomi så är det oväsentligt att man “når högkostnadsskyddet snabbare”, det låter i mina öron som ett dåligt försök att motivera förslaget för sig själv. För en individ som vänder på slantarna hela tiden så är alla utgifter naturligtvis tuffa, och att addera en utgiftspost som idag är subventionerad och gratis gör inte livet lättare i korta perspektivet. Att det då man nått 2300 kr är gratis läkemedel på recept är betydelselöst för individer som tvingas prioritera hårt konstant.

För att förmå beslutsfattare att helst utvidga subventionen så att personer med andra kroniska sjukdomar har gratis läkemedel (en utopi, tyvärr), men oavsett inte anamma förslaget och förändra reglerna kring insulin, så skrev jag till Socialdepartementet. Jag fann ingen mail till Heinsoo, men det viktiga är naturligtvis beslutsfattarna, politiker på departementet. Jag fick svar igår att ”Tack för ditt brev med värdefulla synpunkter. Den politiska staben har även fått ditt brev.” Här är hela mitt mail till departementet.

———————————————————————————————————————————————-

Hej,

Jag driver eget företag inom diabetes med Nordens största populärvetenskapliga blogg, som precis blivit internationell och tvåspråkig (svenska och engelska). Jag har som mest nått 300 000 personer och håller frekvent föreläsningar. Jag är helt oberoende och är unik med detta, jag har endast patienternas bästa i åtanke. Jag har själv autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) sedan länge, men är inte signifikativ för massan med 52 000 människor där majoriteten lider stort av sjukdomen.

Till min bestörtning läste jag detta https://www.life-time.se/framtidens-medicin/regioner-ges-fullt-ansvar-for-lakemedel/. Jag har läst delar av erat 700-sidiga förslag, de delar som berör diabetes. Jag vänder mig säkert mot dessa rader:

”För dessa patienter, med andra sjukdomar, innebär inte den föreslagna förändringen någon kostnadsökning utan dessa betalar fortfarande som högst 2 250 kronor per år för de läkemedel som förskrivs inom läkemedelsförmånerna. Medianpatienten med diabetes typ 1 får en kostnadsökning med cirka 1 000 kronor per år.”

Som referens anger ni Socialstyrelsens läkemedelsregister. Ett register som används väldigt godtyckligt generellt, vilket ofta blir fallet då man klumpar ihop en stor population och försöker dra slutsatser. Ni skriver exempelvis:

“Diabetes typ 1 definieras som expedition av insulin”.

I andra sammanhang har man också gjort så, vilket vi som är osedvanligt insatta i diabetes vet blir missvisande. I Sverige är vi 52 000 med autoimmun diabetes varav ca 44 000 vuxna enligt Nationella Diabetesregistret, NDR. Det är fler med typ 2 diabetes som använder insulin, dock inte flerdos – tillägg till det sistnämnda, vi vet inte. Vi har världens mest detaljerade diabetesregister i NDR men ingen, inte ens de på registret (som jag har god kontakt med), kan säga exakt hur många patienter det finns av de med typ 2 diabetes som har flerdosbehandling med insulin. Men redan här blir det för snabb slutsats, det är ovidkommande antal doser de patienter med typ 2 diabetes har, de har insulin och syns i statistiken. Har man försökt räkna med de med större förbrukning finns i alla fall, gissningsvis med andra ord, ca 20 000 patienter. Det viktiga här är, väldigt många med typ 2 diabetes har annan medicinering för blodtryck, lipider, annan glukosssänkande som GLP-1 etc etc. Jag är helt övertygad om att dessa patienter ger en missvisande bild, och att inte lika många med autoimmun diabetes har samsjuklighet, metabola syndrom och därför inte kommer upp i högkostnadsskyddet.

Vad blir följden då? Högkostnadsskyddet innebär ju förhållandevis liten utgift?

Komplikationer och förtida död blir en klassfråga. Trots att insulin är livsviktigt och inte kostnaden är gigantisk, så dör människor i hela världen exakt av dessa skäl – bortrationaliserat eller ransonerat. Om ni skulle få för sig att detta är ett isolerat problem i utvecklingsländer så nej. “Bara” i USA har detta orsakat flera personers död sista åren, och alla skrivs naturligtvis inte om. Här bara ett urval av artiklar från senaste året, just från USA där detta kommit upp i ljuset och antalet dödsfall stort. Kom då ihåg att den största negativa effekten inte kommer av direkt och akut död utan inducerat komplikationer på sikt:

https://www.npr.org/sections/health-shots/2018/09/01/641615877/insulins-high-cost-leads-to-lethal-rationing?fbclid=IwAR04rbJlP0n9Zk6FN4dNSdlKRBOz3zraa2NLEmNFJ-rAKH7dm_ynz04I_5c

https://www.snopes.com/fact-check/shane-patrick-boyle-died-after-starting-a-gofundme-campaign-for-insulin/?fbclid=IwAR27uCSB-L9FhGowCpkUNToOvOElGj2G7896mwM4WimAZWkvhEJDloj_mLo

https://www.aol.com/article/news/2018/11/21/mother-claims-diabetic-son-died-after-rationing-insulin/23596308/?fbclid=IwAR2tVG46MMsXzxl2W_yqKvVbKeVgWQI1GMIR-7yVomu16ZYxiVGpHL5tSZQ

https://www.nytimes.com/2018/06/22/well/diabetes-patients-at-risk-from-rising-insulin-prices.html?fbclid=IwAR397-RKNSeu7sWCxyqLAmoSa7wtF-v8NCx15B3W15JaWsmbEPJijRZMAYg

https://wamu.org/story/18/11/21/after-losing-daughter-to-diabetes-a-mother-protests-over-insulin-prices/?fbclid=IwAR2AQy9sHXdqvKX4QXimrJSdj3CCrcMHyPCVpAi9SQb36FqxlvsaWLI8WPE

Även om sjukvårdssystemet är annorlunda i USA så kommer detta ske även här. Vi ser regionala skillnader mellan sjukvården och inte minst, förskrivningen av läkemedel men främst tekniska hjälpmedel. Detta diskuteras dagligen i slutna forum för personer med diabetes, och bottnar naturligtvis i kärnan av problemet: autoimmun diabetes är väl känt en allvarlig, svår och dödlig sjukdom. Under hösten 2018 kom två stora registerstudier från just NDR, som åter belyste detta. Livslängden är kraftigt förkortad för oss, särskilt för de som insjuknar som barn – vilket årligen 900 barn gör i Sverige:

http://www.diabethics.com/science/mortalitet-typ-1-diabetes/

Diabetes är tredje vanligaste dödsorsak i Sverige, om man diskonterar hjärt- och kärlsjukdomar. Det är ytterst kausalt samband mellan all form av diabetes och hjärt- och kärlsjukdomar, och majoriteten av de som avlider i detta (vanligaste dödsorsak i Sverige) har diabetes:

http://www.diabethics.com/science/mortalitet-diabetes/

Samtidigt som utvecklingen inom tekniska hjälpmedel formligen exploderat i Sverige sista tre åren, och innebär mycket för oss, så sker inget per automatik. Det blir bättre, som min nya artikel visar, men den visar inte minst komplexiteten i sjukdomen: http://www.diabethics.com/science/status-sensorbaserad-glukosmatning/

Att förutsättningarna blivit bättre bottnar just i systemet med läkemedel och tekniska hjälpmedel. Allt som försämrar förutsättningar kommer givetvis innebära steg tillbaka, sagt ur ett helt vetenskapligt perspektiv.

Vi är många som i sak förstår problematiken, men ni väljer fel väg. Inkludera andra sjukdomar inom subventionen, eller låt stå. Rör inte vårt insulin. Vi kommer ta strid, och vi är högljudda.


Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

98 years since first patient received insulin

11 January, 2020

11th of January 1922, 14 year old Leonard Thompson became the first person in the world with autoimmune diabetes (type 1 diabetes) to receive insulin, isolated (“discovered”) by Frederick Banting and Charles Best 27th of July 1921 (the exact date is debated). Leonard was believed to have had the disease ~3 years when his father approved the experimental trial, and had only a few days left when he was drifting in and out of diabetic coma due to his high glucose and ketoacidosis (1). Within the first 24 hours improvement was seen, but they failed. Twelve days later, the 23d of January, the team (now including biochemist James Collip) resumed the administration of the extract and finally they were was successful. Remarkable progresses was seen and Leonard left the clinic in the Spring 1922, and lived 13 more years but passed away at age 27, eventually of pneumonia. Photo courtesy of Eli Lilly:

Leonards patient records, as well as very comprehensive material about this major discovery still seen as one of the major advances within medicine, can be found here 2 and here 3.

Before the isolation of insulin, autoimmune diabetes was an absolute death sentence. In desperation, most common treatment was starvation diet and pioneers in the field was Frederick Allen and later, Elliott Joslin. Joslin described the method;

We literally starved the child and adult with the faint hope that something new in treatment would appear…It was no fun to starve a child to let him live.”

They could only prolong the life a bit sometimes but it was nothing but painful. Everyone died nevertheless, you can´t live without insulin. There are detailed information of some of the cases. Professor Allan Mazur have written the most interesting and comprehensive review that I´ve seen (4), about Frederick Allen’s “The Rockefeller series”. Beyond tragic, even though it was claimed that the series was not randomly selected and “ranged from the ignorant shiftless poor to the pampered willful rich” (5). The libraries at University of Toronto has a lot of interesting articles, they write: “Prior to the discovery of insulin severe diabetics were treated primarily by means of a strict diet which inevitably led to starvation if not out and out death from the disease. Children in particular suffered terribly from these severely restricted diets. For example, Leonard Thompson weighed only 65 pounds at the age of 14 when he was admitted to the Toronto General Hospital in December 1921, and was receiving only 450 calories per day. Jim Havens weighed less than 74 pounds at the age of 22, and when Elizabeth Hughes arrived in Toronto she weighed only 45 pounds and could barely walk on her own. After five weeks of treatment her weight had increased by ten pounds, and she was reveling in a 2500 calorie diet which included a pint of cream daily, having endured calorie intakes as low as 300 calories per day during the worst periods of her illness. In private correspondence, accounts in the popular press, and even in scientific journals the miraculous return to life and health of these patients once they received insulin was likened to a miracle.” (6)

There is a great timeline around the years for the discovery here 7.

After Leonard Thompson the trial expanded in the Spring 1922, below are some of the children before and after treatment with insulin, well documented by Banting:

 

Banting and colleagues sold the patent to The University of Toronto for one dollar, and Banting is believed to have said “insulin does not belong to me, it belongs to the world”. Quick distribution around the world was possible thanks to collaboration with Eli Lilly. In 1923, insulin was available at most places. The team behind the “discovery” received the Nobel Prize in medicine 1923, 8.

The isolation of insulin, “discovery”, has saved million of lives and is still considered to be one of the most important breakthroughs in medicine ever. The number of people in the world that are daily dependent of insulin to survive are unknown, but believed to be ~200 million (9). Unfortunately many people still today lack access to insulin. Some other great articles about the discovery 101112.

Autoimmune diabetes is one of the oldest diseases we know that still exists, and sad enough a cure is not close (13). Partly due to the complexity of the disease of course, it took years of research and huge developments in technology to be able to proceed. Diabetes research has also been lack of funding, and still is. We have moved from mice to humans, and these studies are expensive. Naturally there is a competition ongoing as well, a race to the cure. The winner will get global attention, all possible awards and of course financial compensation beyond what we have seen before. The latter is an obstacle as well I think. Recently more evidence came that link a virus to the onset of autoimmune diabetes (14), at the same time as several projects in the world are working on a solution to replace what we are missing: insulin-producing beta cells (15, 16). I am personally confident some, or many, will succeed with these trials. The issue is that for a viable cure for everyone, not “only” for the high risk patients with multiple complications and those with hypoglycemia unawareness, collaboration is a must. For a functional cure for all, we must understand the immune system and be able stop the destruction of the beta cells. I understand the purposes for researchers in this field are several, I just want to see less prestige and sometimes a bit more focus on the patients suffering.

Frederick Banting and Charles Best.

References:

  1. http://www.diabethics.com/diabetes/ketones/
  2. https://insulin.library.utoronto.ca/islandora/object/insulin%3AM10015
  3. https://insulin.library.utoronto.ca/about
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3062586/
  5. https://www.diapedia.org/introduction-to-diabetes-mellitus/1104519416/frederick-allen
  6. https://insulin.library.utoronto.ca/about/patients
  7. https://heritage.utoronto.ca/exhibits/insulin
  8. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1923/banting/facts/
  9. https://www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/dia.2018.0101
  10. https://www.thecanadianencyclopedia.ca/en/article/the-discovery-of-insulin
  11. http://bantinglegacy.ca/banting-insulin/key-dates/
  12. https://www.thestar.com/yourtoronto/once-upon-a-city-archives/2016/01/14/once-upon-a-city-discovering-insulin-was-banting-at-his-best.html
  13. http://www.diabethics.com/diabetes/#history
  14. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/
  15. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  16. http://www.diabethics.com/science/mucin-capsule

 

 

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer and lecturer
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics


 

Idag är det 98 år sedan den första patienten i världen fick insulin

11 januari 1922 blev 14-årige Leonard Thompson den första människan i världen med autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) att få insulin, isolerat (”upptäckt”) av Frederick Banting och Charles Best 27 juli 1921 (det exakta datumen är dock debatterat). Leonard tros ha haft sjukdomen i ~3 år när hans far godkände den experimentella behandlingen. Leonard hade bara dagar kvar och pendlade ut och in i koma av ketoacidos (syraförgiftning, 1) pga sitt höga blodsocker. Första 24 timmarna syntes förbättringar, men försöket misslyckades. Tolv dagar senare, den 23 januari, upprepade teamet (nu inkluderat biokemisten James Collip) administreringen av extraktet och lyckades äntligen. Otroliga förbättringar sågs, Leonard lämnade kliniken våren 1922 och levde 13 år till men gick tyvärr bort vid 27 års ålder, eventuellt pga lunginflammation (som emellanåt tros ha varit en effekt av hans allvarliga tillstånd vid insättandet av insulin). Foto från Eli Lilly på Leonard:

 

Leonards journal samt anteckningar, likväl väldigt omfattande dokumentation om denna stora upptäckt, finns här 2 och här 3.

Före isolerandet av insulin var autoimmun diabetes en absolut dödsdom. I desperation, var den mest vanligt förekommande behandlingen svältdiet och pionjärer var Frederick Allen och senare, Elliott Joslin. Joslin beskrev metoden;

We literally starved the child and adult with the faint hope that something new in treatment would appear…It was no fun to starve a child to let him live.”

De kunde endast förlänga livet en del emellanåt men det var inget annat än plågsamt. Alla dog, ingen kan leva utan insulin. Det finns detaljerad information om ett antal av patienterna, professor Allan Mazur har skrivit den mest intressanta och omfattande jag läst, om Frederick Allens ”The Rockefeller series”. Jag skrev om detta för två år sedan 4. Bortom tragiskt, och detta sagt trots att Allen sägs ha förskönat statistiken (5). Biblioteken vid University of Toronto har en mängd intressant material i ämnet, de skiver bland annat: “Prior to the discovery of insulin severe diabetics were treated primarily by means of a strict diet which inevitably led to starvation if not out and out death from the disease. Children in particular suffered terribly from these severely restricted diets. For example, Leonard Thompson weighed only 65 pounds at the age of 14 when he was admitted to the Toronto General Hospital in December 1921, and was receiving only 450 calories per day. Jim Havens weighed less than 74 pounds at the age of 22, and when Elizabeth Hughes arrived in Toronto she weighed only 45 pounds and could barely walk on her own. After five weeks of treatment her weight had increased by ten pounds, and she was reveling in a 2500 calorie diet which included a pint of cream daily, having endured calorie intakes as low as 300 calories per day during the worst periods of her illness. In private correspondence, accounts in the popular press, and even in scientific journals the miraculous return to life and health of these patients once they received insulin was likened to a miracle.” (6)

Det finns även en enkel men fin tidslinje runt åren för upptäckten, här 7.

Efter Leonard Thompson utvidgades behandlingen våren 1922, här är ett antal av de barn Banting dokumenterade väl, före och efter insättande av insulin:

Banting med kollegor sålde patentet till University of Toronto för en dollar, och Banting sägs ha sagt ”insulin does not belong to me, it belongs to the world”. Snabb distribution runt världen möjliggjordes tack vare ett samarbete med Eli Lilly. 1923, året efter det lyckosamma försöker på Leonard, fanns det på de flesta platser. Teamet belönades med 1923 års Nobelpris i medicin 8.

Isolerandet av insulin, ”upptäckten”, har räddat livet på oräkneligt många miljoner människor och räknas än idag som en av de största upptäckterna inom medicin någonsin. Antalet idag dagligen beroende av insulin är okänt, men tros vara ~200 miljoner (9). Tyvärr har än idag inte alla idag tillgång till insulin. Ytterligare ett par mycket fina artiklar i ämnet finns här för den intresserade 101112.

Diabetes är en av de äldsta sjukdomar vi känner till, men ett botemedel är tyvärr inte nära förestående (13). Delvis på grund av komplexiteten för sjukdomen naturligtvis, det tog åratal av forskning och krävdes stora tekniska framsteg för att över huvudtaget komma framåt. Diabetesforskningen har också lidit av brist på medel, och gör det fortfarande. Vi har förflyttat oss från forskning på möss allena, till människor, och de studierna är kostsamma. Naturligtvis pågår även en kapplöpning mot botemedlet. Den som lyckas får enorm global uppmärksamhet, ära och berömmelse och alla möjliga utmärkelser, men även ekonomisk kompensation sannolikt bortom vad som hittills setts. Det senare är tyvärr även ett hinder tror jag. Nyligen visade jag att hypotesen för att virus är inblandat i utvecklingen av autoimmun diabetes stärkts (13), samtidigt som det pågår flera projekt i världen som syftar till att ersätta det vi saknar: insulinproducerande betaceller (1516). Jag är helt övertygad om att någon, eller flera, av dessa kommer lyckas. Problemet är att vi för ett botemedel för alla och inte “bara” högriskpatienter med komplikationer eller som inte känner av sina hypoglykemier, hypoglykemisk omedvetenhet, så måste forskarna samarbeta. För ett funktionellt botemedel måste vi förstå vad som felar i immunförsvaret, och kunna stoppa det från att angripa våra betaceller. Jag om någon vet att många av dessa forskares syften är flera, jag när dock en önskan om att se lite mindre prestige och emellanåt ett större fokus på de patienter som lider. Med det sistnämnda inte sagt att det idag är ovidkommande för åtminstone majoriteten av forskarna.

Frederick Banting och Charles Best.

 

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

 

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/diabetes/ketones/
  2. https://insulin.library.utoronto.ca/islandora/object/insulin%3AM10015
  3. https://insulin.library.utoronto.ca/about
  4. http://www.diabethics.com/science/insulinproduktion
  5. https://www.diapedia.org/introduction-to-diabetes-mellitus/1104519416/frederick-allen
  6. https://insulin.library.utoronto.ca/about/patients
  7. https://heritage.utoronto.ca/exhibits/insulin
  8. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1923/banting/facts/
  9. https://www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/dia.2018.0101
  10. https://www.thecanadianencyclopedia.ca/en/article/the-discovery-of-insulin
  11. http://bantinglegacy.ca/banting-insulin/key-dates/
  12. https://www.thestar.com/yourtoronto/once-upon-a-city-archives/2016/01/14/once-upon-a-city-discovering-insulin-was-banting-at-his-best.html
  13. http://www.diabethics.com/diabetes/#history
  14. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/
  15. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes
  16. http://www.diabethics.com/science/mucin-capsule/

 

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics