Category: Type 1 diabetes

Rare case of eventually reversed T1D

24 October, 2020

I was not sure which headline I would choose for this article, since the word “reverse” or “cured” are very charged terms for us living with autoimmune diabetes/type 1 diabetes. As everybody know there is no way to prevent or cure the disease, and in general we get mad or make fun (me too) of this “friendly suggestions”. A group of US researchers have published a review in The New England Journal of Medicine, NEJM, that raise more questions than answers and after a frequent dialogue with the authors it’s clear they don’t know much either. What is very clear though is that a boy in US who had (?) both autoimmune diabetes and a rare pathogenic mutation in STAT1 seems to be free from both conditions. Will it last? Nobody knows. Can this be applied to others? Nobody knows that either.

 

STAT1

MedlinePlus has a great description of this very rare disease and background: “The STAT1 gene provides instructions for making a protein that is involved in multiple immune system functions, including the body’s defense against a fungus called Candida. When the immune system recognizes Candida, it generates cells called Th17 cells. These cells produce signaling molecules (cytokines) called the interleukin-17 (IL-17) family as part of an immune process called the IL-17 pathway. The IL-17 pathway creates inflammation, sending other cytokines and white blood cells that fight foreign invaders and promote tissue repair. In addition, the IL-17 pathway promotes the production of certain antimicrobial protein segments (peptides) that control growth of Candida on the surface of mucous membranes. The STAT1 protein helps keep the immune system in balance by controlling the IL-17 pathway. When the STAT1 protein is turned on (activated), it blocks (inhibits) this pathway. In contrast to its inhibitory role in the IL-17 pathway, the STAT1 protein helps promote other immune processes called the interferon-alpha/beta (IFNA/B) and interferon-gamma (IFNG) signaling pathways. The IFNA/B pathway is important in defense against viruses, and the IFNG pathway helps fight a type of bacteria called mycobacteria, which includes the bacterium that causes tuberculosis.” Source 1, and another short description of this very rare disease 2.

 

 

THE CASE REPORT

Lisa Forbes from Baylor College of Medicine in Houston published a short review in NEJM a few days ago, together with some colleagues. They describe a 15 year old boy that a few years ago presented with a history of chronic mucocutaneous candidiasis, chronic diarrhea, oral and rectal ulcers, recurrent sinopulmonary infections, and hypogammaglobulinemia. Two years later, when he was 17 years of age, he had a diabetes ketoacidosis (DKA, 3) high HbA1c, low C-peptide (4) and positive GAD-autoantibodies and was presented with autoimmune diabetes. Nine months after the diagnosis of autoimmune diabetes a reassessment of his clinical picture was made and a whole-exome sequencing showed a pathogenic mutation in STAT1 that confirmed the diagnosis of STAT1 gain-of-function disease.

The boy began to receive Ruxolitinib twice a day, a drug that works as an inhibitor of Janus kinase (JAK) 1 and 2, as a treatment for STAT1. Ruxolitinib is used to treat several diseases 5. 21 months after the patient received a diagnosis of type 1 diabetes and 12 months after the initiation of ruxolitinib therapy exogenous insulin was discontinued, and the patient remained euglycemic. See pictures below.

 

The authors wrote: “The way in which STAT1 gain of function leads to autoimmunity is thought to be possibly related to inappropriate lymphocyte activation and signaling. Studies of the peripheral blood of patients with STAT1 gain of function have shown impaired natural-killer-cell function, abnormal T helper (Th) type 1 cells and follicular helper T-cell responses, and decreased type 17 helper T (Th17) polarization.” The boy have not used insulin for years but the authors are humble and state that “it’s conceivable this is a transient effect”. Personally, I would love to see this rhetoric more often from researchers. I asked Lisa if anything has changed regarding the values in the graphs above and she replied no to me a few days ago. The clinical picture remains.

The paper is unfortunately not open access, but here 6.

 

WHAT THE HECK IS THIS?

I have read the paper which is not very comprehensive, because the authors themselves don’t yet know exactly what has happened. I have discussed this case with Lisa, head author, for some days now as well as I’ve sent the paper to several leading researchers in this field. All are aware of some similar previous findings but we all remain skeptical, naturally. Lisa wrote for example that “There is some mouse data that suggests that blocking the JAK/STAT pathway can inhibit B cell immune infiltration”, 7.

There has been a few case reports of adults with autoimmune diabetes been told to got off insulin, in general very few details and no follow up so personally I consider all as bogus. Most famous I guess is Daniel Darkes from UK, “Miracle Dan”. He got a lot of publicity a few years ago and later he said he was free of diabetes due to a very rare gene. I have not read anything about his case in two years, here is the latest 8.

Among all questions that arise beyond if this treatment could be applied on others, one of the most important is how beta cell proliferation could occur. Upon diagnosis of autoimmune diabetes it’s well established that ~70% of all beta cells are gone, even though if it would be possible to stop the autoimmune reaction you cannot live with just a few beta cells. This means that beta cell proliferation must have happened, and it hasn’t in humans yet, 9.

 

SUMMARY

Naturally the follow up is to short so far, it will be very interesting to follow this case since even though we lack information it’s the most detailed I’ve ever read. My first thought was that this was some form of monogenic diabetes, there a several known but also a fact we don’t yet know all 10. So even though the researchers have done a whole genome sequencing for monogenic diabetes it doesn’t mean he does not carry a rare mutation in that sense too. It´s also important to repeat the authors own comments from the paper, “it’s conceivable this is a transient effect”.

On the other side, I have personally written several times it’s beyond important to try existing drugs/treatments in humans since we have left the mice stage. Mice are cured hundreds of times and never replicated in humans. As long as we have a drug safety evaluated and sometimes used for years for other conditions, and perhaps very cheap, if having just a theoretic idea try more interventions to learn more how the immune system works. The immune system is very complicated and we don´t know much 11. This is the only way forward, even though sometimes not very good reason for hope. Regarding this category of drugs there is a trial in Australia just started, I will follow that too of course, 12 and 13.

Most important take away is that at the same time these case reports are necessary to evaluate, discuss them openly and remain skeptical to, it is for patients to not start experiments at our own. All drugs have side effects. Also remember that the boy was newly diagnosed with autoimmune diabetes. The interesting question is though if this drug would have effect in autoimmune diabetes with long duration. It cannot of course restore beta cells but if thinking out loud, for example using stem cells to replace lost beta cells (14, 15) we still most probably need to mitigate the immune system. Could this work? We don’t know. Please allow researchers to make the important processes, and support a foundation or direct to an institution. I assure you I will follow this closely and write about this case again.

 

References:

  1. https://medlineplus.gov/genetics/gene/stat1/
  2. https://www.immunodeficiencysearch.com/stat1-gain-of-function
  3. http://www.diabethics.com/diabetes/ketones/
  4. http://www.diabethics.com/diabetes/cpeptide/
  5. https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a612006.html
  6. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2022226
  7. https://diabetes.diabetesjournals.org/lookup/pmidlookup?view=long&pmid=28292965
  8. https://www.livescience.com/63157-diabetes-cure-improbable.html
  9. http://www.diabethics.com/science/beta-cell-proliferation/
  10. http://www.diabethics.com/science/beta-cell-proliferation/
  11. http://www.diabethics.com/science/diabetes-does-not-mean-being-immunocompromised/
  12. https://mdhs.unimelb.edu.au/research/2018/medical-projects-by-theme/student-research-project/using-the-jak1jak2-inhibitor-baricitinib-to-treat-new-onset-type-1-diabetes
  13. https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=379220
  14. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  15. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/

 

Wanna support my work? You can via paypal: https://www.paypal.com/paypalme/diabethics.

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics


Som ni som följt mig en tid väl är medveten om finns få saker jag har så stark aversion mot som alla tomma löften om botemedel och kraftigt överdrivna rubriker, därför tvekade jag över valet av rubrik. Det här är laddade begrepp för oss alla med autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) och vi gör ofta lek av dessa påståenden, inte minst jag själv. Nu har en grupp amerikanska forskare publicerat en artikel i The New England Journal of Medicine, NEJM, som skapar fler frågor än svar och efter att jag i ett par dagar haft en frekvent dialog med försteförfattaren står det klart att de inte vet själva vidare mycket. Vad som dock är klart är att det i USA finns en pojke som hade (?) autoimmun diabetes och en ovanlig genmutation i STAT1 och nu verkar vara fri från båda dessa sjukdomar. Kommer det vara? Ingen vet. Kan det här appliceras på fler? Inget vet det heller, men det är tillräckligt intressant för att skriva om det.

 

STAT1

MedlinePlus har en bra förklaring av denna ovanliga sjukdom och bakgrund: “The STAT1 gene provides instructions for making a protein that is involved in multiple immune system functions, including the body’s defense against a fungus called Candida. When the immune system recognizes Candida, it generates cells called Th17 cells. These cells produce signaling molecules (cytokines) called the interleukin-17 (IL-17) family as part of an immune process called the IL-17 pathway. The IL-17 pathway creates inflammation, sending other cytokines and white blood cells that fight foreign invaders and promote tissue repair. In addition, the IL-17 pathway promotes the production of certain antimicrobial protein segments (peptides) that control growth of Candida on the surface of mucous membranes. The STAT1 protein helps keep the immune system in balance by controlling the IL-17 pathway. When the STAT1 protein is turned on (activated), it blocks (inhibits) this pathway. In contrast to its inhibitory role in the IL-17 pathway, the STAT1 protein helps promote other immune processes called the interferon-alpha/beta (IFNA/B) and interferon-gamma (IFNG) signaling pathways. The IFNA/B pathway is important in defense against viruses, and the IFNG pathway helps fight a type of bacteria called mycobacteria, which includes the bacterium that causes tuberculosis.” Källa 1, en annan kort förklaring 2 och här en mycket bra artikel från Socialstyrelsen om specifikt candidainfektioner, 3.

 

FALLRAPPORTEN

Lisa Forbes från Baylor College of Medicine i Houston publicerade en kortare artikel i NEJM för ett par dagar sedan, tillsammans med kollegor. De beskriver en 15-årig pojke som för ett par år sedan uppvisade en historia med kronisk mukokutan candidiasis, kronisk diarré, sår i munnen och rektum, återkommande infektioner i bihålor och luftvägarna samt immunbrist. Två år senare, när han var 17 år gammal, fick han en ketoacidos (4), hade högt HbA1c, lågt C-peptid (5), hade GAD-autoantikroppar och diagnostiserades med autoimmun diabetes. Nio månader efter diabetes-diagnosen gjordes en omvärdering av hans kliniska bild likväl en helgenomsekvensering, dvs en analys av arvsmassan, som visade en mutation i STAT1 som bekräftade orsaken till hans besvär. Socialstyrelsen artikel ovan beskriver “Mutationerna i STAT1 innebär att proteinet som genen kodar för får en ökad funktion och är ständigt aktivt (gain-of-function). De andra mutationerna leder till brist på proteinerna eller att de får nedsatt funktion. Proteinernas felaktiga funktion eller bristen på dem gör att en grupp celler i immunförsvaret, Th17-cellerna, inte fungerar normalt.”

Pojken förskrevs läkemedlet Ruxolitinib att tas två gånger per dag, en så kallade JAK-hämmare. Läkemedlet används för att behandla flera olika sjukdomar, här ett motsvarande läkemedel 6 och här 7. 21 månader efter att pojken diagnostiserades med autoimmun diabetes och 12 månader efter insättande av ruxolitinib behövdes inte längre insulin, som således sattes ut. Pojken var euglykemisk, det vill säga hade helt normalt blodsocker. Se bilder nedan.

 

 

Författarna skriver i artikeln: “The way in which STAT1 gain of function leads to autoimmunity is thought to be possibly related to inappropriate lymphocyte activation and signaling. Studies of the peripheral blood of patients with STAT1 gain of function have shown impaired natural-killer-cell function, abnormal T helper (Th) type 1 cells and follicular helper T-cell responses, and decreased type 17 helper T (Th17) polarization.” Pojken har inte haft insulin på flera år nu men författarna är ödmjuka inför detta och statuerar att “det är tänkbart att detta är en övergående effekt”. Den ödmjukheten vill jag se oftare från forskare. Jag frågade Lisa om något förändras i kliniska bilden, dvs hur ser värdena i graferna ovan ut nu, och det består bekräftade hon till mig.

The authors wrote: “The way in which STAT1 gain of function leads to autoimmunity is thought to be possibly related to inappropriate lymphocyte activation and signaling. Studies of the peripheral blood of patients with STAT1 gain of function have shown impaired natural-killer-cell function, abnormal T helper (Th) type 1 cells and follicular helper T-cell responses, and decreased type 17 helper T (Th17) polarization.” The boy have not used insulin for years but the authors are humble and state that “it’s conceivable this is a transient effect”.

Tyvärr är inte publikationen open access men här är den oavsett 8.

 

VAD I HELA FRIDEN ÄR DETTA?

Jag har läst hela artikeln som inte är vidare utförlig, eftersom forskarna själva inte vet vad som skett. Jag har diskuterat detta flitigt med studiens försteförfattare Lisa i flera dagar likväl skickat runt studien till flera av världens främsta forskare i mitt nätverk, de som onekligen kan detta område. Alla vi har läst lite liknande studier tidigare men de har varit mindre detaljerade, dock är vi alla skeptiska av naturen. Lisa skrev bland annat att “there is some mouse data that suggests that blocking the JAK/STAT pathway can inhibit B cell immune infiltration”, 9.

Det finns ett fåtal fallrapporter av vuxna med autoimmun diabetes som sagts ha blivit fri sjukdomen och insulin, i regel utelämnas alltid mycket information och jag ser allt som trams tills motsatsen eventuellt bevisas. Mest känt är Daniel Darkes från UK, ofta kallad “Miracle Dan”. Han fick enormt med publicitet för ett par år sedan då han sas vara fri från sin autoimmuna diabetes som han haft i flera år. Emellanåt framställdes det som att han, som maratonlöpare, sprungit sig frisk. Jag tillägnade inte honom någon artikel utan delade om honom vid ett par tillfällen. Det sas senare bero på en ovanlig gen alternativt mutation, men jag har inte läst något om detta fall på två år, här senaste jag funnit 10.

Av alla de många frågor som uppstår bortom exempelvis den viktiga om detta kan appliceras på andra, den kanske viktigaste är hur betacellsproliferation kunnat inträffa. Proliferation innebär händelser leder till ökat antal celler, främst celldelning men inte bara. Det är väletablerat att vi vid diagnos av autoimmun diabetes förlorat ~70% av alla betaceller, även om vi alltså skulle kunna finna ett sätt att stoppa destruktionen så går det inte att leva på de få som är kvar. Det här betyder att betacellsproliferation måste ha skett hos denna pojke, vilket de inte vet. Kliniskt relevant betacellsproliferation sker inte hos människor, jag skrev om detta för två år sedan 11.

 

SUMMERING

Naturligtvis är uppföljningen av pojken hittills för kort, det kommer dock vara väldigt spännande att följa detta fall som trots att många frågor är obesvarade så är detta det mest detaljerade fall jag läst om. Min första tanke var omedelbart att det handlar om någon form av monogen diabetes, forskarna vet att de inte kartlagt alla monogena former 12. Så fast forskarna gjort en helgenomsekvensering betyder inte det att inte pojken har en genmutation i det avseendet också. Viktigt att återupprepa forskarnas ödmjuka kommentar från publikationen, “det är tänkbart att detta är en övergående effekt”.

Å andra sidan har jag personligen skrivit många gånger att det är mer än viktigt att testa interventioner med befintliga läkemedel/behandlingar på människor, vi har lämnat gnagar-forskning, eller borde ha gjort det sedan länge. Möss är botade hundratals gånger men inte en enda människa ännu, detta fall är alltså för tidigt att sia om ännu. Så länge vi har läkemedel som sedan länge visat sig säkra och med framgång använts för andra sjukdomar, kanske även har låg kostnad, finns bara teoretiska idéer tycker jag forskarna borde testa mer på människor för att kanske kunna lära sig mer om immunförsvaret. Immunförsvaret är komplext och vi vet långt ifrån allt om det idag 13. Det här är enda vägen framåt, även om det i majoriteten av försöken kanske inte finns skäl för hopp utan är mer experimentellt. Dessa studier är dock kostsamma och forskningen behöver medel. Intressant nog, den kategori av läkemedel som pojken i USA fått testas nu i Australien på en lite större grupp, jag kommer naturligtvis följa detta noga 14 och 15.

Viktigaste att ta med sig från det här är att samtidigt som de här fallrapporterna är av vikt att utvärdera grundligt, diskutera dem och förhålla sig skeptisk till, är det för patienter att inte under några som hels omständigheter att starta egna experiment. Läkemedel har även biverkningar. Kom även ihåg det viktiga att pojken var nydebuterad med autoimmun diabetes. Det är dock intressant att testa hos personer som haft sjukdomen länge. Läkemedlet kan naturligtvis inte återskapa betaceller som gått förlorade men om jag tillåter mig att tänka högt för en sekund, tänk exempelvis vid användning av stamceller som ersättning för förlorade betaceller (16, 17) så kommer vi för ett effektivt botemedel högst sannolikt behöva dämpa immunförsvarets reaktion på något sätt. Kan detta vara ett sätt? Ingen vet. vi får låta vetenskapen ha sin gång och stödja Barndiabetesfonden i Sverige eller en institution direkt till ett forskningsprojekt du brinner för, det är ofta möjligt att göra. Jag försäkrar att jag kommer följa upp detta fall igen.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app alternativt skriver mitt swishnummer 1231576800. Tack.

Referenser:

  1. https://medlineplus.gov/genetics/gene/stat1/
  2. https://www.immunodeficiencysearch.com/stat1-gain-of-function
  3. https://www.socialstyrelsen.se/stod-i-arbetet/sallsynta-halsotillstand/kronisk-mukokutan-candidiasis/
  4. http://www.diabethics.com/diabetes/ketones/
  5. http://www.diabethics.com/diabetes/cpeptide/
  6. https://www.fass.se/LIF/product?nplId=20110602000187&userType=0
  7. https://www.tlv.se/download/18.467926b615d084471ac333ff/1510316391612/sammanfattnig-jakavi.pdf
  8. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2022226
  9. https://diabetes.diabetesjournals.org/lookup/pmidlookup?view=long&pmid=28292965
  10. https://www.livescience.com/63157-diabetes-cure-improbable.html
  11. http://www.diabethics.com/science/beta-cell-proliferation/
  12. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  13. http://www.diabethics.com/science/diabetes-does-not-mean-being-immunocompromised/
  14. https://mdhs.unimelb.edu.au/research/2018/medical-projects-by-theme/student-research-project/using-the-jak1jak2-inhibitor-baricitinib-to-treat-new-onset-type-1-diabetes
  15. https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=379220
  16. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  17. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/

 

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Contribute to diabetes science

9 October, 2020

INNODIA is a human trial that looking for participants that are either newly diagnosed with autoimmune diabetes (type 1 diabetes) or first degree relatives. You can participate in Austria, Belgium, Denmark, Finland, France, Germany, Italy, Luxembourg, Norway, Poland, Slovenia, UK and Sweden.

The researchers will collect blood samples and data and through studying the evolution of the disease, they try to find ways to one day halt the initial loss of beta cells, later prevent the disease, and contribute to a cure for the disease. Read more about the objectives here 1. The first trials have already started or soon to be, are IMPACT, VER-A-T1D, MELD-ATG and CFZ533. Please note that there are country differences timing wise. Short about the different trials.

IMPACT: The aim is to “to preserve the betacell function in young adult and adolescent type one diabetes patients with the drug Imotope™ IMCY-0098.”

VER-A-T1D: The purpose is to test Verapamil, a drug in the class calcium-channel blockers. It’s used to treat high blood pressure, chest pain and others. The study will try to “confirm the effect of 360mg Verapamil sustained release (SR) administered orally once daily (titrated over the first 3 months from 120 mg to 360 mg) on the preservation of beta-cell function measured as stimulated C-peptide after 12 months compared to placebo.”

MELD-ATG: The study is for “newly diagnosed type one diabetes patients between 5 and 25. INNODIA wants to identify the minimum effective dose of ATG (Anti-Thymocyte Globulin), a drug provided by our partner Sanofi. The aim is to slow down the onset of the disease and to protect and strengthen the insulin producing beta cells in the pancreas.”

CFZ533: Testing Iscalimab, a fully human, monoclonal antibody, in newly diagnosed patients.

 

SUMMARY

Quite experimental even though there have already been some kind of promising results for some of these projects. Personally I like the idea to evaluate already existing drugs but even more, I have argued for human trials for years. We are done with mice research, we must proceed but research needs funding since moving to humans are costly. I have written many times for some years that we for a viable cure for all and not just a few most probably must find a way to hamper the immune system. For example here 2. The most promising solution as a cure is stem cells, and several trials are planned with different forms of encapsulation of the stem cell derived beta cells. I wrote about that here 3, here 4 and at my social media pages many times. A efficient cure means to replace the lost beta cells and mitigate the immune system.

If you want to participate in INNODIA, check if you are eligible here 5 and the clinical sites with contact information here 6.

References:

  1. https://www.innodia.eu/research/
  2. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/
  3. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  4. http://www.diabethics.com/science/mucin-capsule/
  5. https://www.innodia.eu/
  6. https://www.innodia.eu/map/

 

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 


 

INNODIA är ett nytt europeiskt projekt som finansieras av EU och sammanför flera forskargrupper. Syftet är att en dag förhoppningsvis kunna förebygga, bättre behandla och till och med bota autoimmun diabetes (typ 1 diabetes). INNODIA genomför humanförsök och söker nu deltagare i flera länder, inkluderat Sverige, Finland, Norge och Danmark. Personer som kan delta är de som antingen är nydebuterade alternativt förstagradssläktingar. För de som följt mig en tid och känner igen TrialNet, där jag bidragit att rekrytera många deltagare, så är mycket riktigt flera kriterier motsvarande den studien. TrialNet kommer inte fortsätta i Sverige utan endast Nordamerika och UK, detta pga otillräckligt med medel.

I INNODIA kommer forskarna att samla in blodprover och data och genom att följa utvecklingen av sjukdomen försöka finna sätt att en dag bromsa den initiala förlusten av betaceller, senare förhoppningsvis stoppa sjukdomen och i förlängningen, bidra till ett botemedel. Om själva projekten kan du läsa mer här 1. De första studierna har på vissa håll redan påbörjats, man är lite i olika faser bland annat på olika system för etikprövning. Studierna inom INNODIA heter IMPACT, VER-A-T1D, MELD-ATG och CFZ533. Kort om de olika projekten här.

IMPACT: Målet är att “försöka bevara betacellsfunktionen i unga vuxna och tonåringar med autoimmun diabetes, med immunotopen IMCY-0098”.

VER-A-T1D: Syftet här är att testa Verapamil, ett läkemedel i kategorin kalciumkanalsblockerare. Det används för att behandla hypertoni, högt blodtryck, svårare bröstsmärta och annat. Studien avser försöka ”bekräfta effekten av oralt intag av 360 mg Verapamil en gång dagligen (ökat från 120 mg till 360 över de tre första månaderna) på bevarandet av betacellsfunktionen mätt som stimulerat C-peptid över 12 månader, i jämförelse med placebo.

MELD-ATG: Denna studie är ”för nydiagnostiserade personer med atuoimmun diabetes i åldern 5-25 år. INNODIA avser identifiera den minsta effektiva dosen av ATG (anti-tymocytimmunglobulin), ett läkemedel från vår partner Sanofi. Målet är att försöka bromsa insjuknandet och att skydda och stärka betacellerna i bukspottskörteln”.

CFZ533: Testa Iscalimab, en human, monoklonal antikropp, hos nydiagnostiserade patienter.

 

Här är en svensk flyer i korthet, men ändock lite mer information än ovan.

 

 

SUMMERING

Lite experimentellt men det finns redan antydningar till lovande resultat för vissa av projekten. Personligen gillar jag väldigt mycket tanken att testa befintliga läkemedel som redan i vissa fall är visat säkra och kostnaden blir mindre än att ta fram helt nya naturligtvis, utan att alls veta resultatet. Jag har även skrivit sannolikt tusentals gånger i flera år att vi måste lämna gnagarforskning och uteslutande testa på människor, den typen av forskning är kostsam och forskningen behöver medel. De flesta projekt kommer givetvis misslyckas, men genom att testa många olika interventioner på människor så kommer forskarna en dag lyckas, förutsatt att inte forskningen stannar av just på grund av brist på medel. Jag har även skrivit många gånger att vi för ett effektivt botemedel för alla och inte ett fåtal sannolikt behöver finna ett sätt att stoppa det autoreaktiva angreppet från immunförsvaret. Bland annat nämner jag det här 2. Den mest lovande lösningen för ett presumtivt botemedel är stamceller, och flera humanförsök är på gång där man på olika sätt avser kapsla in de av stamceller framtagna betacellerna. Det finns även hypoteser där man vill undvika en kapsel, men det är idag inte sannolikt att det går att lösa utan att just förhindra att immunförsvaret inte angriper de nya betacellerna. Jag har skrivit om detta mitt favoritämne botemedel många gånger, i dessa artiklar länkar jag även vidare och utöver detta så har jag även postat korta nyheter på mina sociala medier många gånger, 3 och 4.

Vill du se om du kan delta i INNODIA går du in här 5, här ser man även direkt de olika platserna 6. En bra sak i vårt avlånga land Sverige, precis som i TrialNet så fungerar det så att om autoantikroppar detekterats då du lämnat prover var som helst i landet, och du kallas för uppföljning till Lund, så kan du som deltagare få betalt resa och hotell vid behov.

 

Referenser:

  1. https://www.innodia.eu/research/
  2. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/
  3. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  4. http://www.diabethics.com/science/mucin-capsule/
  5. https://www.innodia.eu/
  6. https://www.innodia.eu/map/

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Does A1c below 60 mmol/mol prevent complications?

25 September, 2020

Amazing result was published the 22nd of September at EASD, from one of few longitudinal studies there is in type 1 diabetes – the VISS study. The study shows that patients that over time have an HbA1c below 60 mmol/L (7.64% in DCCT standard, see my converter 1) have not developed macroalbuminuria, which probably prevents nephropathy.

 

BACKGROUND – DCCT/EDIC

There are very few longitudinal studies that have followed patients with type 1 diabetes, hereinafter called autoimmune diabetes, for many years. Most well-known is of course the amazing DCCT/EDIC papers that are still very actual 30 years and counting. More or less all diabetes guidelines around the world are based on findings from the DCCT/EDIC. There are as of today 232 papers published from the DCCT/EDIC cohort. I am in close contact with the DCCT/EDIC team and will of course write more about this in the future. Here is one of the papers from 2016, 2. Some findings in short:

  • The conventional therapy at that time were ~two injections/day, some BG testing and more or less trying to avoid hypoglycemias and hyperglycemias. The intensive therapy tested was at least four injections per day (MDI or pump), at least four BG test per day and more narrowed and explicit BG target before and after a meal.
  • The risk for eye complications were almost half (48%) in a group who got intensive therapy compared to conventional.
  • After 20 years the risk for CVD was 42% lower in the intensive therapy group, risk for microalbuminuria was 53% lower and macroalbuminuria 82% lower.
  • The found that the intensive therapy group had lower risk for retinopathy despite similar HbA1c. This has led to a lot of speculations the last 25 years but later findings have shown that this most probably are affected by hypertension and dyslipidaemia. Some recent papers 3, 4.
  • After DCCT the HbA1c in the intensive therapy group were 55 mmol/mol (7.18% DCCT) and conventional 76 mmol/mol (9.10% DCCT). Later, after 27 years, both groups had an average of 64 mmol/mol (8% DCCT).
  • Most interesting in this paper, which caused a huge international interest, was that the mortality in the group with intensive therapy was similar as in people without autoimmune diabetes.

 

This graph from the DCCT/EDIC is one of the most frequently shown the last 25 years. I asked the DCCT/EDIC team about the origin, the data are there but this graph may be generated by someone else. They don’t know actually, but a similar graph is presented in a paper by Professor Jay Skyler around 1995. As well as it gives a hint based on some of the most important studies ever, I find it simplified today, considering we know HbA1c is not all (more below) and some interpret this as very precise boundaries. For example, that an A1c of 8% in DCCT, equivalent to 64 mmol/mol, automatically increase the risk with X% for person Y. We can’t judge for an individual.

 

 

ANOTHER SMALL SWEDISH STUDY

Another paper from Sweden followed a small group (14 people) for 29 years, more or less in line with DCCT/EDIC. One of the authors is a good friend of mine, Professor Emeritus Ulf Adamson. The paper (5) found that:

  • The A1c was in average 56 mmol/mol (7.27% DCCT).
  • 13 had developed retinopathy, in average after 17 years with the disease.
  • 8 patients developed neuropathy. Median duration 17 years.
  • 2 had microalbuminuria.
  • They could not see an association between glucose control and microvascular complications but Ulf told me that they most probably could if having a larger study group.

 

 

VISS STUDY

The VISS study have published results after 10 years (6), 20 years (7) and soon to be published 30 years. What is interesting with the VISS study as well as a difference to DCCT/EDIC is that patients are followed from diagnosis in 1983-1987 and they included all people diagnosed with autoimmune diabetes in a certain region. Patients were 0 to 35 years old. In Sweden the HbA1c had just been established clinical and the patients HbA1c are followed up 2-4 times a year. They have focused at retinopathy and nephropathy, and the 20 year follow up showed that patients with a consistent HbA1c below 60 mmol/mol (7.64% DCCT) did not have any of those complications.

The poster presented at EASD three days ago shows a mean follow up of 32 years and of the original 448 patients they had information about nephropathy for 438 of them. 33 of the patients (7.5%) had persistent macroalbuminuria. We already know there is a strong correlation between HbA1c over time and risk for nephropathy, the authors wrote that it still seems (referring to their previous papers) that a HbA1c below 60 mmol/mol probably prevents nephropathy. I asked head author Professor Emeritus Hans Arnqvist about data for retinopathy, he replied that is currently finalized and everything will be published in a scientific journal later. I will naturally come back to this, but I find this too important to not immediately publish an article about. I will update this article when I get data for retinopathy. The abstract online 8, see picture below.

 

SUMMARY

The result is amazing of course but it’s also important to remember a few things.

  • Many people will have autoimmune diabetes longer than 30 years, so it’s important to be cautious in the interpretation of the result and of course don’t extrapolate.
  • Further, to maintain an HbA1c below 60 mmol/mol or even lower takes a lot from the patient. Some struggle beyond hard and still don´t manage, the disease is tough and the struggle could be at the cost of psychological well-being. Fatigue and burnout is common in people with diabetes.
  • This is, like all studies, looking at a group or population. We can’t judge for every individual and it does not mean that the people X who has an A1c of 62 will develop complications. Interesting enough head author Hans told me that half of patients with an A1c above 81 mmol/mol (9.56% DCCT) have developed nephropathy after 30 years but the half have not. Why? We don’t know. Popular explanation due to lack of other have been glucose variability for about 25 years, but that is based on 7-points-profiles, BG testing seven times a day. Now when some have sensor we clearly see that testing don’t tell us anything, and we don’t have a longitudinal study until many years ahead from now. On top of the impact hypertension and lipids may have, it could also be a partly genetic reason too. Not genes to blame but that some genes offers protection. For example see here 9.
  • Naturally technology do help. It’s not a cure, but gives a chance. As patients, we must still do the work though or parents to children with the disease. Sad enough, technology as glucose sensor will never be more than a dream for the majority of people with autoimmune diabetes in the world. Some don’t even meet a diabetes care team regularly, have limited access to insulin and traditional BG testing supplies, and struggle to even reach an A1c below 100 mmol/mol (11.3%). But for those who get access and manage to maintain a HbA1c in range over time, the chances are very good.
  • Most important take away is: other things contribute to the future risk for complications and death but we do have a better picture of target level for HbA1c (meaning we have certain margin with today’s targets). But yes, we must try to manage blood pressure and lipids too. I call it the three B’s, see below.

 

 

References:

  1. http://www.diabethics.com/hba1c-converter/
  2. https://care.diabetesjournals.org/content/39/8/1378.1
  3. https://care.diabetesjournals.org/content/43/4/867
  4. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-019-4959-1
  5. https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1479164117694463
  6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12421429/
  7. https://care.diabetesjournals.org/content/38/2/308
  8. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9143/presentation/1180
  9. https://jasn.asnjournals.org/content/30/10/2000

 

Wanna support my work? You can via paypal: https://www.paypal.com/paypalme/diabethics

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 


 

Ett fantastiskt resultat publicerades den 22 september på EASD, från en av de få longitudinella uppföljningarna som finns för autoimmun diabetes – VISS-studien från Sverige. Studien bekräftar tidigare uppföljningar att personer med ett HbA1c under 60 mmol/mol inte utvecklar makroalbuminuri, vilket troligen förhindrar nefropati (njurkomplikationer).

 

BAKGRUND – DCCT/EDIC

Det finns få longitudinella studier som har följt personer med autoimmun diabetes under många år. Mest välkänd är förstås de fantastiska DCCT/EDIC-publikationerna som i allra högsta grad är fortsatt aktuella 30 år senare. I princip all diabetesvård och riktlinjer runt världen baseras i hög grad på dessa studier. Hittills är publicerat 232 studier från DCCT/EDIC-kohorten. Jag har sedan flera år en mycket god dialog med de som idag har hand om DCCT/EDIC och jag kommer naturligtvis skriva om det igen, inte minst avser de inom kort publicera resultat där de satt CGM på ca 1200 av de ursprungliga 1441 deltagarna. Mycket intressant. Här dock en av flera intressanta studier, denna från 2016 1 som jag skrev om 2017 2. Fynd i korthet:

  • Den etablerade behandlingen var vid tidpunkten ~två injektioner per dag, blodsockertest ibland och att undvika hypo- och hyperglykemi. Den intensiva behandlingen var minst fyra injektioner per dag (sprutor eller pump), minst fyra blodsockertester per dag och ett smalare målområde med tydligare målvärden före och efter måltid bland annat.
  • Efter 27 år har de som behandlats mer intensivt 48% reducerad risk för ögonkomplikationer.
  • Efter 20 år var risken för hjärt- och kärlsjukdom 42% lägre i den intensivt behandlade gruppen, risk för mikroalbuminuri (proteinläckage) 53% lägre och makroalbuminuri (mer allvarlig njurpåverkan) 82% lägre.
  • Man såg att gruppen med intensivbehandling hade lägre risk för retinopati (ögonpåverkan) vs konventionell terapi, trots samma HbA1c på vissa patienter. Det här föranledde massor av spekulationer inom forskarvärlden men senare fynd sista åren har visat att det här troligen förklaras av andra faktorer såsom högt blodtryck och lipider, höga blodfetter. Lite nyare studier 3, 4.
  • Efter DCCT hade HbA1c i den intensivt behandlade gruppen sjunkit till motsvarande 55 mmol, konventionell låg kvar på 76. Efter 27 år låg båda grupperna i snitt på 64 mmol.
  • Efter 27 är mortaliteten i den intensivt behandlade gruppen motsvarande friska utan autoimmun diabetes. I den konventionellt behandlade gruppen högre, och mortaliteten korrelerar starkt med nivå av HbA1c.

 

Den här grafen är den absolut mest flitigt citerade inom diabetes alla kategorier de senaste 25 åren. Likväl som den är bra är den lite förenklad, och utan tilläggsförklaring feltolkas den ofta. Jag har aldrig sett den i en originalpublikation från DCCT/EDIC, jag har inloggning till deras databas där alla studier finns, så jag frågade igår efter källan. De vet inte exakt, motsvarande är dock presenterad av professor Jay Skyler runt 1995 i en publikation, som någon har förfinat. Varför jag anser den vara lite problematisk fastän den är viktig är för att vi dels idag vet att inte HbA1c allena är av vikt (mer nedan) och att en del tolkar detta som exakta gränser. Exempel: att ett HbA1c om 70 mmol/mol för den enskilda innebär en exakt ökad risk om X%. Det fungerar inte så på individnivå, mer om detta nedan.

 

EN ANNAN MINDRE SVENSK STUDIE

En svensk grupp forskare följde en mindre grupp patienter med autoimmun diabetes (14 personer) i 29 år. En av författarna är en av mina många vänner inom forskarvärlden, som jag har stort utbyte med, professor emeritus Ulf Adamson. De fann bland annat (5):

  • HbA1c i snitt är 56 mmol.
  • 13 har utvecklat diabetesretinopati, i snitt efter 17 år med sjukdomen.
  • 8 patienter hade neuropati. Mediantid innan upptäckt 17 år.
  • 2 har mikroalbuminuri.
  • Gällande flera av de uppkomna komplikationerna har forskarna sett korrelation med mikrovaskulära förändringar i huden, i vissa fall tidigt i förloppet.
  • Forskarna skriver att ingen korrelation ses mellan glukoskontroll och mikrovaskulära förändringar, men Ulf sa till mig 2017 att ”troligen finns ett samband men kräver mycket större patientmaterial för signifikans”.

 

VISS-STUDIEN

VISS-studien har gjort uppföljningar efter 10 år (6), 20 år (7) och snart publiceras resultaten efter 30 år. Det som gör VISS särskilt intressant är också en skillnad mot DCCT/EDIC, att patienter fångades upp direkt vid diagnos mellan 1983-1987 och man inkluderade alla som insjuknade i autoimmun diabetes i Kalmar, Östergötland och Jönköping. De var 0-35 år gamla vid studiens start. Här i Sverige hade HbA1c nyligen etablerats kliniskt och patienterna har följts upp med tester av HbA1c 2-4 gånger/år. Forskarna har tittat på utvecklingen av retinopati och nefropati, och uppföljningen som gjordes efter 20 år visade att de patienter som över tid har ett HbA1c under 60 mmol/mol inte har etablerade komplikationer.

Resultatet som i korthet publicerades på den stora diabeteskongressen EASD i tisdags visar en uppföljning efter i snitt 32 år och av ursprungliga 448 deltagarna finns information om njurarnas utveckling för 438 av dessa. 33 personer (7,5%) har makroalbuminuri. Vi vet att högre HbA1c över tid korrelerar starkt med nefropati (njursjukdom), men författarna skriver likt tidigare att ett HbA1c under 60 mmol/mol “troligen förhindrar nefropati”. I detta utkast saknas data för retinopati, jag frågade huvudförfattaren till studien professor emeritus Hans Arnqvist om detta och han meddelar att de sammanställer detta för närvarande och allt kommer publiceras i en vetenskaplig tidskrift. Jag kommer naturligtvis återkomma om detta då, men detta är för viktigt för att inte omedelbart skriva om. Jag uppdaterar denna artikel då mer information kommer, och meddelar detta på mina sociala medier. Abstraktet från EASD finns här 8, och bild nedan.

SUMMERING

Likväl som detta resultat är fantastiskt är det även att komma ihåg ett par saker.

  • Många personer har autoimmun diabetes mycket längre än 30 år, så viss försiktighet i tolkningen om än detta är extremt viktigt resultat.
  • Vidare, att över tid ha ett HbA1c under 60 mmol/mol och lägre kräver enormt mycket av patienten. Viss kämpar livet ur sig och når ändå inte dit, sjukdomen är tuff och arbetet kan ske på bekostnad av psykiskt välmående. Trötthet och utmattning är mycket vanligare vid autoimmun diabetes än hos friska.
  • Denna studie likt alla andra titta på en population. Vi kan alltså inte säga något om individuell risk av detta och det betyder inte att person X som har ett HbA1c om 62 mmol/mol kommer utveckla komplikationer. Intressant här är att forskaren Hans berättade för mig att hälften av personerna med ett HbA1c över 81 mmol/mol har utvecklat nefropati efter 30 år men hälften har inte det. Varför? Ingen vet. Den mest populära förklaringsmodellen över tid har varit att beskylla glukosvariabilitet för detta (Hans gör inte alls detta, avdelning övertydlighet), men som jag skrivit tusentals gånger vid detta laget vilar denna tes på minst sagt bräcklig vetenskaplig grund. Det man gjort för länge sedan är att ha använt så kallade “7-points-profiles” där personerna stuckit sig i fingrarna sju gånger per dag över tid. Nu när många i Sverige har sensor och ett flertal i andra länder, har vi lärt oss bland annat allt vi inte tidigare såg, vilket är enormt mycket. Det finns inga longitudinella studier med sensor och det kommer dröja många år till innan vi får en hint över huvud taget. Utöver vad som allt mer evidens kommer för har effekt, högt blodtryck och höga lipider (blodfetter), så kan det finnas en genetisk komponent. Inte att genetiken bidrar till att öka risken men att vissa möjligen ger ett visst skydd. Denna publicerade jag på min Facebook tidigare bland annat 9.
  • Givetvis hjälper tekniska hjälpmedel. Det är inga botemedel men ger oss åtminstone en chans. Som patienter måste vi själva dock göra jobbet, eller föräldrar till barn med sjukdomen. Viktigt att också ha perspektiv här, inte minst då vi tänker på den viktiga forskningen, tekniska hjälpmedel likt CGM/isCGM kommer aldrig bli mer än en dröm för många med sjukdomen. I flera länder har man långt till en läkare, om man över huvud taget har någon. Man saknar tillräcklig tillgång till insulin och traditionella blodsockermätare med tillbehör, och som jag visat på min sida i exempel från ett par Afrikanska länder kämpar en del för att ens nå under 100 mmol/mol i HbA1c. Men för de som har tillgång och över tid lyckas nå ett HbA1c enligt riktlinjer, är chanserna extremt goda.
  • Viktigaste budskapet att ta med sig är: även om andra saker uppenbarligen bidrar till risken att drabbas av komplikationer och förtida död så får vi här allt bättre stöd för vilken nivå av HbA1c som är tillräckligt. Dagens mål om 52 mmol/mol för vuxna och 48 mmol/mol för barn ger med andra ord marginal. Men absolut, vi måste också tänka på blodtryck och blodfetter, jag kallar detta de tre B:na (benen). Se bild.

 

 

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app alternativt skriver mitt swishnummer 1231576800. Tack.

Referenser:

  1. https://care.diabetesjournals.org/content/39/8/1378.1
  2. https://www.diabethics.com/science/Ljus-i-tunneln-ej-taget/
  3. https://care.diabetesjournals.org/content/43/4/867
  4. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-019-4959-1
  5. https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1479164117694463
  6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12421429/
  7. https://care.diabetesjournals.org/content/38/2/308
  8. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9143/presentation/1180
  9. https://jasn.asnjournals.org/content/30/10/2000

 

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 

Mesenchymal stem cells trial

8 September, 2020

Swedish private company Nextcell Pharma today reports positive results with their stem cell candidate ProTrans in newly diagnosed patients with autoimmune diabetes (type 1 diabetes). The product is based on mesenchymal stem cells from umbilical cord that is well-known to have a regenerative and immunosuppressive function. The idea is to try to mitigate the autoreactive immune response that inevitable leads to absolute deficiency in autoimmune diabetes (type 1 diabetes). The trial has a short follow up so far and a small sample, but may be one way to stop the destruction of the beta cells and save as many as possible. That would have a huge impact naturally, all endogenous insulin production that could be saved is more than valuable. ProTrans will not restore lost beta cells though, it’s not a cure.

THE TRIAL

The result announced today shows that 15 people were included of who 10 got ProTrans and 5 placebo. The patients have been diagnosed with autoimmune diabetes (type 1 diabetes) within the last two years. The randomized controlled trial was blinded. After 372 days a MMTT was performed, a mixed meal tolerance test to evaluate the C-peptide, the best way to measure endogenous insulin production 1. C-peptide levels fell in the placebo group with 47% but in patients treated with ProTrans only with 10%. Interesting, Nextcells CEO says in the press release today that two of the patients that received ProTrans actually increased the C-peptide level.

Important to know as well is that the interesting mesenchymal stem cells don´t require immunosuppression.

We don’t have more information so far, at Thursday the 10th of September at 16:00, Professor Per-Ola Carlsson and the NextCell team invites to a webcast presentation of the results and the roadmap forward for ProTrans in autoimmune diabetes: 2.

Press release from today 3.

DISCLOSURE: even though I’m independent my main task is to push research forward. This includes to support researchers to spread information to patients, which I did here as well. I don’t get paid for this, in service to diabetes science.

I repeat constantly that we for a viable cure for all we must be able to hamper the autoreactive immune system in autoimmune diabetes. A capsule with stem cells could work for sure, but personally I think it would be more efficient if we could solve this major challenge as well. If ProTrans could be used for that is way to early to know, but researcher are taking baby steps. For more information regarding solutions for us already affected and having autoimmune diabetes with absolute deficiency, see here 4 and 5 and follow me at social media for short comments about other projects.

 

References:

  1. http://www.diabethics.com/diabetes/cpeptide/
  2. https://youtu.be/HzV8T2kpdGI
  3. https://news.cision.com/nextcell-pharma-ab/r/protrans-shows-significant-effect-in-diabetes,c3190683
  4. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  5. http://www.diabethics.com/science/mucin-capsule/

Wanna support my work? You can via paypal: https://www.paypal.com/paypalme/diabethics

 

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 


 

Svenska, privata företaget Nexctcell Pharma rapporterar idag positiva resultat med deras stamcells-produkt ProTrans hos personer med nydiagnostiserad autoimmun diabetes (typ 1 diabetes). Produkten baseras på mesenkymala stamceller från navelsträngen och denna typ av stamcell är känd för att ha immundämpande egenskaper. Idén bygger på att försöka hämma autoreaktiviteten hos immunförsvaret, något som oundvikligt leder till absolut insulinbrist vid autoimmun diabetes. Studien har hittills en kort uppföljningstid om ett år och det är en liten grupp, men kan absolut vara ett sätt att bromsa eller stoppa destruktionen av betaceller och rädda ett flertal. Det har i sådana fall naturligtvis en mycket stor betydelse, alla betaceller och egen insulinproduktion som kan behållas är mycket värdefullt. ProTrans kan inte återskapa betaceller dock, så det är alltså inget botemedel.

Swedish private company Nextcell Pharma today reports positive results with their stem cell candidate ProTrans. The product is based on mesenchymal stem cells from umbilical cord that is well-known to have a regenerative and immunosuppressive function. The idea is to try to mitigate the autoreactive immune response that inevitable leads to absolute deficiency in autoimmune diabetes (type 1 diabetes), as soon after diagnosis as possible. The trial has a short follow up so far and a small sample, but may be one way to stop the destruction of the beta cells and save as many as possible. That would have a huge impact naturally, all endogenous insulin production that could be saved is more than valuable. ProTrans will not restore lost beta cells though, it’s not a cure.

FÖRSÖKET

Resultatet från idag visar att totalt 15 personer deltog i försöket av vilka 10 fick ProTrans och 5 placebo. Patienterna hade blivit diagnostiserade med autoimmun diabetes inom två år från studiens start. Det randomiserade försöket var blindat. Efter 372 dagar genomfördes en MMTT, mixed meal tolerance test. I Sverige använder vi nästan uteslutande en OGTT, oralt glukostoleranstest, men internationellt är MMTT mycket vanligare. Båda metoderna har samma syfte, att mäta C-peptid som speglar kvarvarande insulinproduktion, det bästa sätt vi har för att göra detta 1. Som väntat föll C-peptid i placebogruppen, med 47%, men i gruppen som fick ProTrans bara med 10%. Intressant är att Nextcells VD i pressreleasen idag säger att två personer som fick ProTrans även ökade nivån av C-peptid. Åter igen, mycket få personer men smått häpnadsväckande.

Viktigt att känna till är även att denna typ av stamcell, mesenkymala stamceller, inte kräver immunosuppression – avstötningsläkemedel. En passus, för de som såg min live-session för Barndiabetesfonden i våras så talade jag om denna typ av stamcell, flera frågade om försöken med COVID-19. Något helt annat dock.

Vi vet inte så mycket mer, idag kl 14.30 hålls en kort presentation som kan ses här 2.Torsdag den 10 september kl 16 håller Per-Ola Carlsson, ansvarig för studien, och Nextcell Pharma en mer utförlig presentation 3.

Dagens pressrelease 4.

VIKTIGT FÖRTYDLIGANDE: som alla vet är jag oberoende och mitt huvudsakliga syfte är att bidra till att forskningen går framåt. Jag har ett mycket stort internationellt nätverk av forskare, och vi har stort utbyte av varandra. Det inkluderar att jag emellanåt hjälper dem, på deras begäran, att ragga personer till studier. Det gjorde jag även här, “in service to diabetes science”.

Jag upprepar hela tiden att vi för ett effektivt botemedel mot autoimmun diabetes för alla och inte ett fåtal måste finna ett sätt att dämpa det överreaktiva immunförsvaret. Inom min favoritkategori stamceller, som jag ägnat överlägset mest tid åt sedan starten av Diabethics för fem år sedan, finns flera mycket lovande försök där man försöker kapsla in transplanterade betaceller, framtagna av stamceller. Jag tror absolut detta kan komma fungera, men jag tror personligen vi för ett effektivt botemedel måste kunna hantera immunförsvaret. Om ProTrans kan användas även för detta är för tidigt att säga, men forskarna tar hela tiden små små steg framåt. För mer information rörande ett botemedel för oss som har en fullt utvecklad sjukdom, se bland annat här 5 och här 6. I kategorin finns massor likväl 7 och på mina sociala medier ännu mer med kortare kommentarer om andra projekt.

 

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app alternativt skriver mitt swishnummer 1231576800. Tack.

 

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/diabetes/cpeptide/
  2. https://tv.streamfabriken.com/2020-09-08-press-conference
  3. https://youtu.be/HzV8T2kpdGI
  4. https://news.cision.com/se/nextcell-pharma-ab/r/protrans-visar-signifikant-effekt-vid-behandlig-av-diabetes,c3190669
  5. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  6. http://www.diabethics.com/science/mucin-capsule/
  7. http://www.diabethics.com/science/category/stamceller/

 

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 

Risks with COVID-19 and diabetes part 2

2 September, 2020

Once again I show unpublished data from Sweden, regarding deaths with COVID-19 and diabetes. In short nothing new at all, similar to what I have shown several times before and at my social media touched upon already in February-March: the risk with diabetes is linked to comorbidities and/or complications, high HbA1c, long duration, and the association is rather with type 2 diabetes. For autoimmune diabetes/type 1 diabetes, the risk from a Swedish perspective is similar to the population in general. Important take away is, as an opposite to the majority of all media headlines, even though the relative risk is increased if having type 2 diabetes the absolute risk is still low as we know today.

 

BACKGROUND

SARS-CoV-2 is the new virus we have learned about the past seven months and COVID-19 is the infection it might cause for some. Countries are in different phases of the pandemic and there are since long clear that SARS-CoV-2 has been around long before what many thought this spring. My personal interest for this virus was huge already in February since major headlines came from China that touched upon the strong correlation that was seen with diabetes. After direct communication with several researchers in China, knowing the situation of type 1 diabetes (very low prevalence), and in March when Italy was severely affected I had frequent contact with government agency ISS, researchers and MD’s, it was clear that this was mostly of concern for people with type 2 diabetes. To be clear, I have not seen anybody in the world update with scientific information in this topic as early in this pandemic as I did, and some still don’t.

I have up till now published hundreds of posts at my social media sites and three comprehensive articles with ~100 references, that all together have been read by more than 100 000 people. The first is from the 24th of March and about immune system in general in diabetes, an article I had planned since long but it became a very actual topic, 1. The second is from the 7th of May and that is about risk from a Swedish perspective, a country with the second highest incidence of autoimmune diabetes/type 1 diabetes in the world and with a lot of deaths per capita. I bought data from a government agency in Sweden, which pushed my country even more to change how to communicate risks for diabetes, even though I shared all my information with many government agencies, researchers in other fields, MD’s etc, and that changed the risk communication from Italian ISS as well from diabetes to type 2 diabetes. The article 2. Later in May a paper from NHS got a lot of international attention, referred to more or less everywhere in the world, interesting considering it was a draft and not yet peer reviewed. Anyhow, from a UK point of view it was clear that diabetes was higher risk for severe outcome and death if contracting COVID-19, even though the researchers failed heavily to be over-explicit to communicate absolute risk and not only relative risk. Unfortunately common in the scientific world. Details in my response to that here 3. The paper is now reviewed and published in The Lancet, nothing has changed though naturally, 4.

Even though we are at different places in this pandemic and nobody really knows whether there will be a second wave and if this virus will remain in the future, I still see discussions about diabetes every day at different places. So I went to Swedish National Board of Health and Welfare once again, since Sweden have 3500 more deaths in total than when I purchased data in May. As expected, nothing has changed regarding diabetes as a risk, at all.

 

NEW DATA

As of the 31st of August 5808 people have died in Sweden with COVID-19. Of those, 1702 had diabetes (30.07%) and separated as the picture below.

 

So about 1.2% of the deaths had autoimmune diabetes compared to the prevalence of the disease in the population of 0.6%. 27.2% of those who died had type 2 diabetes compared to a Swedish prevalence of about 4% in the population of 10 million people (known prevalence, 5). Important to also look at the numbers, 1540 people with type 2 diabetes have died, of 400 000 people with the disease. For autoimmune diabetes 71 people died, of 53000 with the disease. This is something, again, that all fail to report. It’s important to mention the absolute risk too, which seems to be low and particular for autoimmune diabetes if having certain “control”. That expression, “control”, that many of us with the disease hate so much, but it’s definitely important to open our own eyes now. People are different and all diabetes is heterogeneous as well. As important it is to make people realize that all diabetes are severe diseases is it to also send the message to those who have the disease that yes, it´s not all black and the judgement day. One interesting and important finding here is that type 2 diabetes seems to increase the risk in some younger people, looking at age group 55-64 years for example where 36.86% of all deaths in this age group had type 2 diabetes.

Important is also to note that of the 71 people in Sweden that died and had autoimmune diabetes, 51 people were 75 years and above (68%) and 65 people above 65 years (92%). One (1) people was below 55 years old. Of the deaths with type 2 diabetes 78% were above 75 years and 93% were above 65 years. All lives lost is a tragedy of course, but it’s a must to touch this subject, particular since media are exaggerating the findings.

Sweden is currently getting out of this with only 16 people at ICU in the whole country and few deaths are added last days since we have an average death of ~1 people/day (in total, not with diabetes only).

 

 

SUMMARY

Some countries are seeing the light in the end of the tunnel, as my country Sweden. Some are having huge challenges, at least to say. Beyond sad. Nobody knows anything about a possible second wave. We will see a vaccine, even though I’m afraid it will take some time to have an efficient and safe vaccine. Eventually there will be other possibilities with drugs, or that the virus will be less severe due to mutation. Nobody knows. We will most probably have to live with this virus for some time according to many experts in this field.

 

The Swedish data I show here don’t tell us anything about comorbidities, just deaths in people that had diabetes. We do have a unique cause of deaths register as well as a patient register for people with diabetes. So yes we do have a very good picture of people that have diabetes and people that dies. But correlation is not causality, meaning other things can contribute to the increased risk. In my article about the immune system in diabetes from March I showed that many things might impact. Several questions remains to be looked into, such as why there are differences between countries, are that due to genetics? Differences in health care? Access to technology, other reasons? Anyhow, this situation reflects the nuances of diabetes, the situation is different in around the world which just further strengthen my attitude towards how media have handled this pandemic.

 

In case of autoimmune diabetes it´s beyond interesting to look into whether we have some kind of protection due to T cells. In short, this thesis is about that we with autoimmune diabetes gets the disease due to that the immune system makes a terrible mistake and see the important beta cells as foreigners. In the past, this was thought to be caused by autoantibodies but today that is rather biomarkers but the one to blame for the destruction are T cells. I touch this important part here 6, here 7 and here 8. This means that the same T cells that are involved in the development of autoimmune diabetes have an important role as a defense in our immune system, do we have autoreactive T-cells that are effective to viruses as well? But it’s just a hypothesis, nobody knows about eventual role in the case of SARS-CoV-2/COVID-19 and other viruses. If this would be the case, the question is why somebody obviously are not protected. Is that due to the fact that the immune system is weakened because of the health in general? Or is it rather linked to genetics? Or something else. Researchers will have to look into this now, hopefully a Swedish project gets funding’s, where I will contribute as a consultant working with their communication.

For all of you who have followed my work for a while you know that we with autoimmune diabetes are definitely not a risk group per se, and few with type 2 diabetes. Despite all the fearmongering headlines. After ISS in Italy changed the definition the Swedish National Board of Health and Welfare changed the risk groups in June, after they received my articles this spring and after they asked the diabetology association, who asked for my opinion before responded.

The past seven months have highlighted the importance to be diligent with cause of deaths registers. This topic have been discussed at many places for several weeks, and personally I welcome this. I have for years been trying to influence that we include people that die with diabetes and cardiovascular diseases (CVD), that in the statistics are included in the CVD cause of death register. Everybody with some scientifically insight knows that not all that die from CVD and have diabetes do because of their diabetes, but the causal link between diabetes and CVD is indisputable. If looking at Swedish unique cause of death register we have approximately 2000 yearly deaths of diabetes, but 10 000 with diabetes as an underlying cause of death: 9. Not all of the 10 000 should be included as a direct cause of diabetes but many. This is not cynical, this is science and highlight the severity of diabetes. Many researchers, statisticians and employed at government agencies agree, but we are not there yet. This is now being discussed in the case of COVID-19, which paradoxically seems to finally being taken seriously.

 

References:

  1. http://www.diabethics.com/science/diabetes-does-not-mean-being-immunocompromised/
  2. http://www.diabethics.com/science/risks-with-covid-19-and-diabetes/
  3. http://www.diabethics.com/science/covid-19-and-diabetes-uk/
  4. https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(20)30272-2/fulltext
  5. https://www.ndr.nu/pdfs/Arsrapport_NDR_2019.pdf
  6. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/
  7. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  8. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  9. http://www.diabethics.com/science/50-shades-of-diabetes/

 

Wanna support my work? You can via paypal: https://www.paypal.com/paypalme/diabethics

 

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 


 

Åter har jag köpt ännu opublicerad data över dödsfall med COVID-19 i Sverige från Socialstyrelsen, och visar sambandet med diabetes. I korthet inget nytt utan helt i linje med vad jag redan visat upprepade gånger likväl tangerade i februari och början av mars i mina sociala medier. Den absoluta risken för att dö med COVID-19 vid autoimmun diabetes/typ 1 diabetes är helt i linje med den för befolkningen i stort. Vid typ 2 diabetes är risken förhöjd, men i absoluta tal drabbas fortsatt långt ifrån alla. Sambandet som jag upprepade tillfällen visat stämmer fortsatt, risken bottnar i högre HbA1c, lång sjukdomsduration, samsjuklighet, komplikationer och möjligen andra orsaker. Med allt detta sagt, liksom tidigare, så speglar detta åter hur olika sjukdomarna autoimmun diabetes och typ 2 diabetes de facto är, etiologin (orsaken) inte minst.

 

BAKGRUND

SARS-CoV-2 är ett virus som vi alla ny lärt oss kan orsaka en infektion som kallas COVID-19. Länder runt världen befinner sig i olika faser av pandemin och idag vet vi att viruset funnits en tid innan man först trodde, utan att någon egentligen idag kan fastslå mer exakt när det gjorde debut bland människor. För mig personligen var intresset för viruset stort tidigt, med anledning av att det från Kina nämndes att många som avled hade diabetes samt att virus är ett intresse med anledning av att vi idag vet att coxsackievirus har en roll i utvecklingen av autoimmun diabetes 1 och 2. Efter direktkommunikation med forskare i Kina tidigt i februari och medvetenhet sedan länge om att Kina tillhör länderna med lägst incidens av autoimmun diabetes, samt att jag då Italien i mars drabbades hårt hade kontakt med italienska myndigheter, läkare och forskare, stod det klart att detta primärt handlade om typ 2 diabetes. För att ta bladet från munnen (som jag är dålig på), såg jag ingen någonstans i världen presentera vetenskaplig information på ett konkret sätt, inte heller inom diabetesvärlden, på flera månader. Fortsatt råder irrationella och nyckfulla tolkningar.

Tills idag har jag postat hundratals inlägg i mina sociala medier likväl som tre mer omfattande artiklar, de sistnämnda har lästs av mer än 100 000 människor. Den första hade jag planerat en tid i min strävan att motverka mytbildning, jag har många gånger sagt att flera av de myter som florerar kommer inifrån diabetesvärlden. En av dessa är just att “personer med diabetes drabbas oftare av infektioner än friska”. Min första artikel hade jag alltså planerat en tid men det blev mer angeläget, och jag publicerade den i mars. Den handlar om immunförsvaret och vad vi vet och inte vet i fallet diabetes 3. Lite senare köpte jag data från Socialstyrelsen i Sverige, då vi hade totalt 2500 dödsfall men ingen rapportering fanns med distinktion av diabetes. Fram till detta hade jag dock visat professor Jan Albert, överläkare vid Karolinska sjukhuset Huddinge Soo Aleman med flera, vad jag visste från Italien. De och många andra förekom kontinuerligt i TV i ämnet COVID-19 och min information fick samtliga att justera att säga typ 2 diabetes och inte diabetes. Min artikel här bidrog även till att Socialstyrelsen själva justerade sina riskgrupper, samtidigt som Sveriges organisation för diabetesläkare från Socialstyrelsen fick en förfrågan om diabetes varav de kontaktade mig. Jag svarade med min artikel, samt allt i övrigt, och just detta är ett av många exempel på saker jag gör för diabetes i det fördolda. Artikeln 4. Senare i maj fick brittiska myndigheten NHS stor internationell uppmärksamhet då de publicerade en då icke granskad eller i en vetenskaplig tidskrift publicerad artikel som var detaljerad, omfattande men talade lite väl mycket om relativ risk. Kan läsa mer om detta i min artikel om detta, men de berörde riskökning vs friska, inte alls att den absoluta risken trots allt var låg. Min artikel här 5, i augusti publicerades denna slutligen i The Lancet. I sak förändrar detta ingenting dock, 6.

Vi är alla i olika faser av pandemin och ingen vet egentligen vad som sker härnäst, kommer det någon andra våg och kommer vi få leva med viruset? Jag ser många diskussioner dagligen om diabetes och COVID-19 internationellt, så jag kände att det var av vikt att åter förtydliga vad vi vet. Jag gick därför åter till Socialstyrelsen, med vår situation i åtanke, att vi är på väg ut ur det här nu med bara 16 på IVA med COVID-19 per idag, 1 september, och dödsfall per dag är 0-1 för närvarande. Inget förändrar dock bilden av vad jag visat nu länge, över huvud taget.

NY DATA

Per 31 augusti har 5808 personer avlidit i Sverige med COVID-19. Av dessa hade 1702 personer diabetes (30,07%) och separerat enligt bild.

 

 

Så 1,2% av de som avled hade autoimmun diabetes i jämförelse med förekomsten (prevalensen) i Sverige om ca 0,6%. 27,2% av de som avled hade typ 2 diabetes i jämförelse med förekomsten om 4% av befolkningen om 10 miljoner (känd prevalens 7). Viktigt att även titta på faktiska antal, 1540 personer med typ 2 diabetes har avlidit och ca 400 000 personer har sjukdomen. 71 personer med autoimmun diabetes har avlidit, av 53000 med sjukdomen. Åter igen, det här lyckas ingen återrapportera korrekt utan man skrämmer folk istället. Vidare är det av vikt att samtidigt tala om absoluta risken, som är låg för svenska förhållanden och i synnerhet för de med autoimmun diabetes som har en “viss kontrol”. Det där uttrycket många med diabetes ogillar, kontrol, men det är onekligen på tiden att vi själva öppnar våra ögon. Människor är olika och all diabetes likaså, sjukdomen är heterogen. Jag brukar ofta skriva att det finns lika många versioner av sjukdomen som människor med den. Lika viktigt som det är att förmå de utan kunskap att inse att diabetes kan vara oerhört allvarligt är det att visa att ja, det finns goda chanser och allt är inte svart och domedagen imorgon. En intressant detalj man ser här är att typ 2 diabetes hos de något yngre verkar öka risken, titta exempelvis på åldersgruppen 55-64 år där 36,86% av alla dödsfall i denna ålderskategori hade typ 2 diabetes.

Viktigt att notera att av de 71 personer som avlidit i Sverige och hade autoimmun diabetes, 51 personer var 75 år eller mer (68%) och 65 personer över 65 år (92%). En var yngre än 55 år. Av de som avlidit med typ 2 diabetes, 78% var över 75 år och 93% över 65 år. Alla liv förlorade är naturligtvis en tragedi, men vi måste kunna tala om fakta då i synnerhet en del media överdriver eller vrider på viktiga detaljer.

 

SUMMERING

Vissa länder börjar trots allt se ett ljus i tunneln som inte är tåget, som vi i Sverige. Andra har enorma utmaningar och viruset börjar åter ta fart i flera länder. Ingen vet särskilt mycket om en eventuell andra våg eller vad som sker sen, vi kommer se ett vaccin även om jag är rädd för att det kommer dröja en tid. Kanske kommer andra möjligheter med läkemedel, vi har läst mycket om hur sjukvården har lärt sig väldigt mycket på rekordtid under dessa månader, och kanske viruset muterar och blir mildare. Det verkar dock som att vi tvingas lära oss leva med detta virus framledes, enligt många experter inom området.

Den svenska datan jag visar här säger inget om samsjuklighet eller komplikationer, endast just dödsfall med COVID-19 och de som haft diabetes. Vi har ett unikt dödsorsaksregister från Socialstyrelsen likväl som ett helt världsunikt diabetesregister i NDR. Så ja, vi har ovanligt god kontroll på människor med diabetes. Men, korrelation är inte kausalitet, med betydelsen att andra saker kan ha inverkan på ökad risk. Inte minst i min artikel om immunförsvaret vid diabetes i mars visade jag på flera faktorer som kan påverka immunförsvaret. Fler frågor återstår, som varför det är skillnader mellan länder, på grund av genetik? Skillnader inom diabetesvård, vi vet att vi i Sverige tillhör de länder som har bäst diabetesvård i världen. Tillgång till teknik, som vi vet har betydelse över tid? Annat? Hur som helst visar detta ett par nyanser av diabetes, situationen skiljer sig runt världen vilket i sig ytterligare stärker min irritation hur media överlag hanterat denna pandemi. Just att utmåla COVID-19 som en dödsdom för personer med diabetes, i många fall.

I fallet autoimmun diabetes är det mer än intressant att titta på om den gamla och mycket dåligt vetenskapligt underbyggda tesen att vi har något skydd tack vare T-celler. har någon bäring. I korthet handlar detta om att då sjukdomen utvecklas gör immunförsvaret ett ödesdigert misstag och ser de viktiga betacellerna som inkräktare. Förr trodde man att denna skada åsamkades av autoantikroppar men idag vet vi att dessa är biomarkörer och de som står för destruktionen är T-celler. Jag skriver om detta här 8, här 9 och här 10. Det här innebär exempelvis att de T-celler som är involverade i utvecklingen av autoimmun diabetes har en viktig roll i vårt immunförsvar, har vi autoreaktiva T-celler kvar som är effektiva mot virus? Idag endast en svag hypotes. ingen vet. Om så skuller vara fallet uppkommer frågor likt varför vissa inte är skyddade, på grund av ett försvagat immunförsvar på grund av hälsan i övrigt? Genetisk koppling, eller annat? Forskare kommer naturligtvis titta på detta nu, förhoppningsvis kommer även en svensk studie starta inom området, där jag i sådana fall kommer skriva som konsult för dem.

För alla er som följt mina insatser i området COVID-19 sedan en tid är det ingen nyhet att inte autoimmun diabetes är en riskgrupp per se, och i själva verket få med typ 2 diabetes. Detta trots alla alarmistiska rubriker under sju månaders tid.

De senaste sju månaderna har även visat betydelsen av att se över dödsorsaksregistren på många (alla?) platser. Detta har diskuterats flitigt under en tid, och personligen välkomnar jag detta. Jag har i flera år intensivt utövat påtryckningar för att vi i dödsorsaksregistret för diabetes skall exempelvis inkludera fler av de som avlider av hjärt- och kärlsjukdom och har diabetes, diskonterat att den kausala kopplingen mellan diabetes och hjärt- och kärlsjukdom är obestridlig. Tittar vi exempelvis på vårt dödsorsaksregister i Sverige så har vi årligen ca 2000 dödsfall som knyts direkt till diabetessjukdomarna men 10 000 personer avlider som har diabetes som underliggande orsak. Hur många av dessa som egentligen borde ha diabetes som egentlig dödsorsak vet vi inte, men ett flertal 11. Detta är inte cynism, det är vetenskap och det påvisar tydligare allvaret med diabetes. Många forskare och anställda på myndigheter har hållit med mig genom åren, men vi är inte alls där ännu. Nu lyfts detta åter i frågan COVID-19, hur många dör egentligen av eller med viruset? Lite paradoxalt lyfts denna fråga först nu i samband med pandemin.

 

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app alternativt skriver mitt swishnummer 1231576800. Tack.

 

References:

  1. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/http://www.diabethics.com/science/diabetes-does-not-mean-being-immunocompromised/
  2. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  3. http://www.diabethics.com/science/diabetes-does-not-mean-being-immunocompromised/
  4. http://www.diabethics.com/science/risks-with-covid-19-and-diabetes/
  5. http://www.diabethics.com/science/covid-19-and-diabetes-uk/
  6. https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(20)30272-2/fulltext
  7. https://www.ndr.nu/pdfs/Arsrapport_NDR_2019.pdf
  8. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/
  9. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  10. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  11. http://www.diabethics.com/science/50-shades-of-diabetes/

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 

Medtronic MiniMed 780G CE marked

13 June, 2020

Medtronic today announce CE marking of a new advanced, hybrid closed loop system, MiniMed 780G. The system is approved from 7 to 80 years at start and shipment starts this Fall in selected countries in Europe. Which countries remains to be communicated later.

The system gives both basal insulin and correction doses every five minutes, it’s not a full closed loop system with automatic boluses yet. This function will decrease the number of “highs and lows”, hypoglycemia and hyperglycemia. What is really cool and have been requested in the MiniMed 670G is personalization of the glucose target, here that is possible to as low as 5.5 mmol/l or 100 mg/dl. With the addition of Bluetooth® connectivity, the MiniMed 780G system will enable users and their care partners to see real-time glucose data and trends on compatible iOS and Android smartphones via apps. Additionally, healthcare providers will find that managing patients on the system is simple as there are only a few settings that need adjustment to enable optimal use of the technology. This connectivity has also been requested by some people with diabetes.

Medtronic has previously said they aim for a target of 80% Time In Range between 4-10 mmol/L, 72-180 mg/dl. MiniMed 670G has in several studies shown people in average have just above 70% Time In Range (for example 1). Details from trials will be presented this week at the virtual 80th Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Here is a short version.

First, results of the 90-day at home U.S. pivotal trial, studying adults and adolescents aged 14-75 years old, show the trial successfully met both safety and glycemic endpoints and demonstrated no occurrences of severe adverse events. The trial results include:

  • No severe hypoglycemia and diabetic ketoacidosis
  • Average A1C of 7.0%
  • Overall Time in Range (defined as 70-180 mg/dL) of 75%, with overall Time Below Range (defined as less than 70 mg/dL) of 1.8%
  • Overnight Time in Range of 82%, with overnight Time Below Range of 1.5%
  • Autocorrection contributing to 22% of all bolus insulin
  • Participants being in SmartGuard™ (closed loop) 95% of the time
  • Mean sensor glucose (SG) of 148 mg/dL overall, and 144 mg/dL at the default 100mg/dl target

Results from a study questionnaire also demonstrated high user satisfaction with 96% indicating it was easy to use. System requests for fingerstick blood sugars were also reduced by 46% when compared to the MiniMed™ 670G system.

Lastly, the lower target glucose and active insulin time (AIT) settings substantially improved Time in Range, without increasing hypoglycemia. Results across all pump settings exceeded ADA and ATTD international clinical consensus Time in Range guidelines.

Data from a second, randomized cross-over clinical trial based in New Zealand studied a more challenging patient group, including those with less-controlled diabetes and a younger patient population of children as young as seven years old, was also presented at the meeting. The results demonstrated improved outcomes for those on the Medtronic AHCL system when compared to a predictive low-glucose management (PLGM) algorithm, even for this patient group which entered the trial at a low baseline. The results included:

  • A 13 point overall improvement in Time in Range to 70.4%
  • A 0.4% overall decrease in Time Below Range (70mg/dL) to 2.1%
  • A 16% improvement in Time in Range overnight, due in large part to a 12% reduction in hyperglycemia
  • A 13.0% improvement in Time in Range to 70.2% at the default 100mg/dl target
  • Autocorrection contributing to 21% of all bolus insulin
  • Participants being in SmartGuard (closed loop) 95% of the time
  • Mean SG improvement of 10 mg/dL overall

The study met primary endpoints (increasing overall Time in Range), as well as secondary endpoints (decreasing overall time above and below range). Patients also reported through a study questionnaire being highly satisfied with their experience overall, with 95% agreeing that the system was easy to use and 85% agreeing that the system improved their quality of life.

Official press release 2 and the results from the trials 3.

References:

  1. https://www.endocrine.org/news-and-advocacy/news-room/2020/medtronic-minimed-670g-insulin-pump
  2. http://newsroom.medtronic.com/news-releases/news-release-details/medtronic-secures-ce-mark-minimedtm-780g-advanced-hybrid-closed
  3. http://newsroom.medtronic.com/news-releases/news-release-details/medtronic-presents-us-pivotal-trial-data-minimedtm-780g-advanced/

Hans Jönsson
Scientific Diabetes Writer and Lecturer
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics


Medtronic annonserade för bara ett par timmar sedan att de fått CE-märkning av ett nytt, avancerat closed loop-system. MiniMed 780G är en hybrid av ett closed loop-system, och är initialt godkänt från 7 till 80 år. Leveranser startar redan hösten 2020 i utvalda länder i Europa, vilka är inte ännu kommunicerat. En annars normalt insatt person bekräftade för mig att avsikten är att Sverige ska vara ett av de första länderna. Förutsatt att förhandlingen går enligt plan.

Systemet fungerar så att det både ger basalinsulin men även korrektionsdoser var femte minut, så inte ännu ett fullskaligt closed loop-system med automatiserad bolus. Detta finns endast med Nightscout, det vill säga Do It Yourself (DIY). Det är naturligtvis dit vi går även med kommersiella lösningar, som jag skrev i en omfattande artikel för två år sedan. En av mina mest lästa 1. MiniMed 780G kommer dock naturligtvis minska höga och låga värden, hypo- och hyperglykemier. Att jämföras med MiniMed 670G som alltså inte ger bolus utan om glukosvärdet ökar kan den till viss del öka basalen för att försöka ta ner värdet, men om det sticker iväg så är det otillräckligt och en korrektiondsos behövs, en bolus.

Något som är riktigt coolt och jag vet efterfrågats på MiniMed 670G är möjligheten att välja ett individuellt målvärde som pumpen eftersträvar, här är det möjligt att välja ett mål ner till 5,5 mmol/L. Mycket bra. Sedan har MiniMed 780G även bluetooth vilket möjliggör att se glukosvärden och trender på kompatibla telefoner med en app. Medtronic menar även att sjukvårdspersonalen kommer ha lätt att hantera och utbilda personer på systemet då det endast är ett fåtal inställningar som måste göras för att optimera systemet för individen. Detta gällande blåtands-kompatibilitet vet jag har efterfrågats likväl.

Medtronic har tidigare annonserat att de strävar efter ett mål om 80% Time In Range mellan 4-10 mmol/L. Som jämförelse kan sägas att nuvarande hybrid closed loop från Medtronic, 670G, i flera studier visat ett genomsnitt om precis över 70% Time In Range (exempelvis 2). Detaljer från flera studier kommer presenteras denna vecka på amerikanska diabetesförbundets virtuella kongress. Här ett kort första pressmeddelande.

Först resultatet av ett 90-dagarstest i USA där vuxna och unga vuxna (ålder 14-75 år) haft MiniMed 780G i hemmet, det vill säga utanför klinik och i vardagsmiljö. Studien visade att pumpen var säker och man nådde det man avsåg att visa gällande glukosmål, och inga allvarliga tillbud inträffade. Korta punkter:

  • Inga allvarliga hypoglykemier eller DKA, diabetes ketoacidoser
  • Genomsnittligt HbA1c om 7.0%, motsvarande 53 mmol/mol
  • Time In Range (här 4-10 mmol/L) om 75% med bara 1.8% spenderat under 4 mmol/L
  • Time In Range nattetid 82%, och under 4 mmol/L 1.5%
  • Autokorrigering stod för 22% av all bolus
  • Deltagarna spenderade 95% av tiden SmartGuard™ (closed loop)
  • Genomsnittligt sensorglukos 8,2 mmol/L och för de som använde målet om 5,5 mmol/L var snittet 8 mmol/L

Ett frågeformulär visade hög nöjdsamhet där 96% tyckte systemet var enkelt att använda. Mycket intressant, i jämförelse med MiniMed 670G minskade kontrollstick i fingret med hela 46%.

Hos de som använde det lägsta möjliga målet för glukos om 5,5 mmol/L så ökade tiden spenderad inom målområdet 4-10 mmol/L utan att hypoglykemier ökade. Resultatet motsvarade i samtliga fall de internationella mål för Time In Range som definierats av ADA och ATTD.

Data från en annan randomiserad studie från Nya Zealand utfördes på en något mer intressant grupp patienter, såsom de med inte lika välreglerad diabetes samt barn från 7 års ålder. I jämförelse med MiniMed 640G. Resultatet:

  • Förbättrad Time In Range om 13% till 70.4%
  • Minskad tid spenderad under 4 mmol/L från 2.5% till 2.1%
  • 16% förbättrad Time In Range nattetid, framförallt beroende på 12% minskning av hypoglykemier
  • 13% förbättrad Time In Range vid nyttjande av målet om 5,5 mmol/L
  • Autokorrigering stod för 21% av all bolus
  • 95% av tiden spenderades i SmartGuard, closed loop
  • Förbättrat genomsnittligt glukos om 0,6 mmol/L

Studien nådde endpoints, det vill säga vad man avsåg visa, och hög nöjdsamhet även här.

Officiellt pressmeddelande 3 och kort sammanfattning av försöken här 4.

Slutligen tackar jag åter en följare av mig, en diabetespappa, som på eget initiativ gjorde en QR-kod som “genväg” ifall man vill stödja mitt arbete genom att swisha mig. Alternativt slå numret 1231576800.

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/science/closed-loop-update/
  2. https://www.endocrine.org/news-and-advocacy/news-room/2020/medtronic-minimed-670g-insulin-pump
  3. http://newsroom.medtronic.com/news-releases/news-release-details/medtronic-secures-ce-mark-minimedtm-780g-advanced-hybrid-closed
  4. http://newsroom.medtronic.com/news-releases/news-release-details/medtronic-presents-us-pivotal-trial-data-minimedtm-780g-advanced/

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

COVID-19 and diabetes UK

27 May, 2020

Sensational headlines all around the world shouting out loud: “People with type 1 diabetes have three times the risk of dying of COVID-19 in UK.” Is it true? It seems so yes. So, many have died? Not really, 418 people with type 1 diabetes, hereby named autoimmune diabetes, have sadly passed away. Most sad is that the most vulnerable are hit hardest. All life lost is of course a tragedy, but of 265 090 with autoimmune diabetes in UK 264 672 are still alive, 99.84% to be over-explicit. That is why the communication around this topic make me concerned, at least to say. All people with diabetes are not at risk. This is an article about risk evaluation, communication and really think twice before deliver a message.

NHS, the National Health Service, refers to the Government-funded medical and health care services that everyone living in the UK can use without being asked to pay the full cost of the service. They published two quite detailed analysis of deaths due to COVID-19 in UK related to diabetes, and state that both autoimmune diabetes (type 1 diabetes) and type 2 diabetes increases the risk. They are true that could be the case for some people but not per se, and in the papers they mention that but could be even more transparent. Particular since everybody have seen how media have handled this, we see the result.

 

BACKGROUND

I have in two frequently read articles summarized how the immune system works in both autoimmune diabetes and type 2 diabetes, and showed that people with diabetes are not per se immunocompromised unless higher age, smokers, comorbidities, complications due to the diabetes and naturally, management. Management or control refers to many things but particular HbA1c over time. That article from March here 1.

After I had for two months showed that the often referred correlation seen with diabetes actually meant type 2 diabetes, a correlation that got clearer over the past twelve weeks, I summarized what we do have so far in an article about COVID-19 deaths related to diabetes. That was not the final answer but an obvious trend for several countries, Sweden included, that autoimmune diabetes does not increase the risk and far from all with type 2 diabetes are affected, 2.

 

RELATIVE RISK, ABSOLUTE RISK AND ODDS RATIO

First, it’s important to understand that researchers and media refers to risk not always reports absolute, relative risk and odds ratio. If someone mention these terms they must mention all or at least two. To put it simple, the absolute risk is the odds of something happening over a specific time period. For example, if the risk for developing cancer would be 10% that means of 100 people 10 will get cancer. Relative risk is mostly referred to a percentage of increased/reduced risk but sometimes confused with odds ratio. Relative risk is often expressed like “20% increased risk to develop disease x if having disease y”. That could mean that the risk for anyone is 0,5% and with the 20% increase it’s 0,6%. An odds ratio (OR) is a measure of association between an exposure and an outcome. The OR represents the odds that an outcome will occur given a particular exposure, compared to the odds of the outcome occurring in the absence of that exposure. A great example from The Guardian the 20th of May, reporting about the studies I will comment in this article. This is a clickbait, and of course not only The Guardian to blame:

 

I have received 200 messages about this, from very sad and devastated people who fear a very high risk of dying of COVID-19. But what if the absolute risk for the general population is 0.2% to die, an odds ratio of 3.5 times is 0.7%? Please note that nobody today knows the absolute risk, this was just an example. A more detailed explanation about how to interpret risks here 3, some easy to read 4 and here 5.

As important it is to inform people at risk so they might take necessary actions it is also to not scare people. The latter is even more important with a severe disease, and most (read: all) people fail in the current, erratic situation I think. I really don’t like to use the argument “try being in our shoes” since that excludes all people from start. But for the first time in my six years working as a Scientific writer this is obviously the case here. The authors definitely do mention the difference as well as in the first paper “Even with the additional risk associated with Type 1 diabetes or Type 2 diabetes, people under the age of 40 years with either type of diabetes were at very low absolute risk of in-hospital death with COVID-19 during the observation period of this study in England.” I though told them in my correspondence with head author Jonathan Valabhji they should also have highlighted that even though increased risk the absolute risk is still low, because even though they cannot control what media will do everybody knew the result would be exactly like this.

 

UK DATA

Up to the 11th of May 23 804 people had died in UK of COVID-19. The population is 61 414 470 people, 265 090 people have a registered diagnosis of autoimmune diabetes and 2 889 210 of type 2 diabetes. Of the deaths, 9 377 had type 2 diabetes and 418 had autoimmune diabetes (please note different figures in the two papers). So far quite in line with the data I showed in my article three weeks ago, slightly higher proportion of autoimmune diabetes in deaths in UK though. They conclude that the mortality in absolute scale per 100 000 persons are 38.8 for the overall population, 138.3 for people with autoimmune diabetes and 260.6 for people with type 2 diabetes. So far ok. Before I proceed I would like to remind you that the majority of the 3 million people with any form of diabetes in UK are still alive. What is interesting with these two papers is though that we see some more details, and the remaining questions I left open in my previous article was that we must look into what might eventually increase the risk for people with diabetes.

It’s two detailed and comprehensive analysis, that is not yet peer reviewed and not published in a Scientific journal, but will be. The first one tell us that yes, there is an increased risk dying from COVID-19 if having both autoimmune diabetes and type 2 diabetes. First, here is a figure that shows us the proportion of different CVD’s, cardiovascular diseases. I have marked some that are over-represented in diabetes among people who died from COVID-19, compared to the overall figures:

 

Looking deeper in the papers, there is an obvious correlation with HbA1c and BMI. The authors also mentions this quite clear, they write in the conclusion: “…we have shown independent associations with deaths registered with COVID-19 and the potentially modifiable risk factors of HbA1c and BMI, as well as with risk factors which are not clinically modifiable such as age, sex, ethnicity, deprivation and pre-existing co-morbidities”, Here, I marked some details I find interesting too:

 

 

As a short summary to the above picture:

  • As we already have seen in all papers so far and I wrote in my previous article about COVID-19 and diabetes in Sweden and Italy, higher age is the strongest risk factor. This has been communicated a lot since many weeks back too. Mean age for all deaths in UK are 78.6 years, mean age in deaths in those with autoimmune diabetes 72.2 and type 2 diabetes 77.9 years.
  • In autoimmune diabetes, 28% of the people who died had an HbA1c above 75 mmol/mol. For conversion see here 6.
  • 60.5% of the people who died and had autoimmune diabetes and 18.8% of those with type 2 had a duration of diabetes more than 20 years. We don´t know average duration, but we could assume some people with autoimmune diabetes have had the disease much more than 20 years considering the age and the fact that many are diagnosed in the childhood.
  • As the researchers conclusion, higher BMI is associated with worse outcome. Important to know is that BMI is not perfect, as many papers has touched upon the last ten years or so. Not that people classified as obese in fact are not but the opposite, that some with higher direct body fat percentage are missed due to have a BMI in range. There was a U-shaped relationship between BMI, diabetes and death, where some with BMI <20 have increased risk too. The authors mention factors associated with weight loss might have impacted that risk. If I allow myself to speculate it could be diabulimia for example.
  • 44% of those with autoimmune diabetes who died and 54% of T2D’s had eGFR above 60 ml/min/1.73m2, considered normal renal function in the absence of other possible markers (see reference values here 7). Below 30 is considered “severe reduction”. The relative risk in those with an eGFR of less than 15 was seven times that of people with normal renal function. IMPORTANT: eGFR don’t tell us whether the people had CKD, Chronic Kidney Disease, or not. And we know by now that there is an association between CKD and worse outcome of COVID-19 and that some with diabetes develop CKD too. The authors write that as well, and also “chronic kidney disease were not included due to incomplete recording in the hospital-derived Bridges to Health Segmentation Model.”
  • Hypertension was also common, as most people are aware of by now. Most probably rather linked to CVD issues, as I wrote in my previous COVID-19 article. But, an important different here: they report hypertension as “having a prescription for anti-hypertensive medication between 1st January 2017 and 31st December 2019”. We have no information about real blood pressure values.

 

The death rate in absolute scale for the general population of COVID-19 in this period was 38.8/100 000 persons, for people with autoimmune diabetes 138.3/100 000 and type 2 diabetes 260.6/100 000. For comparison reasons, researchers often make adjustments for confounders. This is a must if comparing a specific outcome/result to isolate the effect, in this case deaths of COVID-19 in the general population vs. people with autoimmune diabetes and type 2 diabetes. If you want to know more about confounders here an easy to read 8.

The authors made several different adjustments of age, sex, deprivation, ethnicity and region, and people with autoimmune then had 3.5 the odds of dying in hospital of COVID-19 vs the general population and for T2D 2.03 was the odds. So yes, media are correct in terms of reporting about the odds, but they should of course mention the overall risk too. Not instead of, but both. I do that instead: the happy news are that of 265 090 people having a registered diagnosis of autoimmune diabetes and 2 889 210 of type 2 diabetes 3 144 205 are still alive. That means 0.3% have died and 99.7% are alive. The numbers of deaths below 50 years are suppressed but it seems there are twenty-two people with autoimmune diabetes that passed away. In line with several previous studies, they also found a higher risk due to ethnicity. In autoimmune diabetes, the risk was higher in people of Black ethnicity compared to the white population, and was similarly elevated in those of Asian ethnicity. In type 2 diabetes, the risk was greatest for people of Black ethnicity compared to the white population, and there was only a small increase in risk in those of Asian ethnicity. Why is subject for further evaluation.

Nobody in the Nordics, where I’m based, have written so much about the sad statistics around diabetes, for years. But as long as we must open our eyes and particular the general population must as well realize diabetes are severe diseases, we must also show the other side and be fair. Because otherwise we scare the hell out of people, and many are already frightened having diabetes. Communication is important and particularly in this crisis, which for me personally is obvious looking in my inbox. UK data are in quite in line with the one from Sweden and Italy, if manage to have that control, easier said than done, and not being obese, the risk is not increased at all. We shall not make real comparisons of deaths between countries until a year, perhaps later than that, but still an interesting finding here.

At the same time many are now focusing at the importance to show the downside having diabetes, the real life, it is also to show that yes, there is actually hope. Diabetes is tough and particular autoimmune diabetes, for the majority who were diagnosed long time ago the chances were naturally less good, that doesn´t mean they must throw in the towel of course. But if there were nothing that could give a little bit of hope then we can all just give up. That is not science. And important no. 2, this is not a comparison between countries regarding diabetes care or anything else, but since it obviously is a major difference between UK vs. Sweden and Italy regarding deaths of COVID-19, why is that? From Italy I don’t find any detailed data, but Sweden has the most diligent and unique diabetes register in the world. Our National Diabetes Register includes all children with diabetes, about 98% of all adults with autoimmune diabetes and estimated 94% of T2Ds. The register was established 1996 and it´s official information where patients also can actually log in and see their data over time too. I made a comparison here, quite interesting. Focus at two of the factors the authors point at as a causal association with deaths and particular in autoimmune diabetes:

 

Important to add is that the authors report missing data of HbA1c in 23% of the people.

 

On top of the above, it’s also of interest to look at the kidney health since we from other studies can see a correlation with worse outcome, and these two detailed papers from NHS don’t have that information. I didn’t made a picture since we are using different measures in Sweden. In the papers, eFGR (Estimated Glomerular Filtration Rate) is used. In Sweden we test albumin, which is considered an earlier predictor for some effect on the kidneys. A short explanation here 9. You should have an eGFR above 60. What we do see though is that 25% of the people with autoimmune diabetes in UK have an eGFR below 60 and 44.3% of the deaths had that. Of people with type 2 diabetes, 20.2% have a value below 60 and 54.4% of the deaths. In Sweden, we see that 12% of adults with autoimmune diabetes have detectable albumin, 20.8% of T2Ds and 34.7% of T2Ds with diabetes care at the hospital (approx. 2% of all T2Ds). Although different measures the kidney health in both autoimmune diabetes and type 2 seems better in Sweden. This most probably have impact on the worse outcome since that obviously is over-represented among deaths, future studies should evaluate that though. But totally in line with my previous article where I show that comorbidities and/or complications affect the risk for worse outcome of COVID-19. Swedish albumin, link to the register even though in Swedish 10:

 

 

SUMMARY

All diabetes are severe diseases, we can’t hide that fact. Country differences are huge in terms of diabetes care and access to technology and drugs. For many countries technology will only be a dream. The only chance to improve the chances is of course to talk about facts. These studies highlight once again what we already know since many years – higher HbA1c over time can lead to very tough consequences, and that includes worse outcome of COVID-19 as well. We need a cure, and until we have that more people should get access to technology as CGM (glucose monitors) and insulin pumps. That is no cure, but at least provides a chance, but education is beyond important – how to interpret and act accordingly.

But it as also a lesson for researchers to be over-explicit in terms of communication. In this case I think they handled that better than some others but could have mentioned the absolute risk too, as well as also include that even though increased risk with diabetes still low absolute numbers. And yes, they do have a responsibility for how that is interpreted by media, even though it’s out of their control they can reassure partly what are communicated. But in the end, media continue in my opinion to handle the reporting incredible bad, overall. There are some positive exceptions and sure, we can’t expect media to have knowledge of every disease there is, but if taking on a subject we should be able to take for granted they do some research. Desperation, panicking, exaggerations and a lot about using attractive headlines. Because even though increased risk dying of COVID-19 if having any form of diabetes the risk is still low for both autoimmune diabetes and type 2 diabetes. If having great values and not being obese, no severe complications or other diseases there is no increased risk at all. And please stop communicating risks for 425 million people with diabetes as one individual. If having complications, comorbidities, higher A1c and BMI, the risk is higher. That does not mean all that belongs to that group will be severely affected, but should be more precautious. Countries have different recommendation so I refer to those, and the diabetes team.

Two papers, first “Type 1 and Type 2 diabetes and COVID-19 related mortality in England: a whole population study”, 11. The second “Type 1 and Type 2 diabetes and COVID-19 related mortality in England: a cohort study in people with diabetes”, 12.

References:

  1. http://www.diabethics.com/science/diabetes-does-not-mean-being-immunocompromised/
  2. http://www.diabethics.com/science/risks-with-covid-19-and-diabetes/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2938757/
  4. https://www.theanalysisfactor.com/the-difference-between-relative-risk-and-odds-ratios/
  5. https://www.statisticshowto.com/calculate-relative-risk/
  6. http://www.diabethics.com/hba1c-converter/
  7. https://renal.org/information-resources/the-uk-eckd-guide/ckd-stages/
  8. https://en.wikipedia.org/wiki/Confounding
  9. https://www.kidney.org/newsletter/what-difference-between-scr-egfr-acr-and-bun
  10. https://www.ndr.nu/pdfs/Arsrapport_NDR_2018.pdf
  11. https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2020/05/valabhji-COVID-19-and-Diabetes-Paper-1.pdf
  12. https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2020/05/Valabhji-COVID-19-and-Diabetes-Paper-2-Full-Manuscript.pdf

 

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer and lecturer
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics


Sensationella rubriker florerar efter att en myndighet i UK publicerat statistik över dödsfall av COVID-19 relaterat till diabetes, framförallt ljuder det “personer med typ 1 diabetes löper mer än tre gånger så hög risk att dö av COVID-19.” Men stämmer det här då? Det verkar så ja. Så det innebär att många har avlidit? Nej, 418 personer med typ 1 diabetes, hädanefter refererat till som autoimmun diabetes, har tyvärr avlidit av COVID-19. Mest sorgligt är naturligtvis att de redan mest utsatta är de som drabbats hårdast. Alla liv som förloras till detta virus är naturligtvis hemskt, men av 265 090 personer med autoimmun diabetes i UK så är 264 672 fortfarande vid liv, 99.84% avdelning övertydlighet. Just det här är varför rapporteringen kring dessa studier gör mig förbannad. Alla med diabetes löper inte ökad risk att dö av COVID-19, i själva verket väldigt få personer. Det här kommer vara en artikel med om risker, kommunikation och konsekvensanalys.

NHS, the National Health Service, avser den statligt finansierade sjukvården som alla som bor i UK kan nyttja utan att behöva betala hela avgiften. NHS publicerade två detaljerade studier om dödsfall orsakade av COVID-19 i UK som relaterar till diabetes, och de statuerar att både autoimmun diabetes och typ 2 diabetes ökar risken. De har sant avseende att så kan vara fallet för vissa men absolut inte per se, i studierna skriver de även det men de borde varit tydligare. I synnerhet eftersom nu vi sett hur media återrapporterat om detta. Tyvärr ingen jätteöverraskning.

 

BAKGRUND

Jag har i två flitigt lästa artiklar summerat hur immunförsvaret fungerar vid både autoimmun diabetes och typ 2 diabetes, och visat att personer med diabetes inte per se har ett nedsatt immunförsvar om inte högre ålder, röker, samsjuklighet, komplikationer av sin diabetes och naturligtvis, sämre kontroll av sjukdomen. Kontroll avser flera delar men primärt HbA1c över tid, numer följs vi i Sverige som bekant upp på fler markörer såsom Time In Range etc. Min artikel från mars här 1.

Efter att jag i två månader visat att den vanligt förekommande korrelation med diabetes som citerades i själva verket handlade om typ 2 diabetes, en korrelation som blivit tydligare över tolv veckor, så summerade jag den evidens vi hittills hade gällande ett samband mellan dödsfall av COVID-19 och diabetes. Det var inget slutgiltigt facit men en tydlig trend för flera länder, inkluderat Sverige, att autoimmun diabetes inte innebär en ökad risk och långt ifrån alla med typ 2 diabetes drabbas hårt, 2

 

RELATIV RISK, ABSOLUT RISK OCH ODDSKVOT

Först är det viktigt att förstå att då forskare och media refererar till risker så nämner de inte allt och lite för ofta endast ett sätt att uttrycka risk. En önskan, i synnerhet med något som är kontroversiellt eller kan antas generera stor uppmärksamhet, är att åtminstone nämna två parametrar för att vara tydligare. För att förenkla det, absolut risk är oddset att något händer över en specifik tidsperiod. Om exempelvis risken att drabbas av cancer skulle vara 10% skulle 10 av 100 personer drabbas. Relativ risk används oftast med en procentsiffra över ökad/minskad risk men förväxlas med oddskvot. Relativ risk uttrycks oftast likt “20% ökad risk med sjukdomen x att drabbas av y”. Det kan då innebära att risken för gemene man är 0,5% och då risken ökar 20% är den 0,6%. Oddskvot, ofta förkortat OR för Odds Ratio, är ett mått på sambandet mellan något man exponeras av och resultatet. Oddskvoten visar kvoten för att något skall inträffa givet en specifik exponering, jämfört med kvoten att något sker utan den exponeringen. Ett tragiskt exempel är The Guardian den 20 maj, som refererade till de studier denna artikel handlar om. Detta är ett clickbait, och naturligtvis inte endast The Guardian att klandra. Även flera svenska medier gjorde precis samma sak:

 

 

Jag har fått 200 meddelanden om dessa nyheter från UK, från stressade, ledsna och ibland helt förstörda människor som tror de har en kraftigt ökad risk att dö av COVID-19. Men betänk om risken att dö för befolkningen i stort är 0,2%, en oddskvot som nu refereras till om 3,5 innebär då en risk om 0,7%? Observera att ingen med säkerhet idag kan statuera risken att dö av COVID-19, detta var bara ett exempel. Ett exempel på hur tolka risker här 3, två lite mer lättlästa 4 och här 5.

Lika viktigt som det är att informera personer som löper ökad risk att drabbas hårt så de kan vidta nödvändiga åtgärder är det att inte skrämma livet ur folk. Det sistnämnda är extra viktigt för människor som redan har en tuff sjukdom, och de flesta (typ alla) misslyckas i den nyckfulla situation vi befinner oss i. Jag har alltid under åren med mitt företag lagt stor vikt vid att inte använda retoriken “du förstår inte som inte själv har sjukdomen”, eftersom alla som inte har sjukdomen då undantas från start. Att utbilda och sprida kunskap då blir svårt. Men för första gången på mina sex års arbete inom diabetes är det uppenbarligen fallet nu. Forskarna nämner absolut skillnaderna likväl exempelvis i den första studien “Even with the additional risk associated with Type 1 diabetes or Type 2 diabetes, people under the age of 40 years with either type of diabetes were at very low absolute risk of in-hospital death with COVID-19 during the observation period of this study in England”. I min mailkonversation med studiernas försteförfattare Jonathan Valabhji så har jag framfört bland annat att de borde varit tydligare med att även om risken är högre vid diabetes så är den absoluta risken låg, för att även om de inte kan styra hur media tar sig an ämnet så vet alla mer än väl hur det kan gå och vikten av att det blir rätt.

 

UK DATA

Fram tills den 11 maj hade 23 804 människor dött av COVID-19 i UK. Befolkningen är enligt studierna 61 414 470 personer, 265 090 har autoimmun diabetes och 2 889 210 typ 2 diabetes. Av de som avlidit hade 9 377 typ 2 diabetes och 418 autoimmun diabetes (observera olika siffror i de två studierna då man använt olika register samt dödsfall på sjukhus vs. totalt avlidit). Så långt helt i linje med den data jag visade för tre veckor sedan, något högre andel döda med autoimmun diabetes i UK dock. Slutsatsen för de brittiska forskarna är att mortaliteten i absoluta tal per 100 000 människor är 38.8 för befolkningen i stort, 138.3 för de med autoimmun diabetes och 260.6 för de med typ 2 diabetes. Så långt ok. Innan jag fortsätter känner jag dock att det är viktigt att påminna om att majoriteten av de 3 miljonerna med diabetes i UK fortfarande är vid liv. Vad som ändock är intressant med dessa två studier är att vi ser mer detaljer, och de öppna frågor jag nämnde i min tidigare artikel var att vi måste försöka titta djupare för att veta mer varför diabetes uppenbarligen ökar risken för sämre utgång.

Det är två omfattande analyser av forskarna, som inte ännu är granskade av tredje part och inte publicerade i en vetenskaplig tidskrift, men det kommer ske. Den första studien visar oss att ja, det finns en ökad risk att avlida av COVID-19 om man har både autoimmun diabetes liksom typ 2 diabetes. Först är här en bild som visar antal som hade historik av olika hjärt- och kärlsjukdomar. Jag har markerat det som är överrepresenterat för personer med diabetes hos de som avled av COVID-19, jämfört med siffror överlag:

 

Tittar vi sedan lite djupare i studierna, så ser vi en uppenbar korrelation med både HbA1c och BMI. Författarna nämner också detta förhållandevis tydligt, de skriver i slutsatsen att “…we have shown independent associations with deaths registered with COVID-19 and the potentially modifiable risk factors of HbA1c and BMI, as well as with risk factors which are not clinically modifiable such as age, sex, ethnicity, deprivation and pre-existing co-morbidities”, Här har jag markerat fler detaljer jag finner intressanta:

 

Lite kommentarer till ovan bild:

  • Som vi redan har sett i alla studier hittills och jag även skrev i min förra artikel om COVID-19 och diabetes i Sverige och Italien, är högre ålder den starkaste riskfaktorn. Det har kommunicerats sedan flera veckor nu. Genomsnittlig ålder på avlidna i UK är 78.6 år, motsvarande Italien och Sverige. För de med autoimmun diabetes är medelålder på avlidna 72.2 år och vid typ 2 diabetes 77.9 år.
  • Vid autoimmun diabetes hade 28% av de som avled ett HbA1c över 75 mmol/mol. För konvertering se här 6.
  • 60.5% av de som avled och hade autoimmun diabetes hade haft sjukdomen mer än 20 år, motsvarande vid typ 2 diabetes var 18.8%. Vi ser inte genomsnittlig duration men kan anta att flera som hade autoimmun diabetes hade haft sjukdomen mycket längre än 20 år diskonterat ålder på avlidna och det faktum att många diagnostiseras som barn.
  • Som författarna skriver har ett högre BMI samband med sämre utgång. Viktigt att känna till dock är att BMI inte är perfekt, som många studier tangerat åtminstone sista tio åren. Inte så att personer definieras som överviktiga och inte är det, utan snarare tvärtom att en del med högre andel kroppsfett missas för att de faktiskt har ett normalt BMI. Det var också en så kallad U-kurva gällande relationen BMI, diabetes och död, där en del med ett BMI <20 hade ökad risk även de. Författarna nämner att faktorer som korrelerar med viktnedgång skulle kunna vara anledningen, om jag tillåter mig att spekulera möjligen exempelvis diabulimi.
  • 44% av de med autoimmun diabetes som avled och 54% av de med typ 2 diabetes hade ett eGFR över 60 ml/min/1.73m2 (mer om detta nedan), i frånvaro av andra markörer betraktat som normal njurfunktion (referensvärden här 7). Under 30 definieras som allvarlig försämring. Den relativa risken för de med ett eGFR under 15 var sju gånger högre än de med normal njurfunktion. VIKTIGT: eGFR säger inget om personerna hade kronisk njursjukdom eller ej. Och vi vet att det finns ett samband mellan kronisk njursjukdom och sämre utgång av COVID-19 likväl som att en del med diabetes utvecklar svår njursjukdom. Författarna nämner detta även de, samt “chronic kidney disease were not included due to incomplete recording in the hospital-derived Bridges to Health Segmentation Model.”
  • Hypertoni, högt blodtryck, var även det vanligt bland dödsfallen, som många är medveten om idag. Högst sannolikt snarare kopplat till hjärt- och kärlsjukdomar, som jag också skrev i min förra artikel om COVID-19. Men en viktig skillnad i dessa två studier från UK: de rapporterar hypertoni som att ha haft förskrivet recept på blodtrycksmedicin mellan 1 januari 2017 och 31 december 2019. Vi vet alltså inget om faktiska värden.

 

Mer absoluta dödstal av COVID-19 för den brittiska populationen i stort var i perioden 38.8/100 000 personer, för personer med autoimmun diabetes 138.3/100 000 och typ 2 diabetes 260.6/100 000. För att kunna jämföra och isolera det man avser studera så gör forskarna ofta justeringar för confounders, förväxlings- eller störfaktorer. Här har man försökt justera för att se just skillnad mellan friska vs. de med diabetes. Här är en lättläst artikel om confounders 8.

Författarna gjorde flera olika justeringar för ålder, kön, etnicitet, region och social deprivation, det sistnämnda handlar om att justera för de som lever i social underprivilegierade områden. Då man gjorde denna justering så löpte personer med autoimmun diabetes 3.5 gånger så hög risk att dö på sjukhus av COVID-19 vs. friska och för mostvarande för de med typ 2 diabetes var 2.03. Så ja, media har rätt avseende att återrapportera oddsen men givetvis borde de även rapportera risken på andra sätt samtidigt, inte istället för. Så jag gör det istället: den glada nyheten är att av UK’s 265 090 personer med en registrerad autoimmun diabetes och 2 889 210 med typ 2 diabetes så är 3 144 205 fortsatt vid liv. Det betyder att 0,3% avlidit och således är 99,7% vid liv. Gällande dödsfall hos personer under 50 år med autoimmun diabetes, som exempelvis inte finns några i Sverige alls, så är detta dolt av integritetsskäl. Summerar man ser man dock att det verkar vara 22 personer, osäker siffra. I linje med flera tidigare studier såg de även ett samband med etnicitet. Vid autoimmun diabetes var risken högre hos svart befolkning vs. vit, och motsvarande högre även hos den asiatiska. Vid typ 2 diabetes var risken högre hos svart befolkning men bara marginellt högre för den asiatiska. Varför har spekulerat kring tidigare men man vet inte.

Ingen i Norden har skrivit så mycket om baksidan med diabetes, som är allvarliga sjukdomar och kan få förödande konsekvenser. Likväl som en del inom diabetesvärlden måste öppna ögonen och i synnerhet befolkningen i stort måste inse allvaret, så måste vi också kunna visa nyanser och inte minst vara faktabaserade. Konsekvensen är annars att vi skrämmer ihjäl människor, och en del med diabetes har nog med problem. Kommunikation är viktigt och i synnerhet i en kris motsvarande som vi befinner oss i nu, helt uppenbart diskonterat att jag fått 200 meddelanden om de brittiska studierna. I själva verket är dessa studier i linje men datan jag visat från Sverige och Italien, lyckas man men den där svåra kontrollen och inte är överviktig är det inte alls någon ökad risk. Vi bör inte jämföra av dödsfall förrän tidigast om ett år eller kanske senare, men en intressant parentes som jag noterade i de brittiska studierna.

Jag har under alla år med mitt arbete inom diabetes lagt stor vikt vid att försöka visa alla nyanser, de svarta siffrorna om dödsfall och komplikationer likväl den ljusa sidan, hoppet. För finns inget hopp finns inga incitament alls att över huvud taget försöka. Det är inte heller vetenskap. All diabetes är svår och i synnerhet autoimmun diabetes, och för majoriteten av de som diagnostiserades för länge sedan så var chanserna naturligtvis sämre, det betyder inte att man bara slängde in handduken. Viktigt nummer 2, det här är inte en jämförelse mellan UK’s och Sveriges diabetesvård eller dylikt, men då det uppenbarligen skiljer sig gällande dödsfall av autoimmun diabetes är frågan varför? Från Italien finns som bekant för alla som följt mig inga rapporterade dödsfall av COVID-19 vid autoimmun diabetes och det saknas detaljerade uppgifter om målvärden, men Sverige har ett världsunikt Nationellt diabetesregister, NDR. Det inkluderar alla barn, någonstans omkring 98% av alla vuxna med autoimmun diabetes och kanske 94% av de med typ 2 diabetes. Jag gjorde en liten jämförelse av de parametrar som de brittiska forskarna lyfter fram som trolig kausal koppling till dödsfall vid autoimmun diabetes:

 

Viktigt tillägg är att författarna skriver att det saknas uppgift om HbA1c hos ganska många, hela 23% av personerna. Siffror från UK är överlag motsvarande hur det såg ut i Sverige för länge sedan, och naturligtvis är detta skälet till skillnad i utfall.

På toppen av allt ovan så är det intressant att titta mer på historik av njurpåverkan eftersom det uppenbarligen finns en korrelation även där, och dessa studier från UK saknar den informationen. Jag gör ingen bild eftersom de och vi har olika mätmetoder. I de brittiska studierna används eGFR (glomerulär filtrationshastighet), i Sverige testar vi förekomst av albumin som anses vara en tidigare markör för njurpåverkan. En kort förklaring av de olika mätmetoderna här 9. Man bör ha över 60 i eGFR. I UK ser vi att 25% av personer med autoimmun diabetes har ett värde som understiger detta, och 44,3% av de som avled hade under 60. Motsvarande vid typ 2 diabetes är att 20,2% har under 60 men 54,4% av de som avled. För Sverige ser det ut så här, bilden från NDR 10. Uppenbarligen är njurpåverkan mycket mindre hos personer med diabetes i Sverige vilket sannolikt har en inverkan på skillnaden, om än man behöver studera detta mer i framtiden. Men detta är helt i linje med vad jag nu skrivit i mina tidigare artiklar:

 

 

SUMMERING

All diabetes är allvarliga sjukdomar, naturligtvis. Skillnader mellan länder gällande diabetesvård och möjlighet att få tillgång till tekniska hjälpmedel och läkemedel är stora, för flera länder kommer detta aldrig bli annat än en dröm. Enda chansen att vi förbättrar våra chanser är att vi faktiskt talar om fakta. Dessa studier belyser åter det vi redan vet sedan länge – högre HbA1c över tid kan innebära mycket allvarliga konsekvenser, och det kan inkludera sämre förutsättningar vid COVID-19 likväl. Vi behöver ett botemedel, och tills vi har det borde fler ges tillgång till tekniska hjälpmedel. Det är inga botemedel men ger åtminstone en chans, under förutsättning att man får hjälp att tyda och praktisera all data som görs tillgänglig. I Sverige har jag upprepade tillfällen skrivit att jag anser fler med typ 2 diabetes borde ges möjlighet till sensor.

Men allt detta kaos är också förhoppningsvis även en lärdom för forskare att de inte kan vara nog tydliga i sin kommunikation. I det här specifika fallet anser jag att de lyckats bättre än en del andra men de borde ha talat om absolut risk och just hur få som ändå drabbats, inte bara basunera ut den 3,5 gånger ökade risken att dö vid autoimmun diabetes. Och ja, jag tycker faktiskt att man har ett ansvar för detta som forskare, då man vet att media ibland inte kan, vill eller ens försöker ta reda på mer, då måste man förebygga hur informationen utläses och beskrivs vidare. I slutändan anser jag att svensk media blivit mycket bättre än jag ansåg i början av pandemin, med vissa undantag, men gällande diabetes är det överlag katastrof. De kan inte förväntas ha kunskap om varenda sjukdom, men då diabetes blev tidigt uppmärksammad vara vanligt förekommande bland de som avled och man rapporterade detta, så borde man försökt kolla lite djupare. Åtminstone nu, så långt in i pandemin. Väl mycket clickbait. För att även om risken att dö av COVID-19 oavsett typ av diabetes man har så är den låg vid både autoimmun diabetes och typ 2 diabetes. Har man bra värden, inte är överviktig, inga komplikationer eller samsjuklighet så är det ingen ökad risk alls. Man måste sluta tala om 425 miljoner människor med diabetes som en individ. Har man komplikationer, andra sjukdomar, högre HbA1c och BMO, så är risken högre. Det betyder inte att alla dessa kommer drabbas hårt, inte alls, men man bör vara mer försiktig. Tala med ditt diabetestem vänligen.

Två studier, först “Type 1 and Type 2 diabetes and COVID-19 related mortality in England: a whole population study”, 11. Den andra “Type 1 and Type 2 diabetes and COVID-19 related mortality in England: a cohort study in people with diabetes”, 12.

 

Slutligen tackar jag åter en följare av mig, en diabetespappa, som på eget initiativ gjorde en QR-kod som “genväg” ifall man vill stödja mitt arbete genom att swisha mig. Alternativt slå numret 1231576800.

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/science/diabetes-does-not-mean-being-immunocompromised/
  2. http://www.diabethics.com/science/risks-with-covid-19-and-diabetes/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2938757
  4. https://www.theanalysisfactor.com/the-difference-between-relative-risk-and-odds-ratios/
  5. https://www.statisticshowto.com/calculate-relative-risk
  6. http://www.diabethics.com/hba1c-converter/
  7. https://renal.org/information-resources/the-uk-eckd-guide/ckd-stages/
  8. https://sv.wikipedia.org/wiki/Confounding
  9. https://www.kidney.org/newsletter/what-difference-between-scr-egfr-acr-and-bun
  10. https://www.ndr.nu/pdfs/Arsrapport_NDR_2018.pdf
  11. https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2020/05/valabhji-COVID-19-and-Diabetes-Paper-1.pdf
  12. https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2020/05/Valabhji-COVID-19-and-Diabetes-Paper-2-Full-Manuscript.pdf

 

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Risks with COVID-19 and diabetes

7 May, 2020

In the beginning of 2020 we learned about a new coronavirus that later was called SARS-CoV-2 and the infection caused by the virus was named COVID-19. Already in February the first studies was published, and as one of the major risk factors diabetes was mentioned which approximately 30% of the people who died had, often together with comorbidities. Here I will show you the association for severe infection and death is to type 2 diabetes and not at all type 1 diabetes, hereby named autoimmune diabetes.

The 30th of January The World Health Organization, WHO, declared COVID-19 a pandemic. I immediately saw a pattern in the first papers that this seemed to be type 2 diabetes, one of the first major studies was published in 24th of February (1). As of today we don’t have any detailed study but we have enough to see it´s not related autoimmune diabetes, but type 2 diabetes. The two major issues with this that shed a light on the differences between the diseases are:

  1. We cannot lump 425 million people with diabetes in the world together as one individual. Autoimmune diabetes and type 2 diabetes is totally different diseases (2), which is now more obvious than ever. The both diseases are heterogeneous as well.
  2. Autoimmune diabetes is a severe disease that unfortunately affects children a lot. In Sweden, where I´m based, it´s the most severe common disease that affects children. We have the second highest incidence (new cases) in the world after our neighbour Finland. We don´t know what causes the disease, we can´t prevent it and have no cure (3, 4, 5, 6). The condition affects a lot in the life of the family as well, and the psychological impact is highly underestimated by many. I was afraid of the reaction in children who often understands more than people realize. I realized I need to dig into this topic, I have posted hundreds of posts over the past ten weeks, with facts.

 

ARE PEOPLE WITH DIABETES IMMUNOCOMPROMISED PER SE?

I had planned to write a comprehensive article about the immune system in diabetes and risk for viruses, infections and influenza for a long time, it was obviously great timing. That piece is not about COVID-19. Interestingly I often gets positive comments from HCP´s and researchers about my work but I have never got so much positive feedback. I published this in the end of March 7. As you see we don´t know all and more studies are needed, but it seems a higher HbA1c can increase the risk but particularly if having complications and/or comorbidities. Age and duration of diabetes have impact too.

 

IS COVID-19 DIFFERENT IN CASE OF DIABETES?

Importantly regarding the quite explicit associations in the first data between COVID-19 and what I saw as type 2 diabetes and the metabolic syndrome, correlation is not causality so I needed to find out more. I went to Chinese researchers who were amazingly quick to publish papers. I asked all that actually mentioned diabetes to try to make a sub analysis and distinguish autoimmune diabetes and type 2 diabetes. I got positive response from several of them, I was though aware of that autoimmune diabetes is rare in China who has one of the lowest rate in the world with an incidence of 1.9/100 000 children 0-14 year. In total, all age groups, estimated to 0.93/100 000. Despite increase still a rare disease. Paper from 2018 8.

At the same time, in the beginning of March, Italian media commented an analysis of the 102 first deaths in Italy from the Istituto Superiore di Sanità (ISS), Italy’s public institution within public health. I got it from a Swedish mother to a child with autoimmune diabetes living in Italy. Despite a small sample the trend continued and the 19th of March I made this:

Italy gained my interest since autoimmune diabetes is more common there than in China, I got in touch with ISS and several researchers and MD’s. According to the International Diabetes Federations diabetes atlas about 16 000 children 0-19 year have autoimmune diabetes (9). Professor Francesco Chiarelli and Professor Valentino Cherubini told me the number is slightly higher with ~20 000 children below 18 years, and Francesco confirmed to me that approximately 200 000 people in total have autoimmune diabetes in Italy. With a population of about 60 million people the prevalence of autoimmune diabetes is about 0.3% in the country and 6% have type 2 diabetes (10). So with such a tragic development in mainly the Northern part of Italy with 29 000 deaths as of the 5th of May (11) it should be possible to see if autoimmune diabetes is a risk factor too.

ISS updated analysis of deaths twice a week and now once a week. They referred to diabetes as one of the most common underlying diseases but in my frequent contact with them several times I asked if any deaths that had the autoimmune form, they said no. They actually changed the column from diabetes to type 2 diabetes at least partly because of me and still, about 2000 deaths analysed, they don´t have anyone with autoimmune diabetes that have died. Doing some math, with a prevalence of 0.3% of autoimmune diabetes that should be about six people that have had died. What I was particularly interested of was of course to see if people with autoimmune diabetes was over represented or if the association I saw was true – it was more or less only related to type 2 diabetes. At that time, Francesco and Valentino had insight in the statistics for children with autoimmune diabetes, and in the latest update the 18th of April they replied:

So, if the risk was only related to higher HbA1c we should have seen more people with autoimmune diabetes of course. ISS has also shown since early in their work that about 96% of the people died of COVID-19 had at least one comorbidity and 61% had three or more, see the latest file 12.

A few days ago the first larger study from USA was published, where the researchers analysed 5700 people hospitalized with COVID-19 in New York City Area. The association was similar, about 34% had diabetes but here the authors wrote “Assessed based on diagnosis of diabetes mellitus and includes diet-controlled and non-insulin dependent diabetes.” This was the first time anybody tried to be more diligent. The paper: 13.

I’m biased as a Swede, stating we have certain control of people dying. We are not unique, but due to our personal identity number and our detailed cause of death register from The National Board of Health and Welfare we have better control of people dying than most countries in the World. I have had frequent contact with several people there for years, writing about the yearly published statistics of deaths. In November 2019 in English too 14. Since Sweden now has 2 900 deaths of COVID-19 and diabetes is mentioned here as well, without separating it even though I have tried to make them do that, I chose the other way around. I asked National Board of Health and Welfare how detailed information they have so far, they have analysed 2 500 deaths but not distinguished autoimmune diabetes and type 2 diabetes. I purchased that service from them, this is the result so far:

So about 1% of the deaths had type 1 diabetes compared to the prevalence of the disease in the population of 0.6%, and almost all that died who had diabetes had type 2 diabetes. Of the 35 people in Sweden that died and had autoimmune diabetes, 25 were 75 years and above. Autoimmune diabetes does not offer a protection to severe disease or death of course, but the case is that in fact in almost all other cases it´s rather the opposite that it´s much higher risk with autoimmune diabetes than type 2 diabetes. The disease is severe, type 2 diabetes as well, but all headlines about autoimmune diabetes are in general devastating. But for once the increased risk with COVID-19 is not related to autoimmune diabetes, even though we don´t have more detailed studies we have enough information to say that. I was though a bit surprised to find that not more people who died had autoimmune diabetes since some have had the disease for a long time, and the risk obviously increases with comorbidities and age. You can speculate that those who died had complications or other diseases but that we don´t know, further evaluation will be done later.

Important is also at the other side to look at type 2 diabetes as well. Considering the prevalence of type 2 diabetes in the population in some countries, particularly in the age group more affected, it´s not a major deviation, for example in Italy. Here is an interesting paper looking into this 15. Another study from Italy looked into the characteristics of people in the ICU and the outcome. About 17% of people in the ICU had type 2 diabetes but 32% of the people who died (16). I don´t compare the same sample naturally, but that diabetes with comorbidities can worsen the outcome is well-known. Having that said, it´s not only about diabetes, and giving the prevalence of diabetes in the population all are not at risk. Looking in Sweden, far from the end of the pandemic for sure, but 642 people of the 2500 dies so far had type 2 diabetes, of approximately 400 000 people with the disease.

 

ANOTHER HYPOTHESIS

Last but not least, many have tried to find a possible explanation between risk for severe illness or death of COVID-19 if having diabetes, instead of trying to look further in the data. The most popular thesis is angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), which is expressed by epithelial cells of the lung, intestine, kidney, and blood vessels. The theory is that expression of ACE2 is substantially increased in patients with type 1 or type 2 diabetes, who are treated with ACE inhibitors and angiotensin II type-I receptor blockers (ARBs). That correlation is weak. “In this large, population-based study, the use of ACE inhibitors and ARBs was more frequent among patients with Covid-19 than among controls because of their higher prevalence of cardiovascular disease. However, there was no evidence that ACE inhibitors or ARBs affected the risk of COVID-19.” 17

Another interesting paper in this topic:

“Results: Of the 1178 patients with COVID-19, the median age was 55.5 years (interquartile range, 38-67 years) and 545 (46.3%) were men. The overall in-hospital mortality was 11.0%. There were 362 patients with hypertension (30.7% of the total group; median age, 66.0 years [interquartile range, 59-73 years]; 189 [52.2%] were men), of whom 115 (31.8%) were taking ACEI/ARBs. The in-hospital mortality in the patients with hypertension was 21.3%. The percentage of patients with hypertension taking ACEIs/ARBs did not differ between those with severe and nonsevere infections (32.9% vs 30.7%; P = .65) nor did it differ between nonsurvivors and survivors (27.3% vs 33.0%; P = .34). Similar findings were observed when data were analyzed for patients taking ACEIs and those taking ARBs.” 18

Some organisations was quick to meet this too:

European Society of Hypertension: 19
International Society of Hypertension: 20
European Society of Cardiology: 21

 

SUMMARY

Autoimmune diabetes and type 2 diabetes are both heterogeneous diseases, but also totally different from each other. It´s about time we change the name of type 1 diabetes, autoimmune diabetes is perhaps not the best alternative but describes what it is and it´s easier to ensure a change that is not to huge. I have worked hard for years to establish the name autoimmune diabetes in Sweden, together with some researchers of whom some belongs to the highest ranked in the world.

Media has a huge responsibility here too. We can´t expect them to understand all diseases, but if writing about diabetes we require some sort of fact check, particularly in such a topic. The downside is that these headlines that have been going on in almost ten weeks, “about a third of those who died from COVID-19 had diabetes”, cause a totally unnecessary anxiety, in children too. I have received a lot of messages over the past few weeks regarding to children, COVID-19 and the reaction.  This is beyond sad.

Personally I´m happy and impressed we see such a huge amount of scientific papers in such a short time, but many have an erratic behaviour or more, interpretation. It seems some researchers and journalists have to learn the difference between correlation and causality, before frightening people with just a shred of science. If I who works on my own with zero resources can get more details, they could as well.

Try to not panic but listen to national recommendations. 

 

References:

  1. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2762130)
  2. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  3. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/
  4. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  5. http://www.diabethics.com/science/mucin-capsule/
  6. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  7. http://www.diabethics.com/science/diabetes-does-not-mean-being-immunocompromised/
  8. https://www.bmj.com/content/360/bmj.j5295
  9. https://www.diabetesatlas.org/data/en/indicators/12/
  10. https://www.diabetesatlas.org/data/en/country/99/it.html
  11. https://coronavirus.jhu.edu/map.html
  12. https://www.epicentro.iss.it/en/coronavirus/bollettino/Report-COVID-2019_29_april_2020.pdf
  13. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2765184
  14. http://www.diabethics.com/science/50-shades-of-diabetes/
  15. https://link.springer.com/article/10.1007/s40618-020-01236-2
  16. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2764365
  17. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2006923
  18. https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2765049
  19. https://www.eshonline.org/spotlights/esh-letter-covid-19-2/
  20. https://ish-world.com/news/a/A-statement-from-the-International-Society-of-Hypertension-on-COVID-19/?fbclid=IwAR3uCdm3E2750EU9SmFaw8dom02l-DWfsHLXzmwj2YUdKpesnwJeGk0J8b8
  21. https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang?fbclid=IwAR2OmVyfHTcIwBTb9JM4WG6f5l1RqCkM9MGAyoNIuPPSkDx2wM9KB4xofP0

 

 

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer and lecturer
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 


 

Risker med COVID-19 och diabetes avser typ 2 diabetes och inte autoimmun diabetes/typ 1 diabetes.

I början av 2020 blev vi varse ett nytt coronavirus som senare benämndes SARS-CoV-2 och infektioner viruset kan orsaka för COVID-19. Redan i februari publicerades de första studierna, och som en de främsta riskfaktorerna nämnde diabetes som ca 30% av de som avlidit hade, ofta tillsammans med andra sjukdomar. Här kommer jag visa att sambandet för allvarlig infektion och död handlar om typ 2 diabetes och inte typ 1 diabetes, den senare diabetesformen hädanefter kallad autoimmun diabetes.

Den 30 januari klassificerade världshälsoorganisationen, WHO, COVID-19 som en pandemi. Redan tidigt noterade jag ett visst mönster i de första studier som publicerades, som tydde på att diabetes som korrelation handlade om typ 2 diabetes. Detta syntes redan den 24 februari i en av de tidiga studierna som fick stor uppmärksamhet (1). Fortfarande saknas detaljerade studier men vi har tillräckligt för att se att det inte handlar om autoimmun diabetes utan typ 2 diabetes. Två stora problem med detta som åter belyser skillnaderna mellan sjukdomarna:

  1. Vi kan inte klumpa ihop 425 miljoner människor med diabetes i världen som en individ. Autoimmun diabetes och typ 2 diabetes är helt olika sjukdomar, som i detta fallet är mer tydligt än någonsin (2). Båda sjukdomarna är i sin tur heterogena, det skiljer sig även mellan individer.
  2. Autoimmun diabetes är en allvarlig sjukdom som drabbar barn hårt. I Sverige är det den vanligaste, allvarliga sjukdom som drabbar barn. Vi har världens näst högsta incidens (nya fall) efter vårt grannland Finland. Vi vet inte vad som orsakar sjukdomen, vi kan inte preventivt förhindra den och än mindre bota den (3, 4, 5, 6). Sjukdomen påverkar hela familjer likväl, och psykologisk påverkan är kraftigt underskattad av många. Jag insåg att detta kan komma bli ett problem och bestämde mig för att gå till botten med detta och har sista tio veckorna postat hundratals inlägg i ämnet.

 

HAR VERKLIGEN MÄNNISKOR MED DIABETES ETT NEDSATT IMMUNFÖRSVAR PER SE?

Jag hade sedan länge planerat att skriva en omfattande artikel om immunförsvaret vid diabetes och risken för virus, infektioner och influensa, tajmingen blev plötsligt god. Den artikeln handlar alltså inte om COVID-19. Intressant nog får jag ofta positiv feedback även från sjukvårdspersonal och forskare som läser mina artiklar men jag har aldrig erfarit så mycket fina vitsord. Jag publicerade den i slutet av mars 7. Som du ser vet vi inte allt, immunförsvaret är komplext och fler studier behövs, men det verkar som att ett högre HbA1c ökar risken men i synnerhet tillsammans med etablerade komplikationer och/eller samsjuklighet. Ålder och duration av diabetes, hur länge man haft sjukdomen, verkar spel in också.


 

ÄR COVID-19 ANNORLUNDA I FALLET DIABETES?

Viktigt gällande det tydliga sambandet i den första datan mellan COVID-19 och vad jag tolkade som typ 2 diabetes och metabola syndrom, korrelation är inte kausalitet så detta behövde synas djupare. Jag gick till kinesiska forskare som var fantastiskt snabba på att publicera studier på löpande band. Jag bad alla som nämnde diabetes att titta djupare och försöka särskilja olika typer av diabetes, flera responderade positivt, dock var jag medveten om autoimmun diabetes är ovanligt i Kina som är ett av de länder i världen med lägst incidens med 1.9 barn som insjuknar årligen per 100 000 i åldern 0-14 år. I alla åldersgrupper beräknas incidensen till 0.93/100 000, så även om en ökning noterats en väldigt ovanlig sjukdom (8).

Samtidigt, i början av mars, skrev italiensk media om den initiala analysen av de första 102 dödsfallen av Istituto Superiore di Sanità (ISS), den italienska hälsomyndigheten. Jag fick den skickad från en svensk diabetesmamma som bor i Italien, jag översatte statistiken och publicerade den. Senare i mitten av mars var gruppen lite större om 355 personer, och trenden visade sig fortsätta: 

Italien har intresserat mig mer än Kina med anledning av att autoimmun diabetes är vanligare i Italien, så jag knöt kontakt med flera forskare, läkare och ISS tidigt. Enligt det internationella diabetesförbundets diabetes atlas så har ca 16 000 barn 0-19 år autoimmun diabetes i Italien 9). Professor Francesco Chiarelli och professor Valentino Cherubini berättade dock för mig att det riktiga antalet är något högre med ~20 000 barn under 18 år, och Francesco bekräftade för mig att ungefär 200 000 personer totalt sett har autoimmun diabetes i landet. Med en befolkning om ca 60 miljoner människor är alltså prevalensen, förekomsten, av autoimmun diabetes ca 0.3% och ungefär 6% av befolkningen har typ 2 diabetes (10). Så med en sådan fruktansvärt tragisk utveckling i norra Italien med idag 29 000 dödsfall (11) så borde det gå att utröna om autoimmun diabetes de facto är en riskfaktor för allvarlig sjukdom och dödsfall.

ISS uppdaterade tidigare sina analyser av de som avlidit två gånger per vecka men nu en gång per vecka. De refererade tidigt till diabetes som en av de vanligast förekommande underliggande sjukdomarna och därför frågade jag om någon hade den autoimmuna formen av diabetes, de svarade nej. De ändrade faktiskt benämning från diabetes till typ 2 diabetes åtminstone delvis tack vare mig och fortfarande, med idag 2000 analyserade dödsfall, har de ingen med autoimmun diabetes som avlidit. Lite förenklad matematik, med en prevalens om 0.3% av autoimmun diabetes så borde ca sex personer av de som avlidit haft sjukdomen. Mitt huvudsakliga intresse var naturligtvis att primärt se om autoimmun diabetes var överrepresenterad som underliggande sjukdom bland de som avlidit eller om det samband jag sett stämde – att det handlade närmast uteslutande om typ 2 diabetes. Vid tidpunkten hade även Francesco och Valentino insyn i registret över barnen med autoimmun diabetes, och i den senaste uppdateringen den 18 april svarade de:

Så, om risken allena korrelerade med förhöjt HbA1c borde vi sett fler med autoimmun diabetes bland dödsfallen. ISS har också fortlöpande visat att 96% av de som avlidit i Italien av COVID-19 har minst en underliggande sjukdom och 61% har tre eller fler, senaste uppdateringen här 12.

För ett par dagar sedan publicerades den första större studien från USA, där forskarna analyserat 5700 personer som fått sjukhusvård i New York. Sambandet var samma, ungefär 34% hade diabetes men dessa författare skriver ut “Assessed based on diagnosis of diabetes mellitus and includes diet-controlled and non-insulin dependent diabetes.” Detta är första gången någon förtydligat. Studien: 13.

Som svensk är jag naturligtvis biased som statuerar att vi har god kontroll över de som avlider. Vi är inte unika, men tack vare personnumren och vårt världsunika dödsorsaksregister från Socialstyrelsen har vi, som Anders Tegnell sagt upprepade gånger, bättre kontroll på de som avlider än de flesta länder i världen. Jag har haft kontinuerlig kontakt med flera personer på Socialstyrelsen i flera år, jag är exempelvis ensam om att detaljerat årligen på hösten rapportera om publiceringen av det stora dödsorsaksregistret, med en diabetesvinkel. Detta har jag gjort vid fem gånger tillfällen hittills. Då Sverige nu har 2900 dödsfall av COVID-19 och diabetes har omnämnts flitigt även här, inte separerat autoimmun diabetes trots idoga påtryckningar av mig på myndigheter och många personer, så valde jag att gå andra vägen. Jag fick till Socialstyrelsen som har analyserat 2500 dödsfall hittills men alltså inte särskiljt autoimmun diabetes och typ 2 diabetes, så jag beställde och köpte denna data av dem. Hittills ser det ut så här:

 

Så ungefär 1% av de som avlidit hade typ 1 diabetes, att jämföras med prevalensens i befolkningen om ca 0.6%, och i princip alla som avlidit och hade diabetes hade således typ 2 diabetes. Av de 35 personer som avlidit i Sverige och hade autoimmun diabetes så var 25 personer över 75 år. Man kan alltså utgå från att dessa haft sjukdomen länge, likväl fortsatt tragiskt naturligtvis liksom oavsett vem som dör för tidigt. Autoimmun diabetes ger naturligtvis inget skydd mot allvarlig sjukdom eller dödsfall, men i närmast alla andra fall autoimmun diabetes genererar rubriker i traditionell media handlar det om förhöjda risker och förtida död. Sjukdomen är allvarlig, liksom all diabetes, men för ovanlighetens skull handlar inte krigsrubrikerna denna gång om autoimmun diabetes vilket är exceptionellt viktigt att då belysa. Jag törs inte endast säga detta nu, jag har sagt det i två månader men för varje dag har detta blivit tydligare, även om vi inte har detaljerade studier så har vi mer än tillräckligt. Jag var dock en gnutta förvånad att inte se fler avlidna som faktiskt hade autoimmun diabetes eftersom flera i Sverige haft sjukdomen länge, och risken ökar uppenbarligen med samsjuklighet och komplikationer samt högre ålder, enligt tidigare studier. Man kan anta att de som avlidit som hade autoimmun diabetes hade komplikationer och/eller andra sjukdomar men det vet vi inte idag, det får framtida studier utvisa. Kanske införandet av teknik har en betydelse, att fler idag har sensorbaserad glukosmätning och utvecklingen senaste åren gällande HbA1c tack vare detta paradigmskifte är fantastiskt 14. Vi har erkänt god diabetesvård i Sverige dessutom, förutsättningarna skiljer sig mellan länderna. Som jag skriver i min omfattande artikel om risk för virus, infektioner och influensa i allmänhet är immunförsvaret komplext och vi vet inte vad som är hönan och ägget – det vill säga, vad är mest avgörande för eventuellt högre risk. Om inte förr så lär detta vara av intresse för forskare att titta djupare på nu.

Likväl viktigt är även från motsatt håll, det vill säga att titta på de som har typ 2 diabetes. Diskonterat prevalensen av typ 2 diabetes bland befolkningen i vissa länder, i synnerhet i de högre åldersgrupper som berörs, så är det inga stora skillnader i exempelvis Italien. Här är en intressant mindre översiktsartikel som handlar om detta 15.

En annan intressant studie från Italien tittade på profilen av de som hamnat på IVA och utfallet. Ungefär 17% av de på IVA hade typ 2 diabetes men 32% av de som avlidit  (16). Jag jämför här inte samma underlag och grupp, men att diabetes med samsjuklighet kan förvärra utgången är välkänt. Med det sagt, det handlar inte om diabetes allena, och givet prevalensen av diabetes hos befolkningen så löper naturligtvis inte alla ökad risk. Tittar vi på Sverige, långt från slutet av denna pandemi förstås, så har alltså 642 av de 2500 som analyserats bland dödsfallen diabetes, av ungefär totalt 400 000 personer med diabetes i befolkningen.

 

EN ANNAN HYPOTES

Sist men inte minst, många har försökt finna en möjlig förklaring mellan risken för allvarlig sjukdom och död av COVID-19 om man har diabetes, istället för att titta på den data vi faktiskt har. Lite ”inte se skogen för alla träden”, tycker jag. Den mest vanligt förekommande tesen handlar om angiotensinkonvertas-2, som uttrycks av epitelceller i lungorna, tunntarmar, njurar och artärer och vener. Teorin bottnar i att detta uttryck är ökat hos personer med både autoimmun diabetes och typ 2 diabetes, som behandlas med de vanliga blodtryckssänkande läkemedlen ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare, ARB. Den korrelationen är svag hittills: “In this large, population-based study, the use of ACE inhibitors and ARBs was more frequent among patients with Covid-19 than among controls because of their higher prevalence of cardiovascular disease. However, there was no evidence that ACE inhibitors or ARBs affected the risk of COVID-19.” 17

En annan ny och intressant publikation i ämnet: “Results: Of the 1178 patients with COVID-19, the median age was 55.5 years (interquartile range, 38-67 years) and 545 (46.3%) were men. The overall in-hospital mortality was 11.0%. There were 362 patients with hypertension (30.7% of the total group; median age, 66.0 years [interquartile range, 59-73 years]; 189 [52.2%] were men), of whom 115 (31.8%) were taking ACEI/ARBs. The in-hospital mortality in the patients with hypertension was 21.3%. The percentage of patients with hypertension taking ACEIs/ARBs did not differ between those with severe and nonsevere infections (32.9% vs 30.7%; P = .65) nor did it differ between nonsurvivors and survivors (27.3% vs 33.0%; P = .34). Similar findings were observed when data were analyzed for patients taking ACEIs and those taking ARBs.” 18

Samtliga organisationer inom professionen var snabba med att bemöta detta, och tydligt varna för att inte irrationellt upphöra att ta sin medicin.

European Society of Hypertension: 19
International Society of Hypertension: 20
European Society of Cardiology: 21

 

SUMMERING

Autoimmun diabetes och typ 2 diabetes är båda heterogena sjukdomar, men också väldigt olika. Det är faktiskt på tiden att vi ändrar namn på typ 1 diabetes, autoimmun diabetes är inte perfekt men vi kan inte sikta mot stjärnorna. Ett namn som skiljer sig för mycket från nuvarande är inte möjligt att driva igenom samtidigt som autoimmun diabetes beskriver vad sjukdomen de facto är. Jag har drivit detta hårt sedan jag startade Diabethics, tillsammans med flertalet forskare varav ett par tillhör de främsta i världen.

Jag har upprepade tillfällen varit kritisk mot media, även i den intervju Sveriges Radio Värmland gjorde med mig. De har ett tungt ansvar i detta. Vi kan inte kräva att de ska förstå sig på alla sjukdomar, men skriver man om diabetes så kan vi utkräva någon form av faktagranskning/eftersökning, i synnerhet i denna situation och detta viktiga och känsliga ämne. Baksidan är den att dessa krigsrubriker nu pågått i tio veckor, likt ”en tredjedel av de som avlidit av COVID-19 hade diabetes”, orsakar enormt med onödig oro, inte minst hos barn. Jag har aldrig fått så mycket meddelande som senaste veckorna och i synnerhet rörande barn, COVID-19 och responsen. Detta är bortom sorgligt.

Personligen är jag både glad och imponerad över att vi på rekordtid ser så oerhört stora mängde studier, men många beter sig nyckfullt. Det verkar uppenbart att många journalister och forskare bör lära sig skillnaden mellan korrelation och kausalitet, innan man skrämmer livet ur människor. Konsekvensanalys är ett ord att lära sig likväl. Om jag som arbetar helt ensam utan några som helst resurser kan finna fakta bakom rubrikerna så kan även de, även om jag har ett bättre utgångsläge med kunskap om diabetes. Jag tycker dessutom denna situation gällande risken vid typ 2 diabetes åter aktualiserar frågan om tekniska hjälpmedel. Som många vet så får en del med flerdosbehandlad (insulin) typ 2 diabetes möjlighet till sensorbaserad glukosmätning, tyvärr går det för långsamt. Införandet av dessa hjälpmedel är inget magiskt som förändrar möjligheten, men en av flera lämpliga åtgärder tycker jag.

Igen – försök att inte drabbas av panik och lyssna på rekommendationerna. 

Slutligen tackar jag åter en följare av mig, en diabetespappa, som på eget initiativ gjorde en QR-kod som “genväg” ifall man vill stödja mitt arbete genom att swisha mig. Alternativt slå numret 1231576800.

 

 

Referenser:

  1. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2762130
  2. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  3. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/
  4. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  5. http://www.diabethics.com/science/mucin-capsule/
  6. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  7. http://www.diabethics.com/science/diabetes-does-not-mean-being-immunocompromised/
  8. https://www.bmj.com/content/360/bmj.j5295
  9. https://www.diabetesatlas.org/data/en/indicators/12/
  10. https://www.diabetesatlas.org/data/en/country/99/it.html
  11. https://coronavirus.jhu.edu/map.html
  12. https://www.epicentro.iss.it/en/coronavirus/bollettino/Report-COVID-2019_29_april_2020.pdf
  13. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2765184
  14. http://www.diabethics.com/science/50-shades-of-diabetes/
  15. https://link.springer.com/article/10.1007/s40618-020-01236-2
  16. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2764365
  17. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2006923?query=featured_coronavirus
  18. https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2765049
  19. https://www.eshonline.org/spotlights/esh-letter-covid-19-2/
  20. https://ish-world.com/news/a/A-statement-from-the-International-Society-of-Hypertension-on-COVID-19/?fbclid=IwAR3uCdm3E2750EU9SmFaw8dom02l-DWfsHLXzmwj2YUdKpesnwJeGk0J8b8
  21. https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang?fbclid=IwAR2OmVyfHTcIwBTb9JM4WG6f5l1RqCkM9MGAyoNIuPPSkDx2wM9KB4xofP0

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 

Diabetes does not mean being immunocompromised

24 March, 2020

We with diabetes have since at least 35 years heard that we are, no matter type 1 or 2 diabetes, more susceptible for infections, viruses and influenza. I have personally read an enormous amount of papers that state that, but the majority are epidemiological looking at a huge group of people with diabetes. For me this is inconclusive, just a reminder that it might be so for some people. Should we really look at 425 million people in the world with diabetes as a homogenous group? (1) Of course not. But since there seems to be some association between diabetes and infections, viruses and influenza, what could be the reason? The last weeks I have spent a lot of time digging into this field of research. The evidence clearly point at a possible correlation: hyperglycemia over time, expressed as a higher HbA1c, and comorbidity. The questions that remains to be answered are if increased HbA1c itself can weaken the immune system? If so, at what level could that start to develop? Or is it rather comorbidity to blame, which often is a cause of elevated HbA1c over time? What impact has longer duration and higher age, since chances were different many years ago?

To write this article I did something I normally don´t do. I have a huge network of researchers around the globe, many belongs to the most competent in the world and among the highest ranked at Expertscape (2). I asked them for help: have I missed some papers? Some sent me to other researchers, some agreed on my thesis. I have had contact with many from Seattle in US to Beijing. It didn´t add data or evidence, but strengthen my thesis and was indeed many interesting discussions.

1. IMMUNE SYSTEM

The human immune system is a very complex process with many tasks, the main is to prevent infection, or limit the impact. There are numerous innate immune cell types in the entire body that have a specific function, and they mostly differentiate within the bone marrow. Continuously new cells are born from stem cells. The immune system is divided in two parts: the innate and the adaptive immune system. The innate is present from birth and is nonspecific, meaning anything that is identified as foreign or non-self is a target for an immune response. The innate immune system can´t distinguish between different bacteria and viruses. The innate immune cells are for example neutrophils, eosinophils, basophils, mast cells, monocytes, dendritic cells and macrophages. Everything about the immune system is great described at the US National Institute of Allergy and Infectious Diseases website 3.

The adaptive immune cells are more specialized with lymphocytes, mainly B-cells and T-cells, that have receptors that identify specific antigens. Antigen (antibody generator) is any substance that causes your immune system to produce antibodies against it. This means your immune system does not recognize the substance, and trying to get rid of the intruder. There are several different types of T-cells, as helper T-cells (pictured at top in this article) and cytotoxic T-cells (killer cells, CD8+). T-cells are taught in the small organ thymus how to recognize foreign subjects and destroy them, and can only leave the thymus if not reacting to the body´s owns antigens. The lifespan of a T-cell is about seven weeks. Helper T-cells (CD4+) affect the B-cells and tells them to produce antibodies, and they are considered as the immune cells that produce most cytokines. Cytokines are small proteins responsible for signalling in the immune system, for example IL-1, TNF, IL-6, IL-4, IFN and IL-10. Some cytokines are considered as pro inflammatory and some anti-inflammatory (4). A subgroup of T-cells called regulatory T-cells or Treg´s inhibit other T and B-cells to attack the body´s healthy tissue, and destroy some if necessary. This fails sometimes and can lead to different autoimmune diseases. One example is in autoimmune diabetes/type 1 diabetes, when autoreactive T-cells manage to avoid the Tregs and suddenly sees the beta cells as foreign, and kills them (5). The biomarkers for autoimmune diabetes, five different form of autoantibodies (antibodies attack foreign subjects, autoantibodies own healthy tissues), are today believed to have less role in the destruction of the beta cells but the link to the autoimmune process is established. University of Southern California has some easy to understand material as well 6.

 

2. DIABETES AND RISK FOR INFECTIONS, INFLUENZA AND VIRUSES

There are many different forms of diabetes with different etiology, dominated by autoimmune diabetes and type 2 diabetes (5). The immune system might act different due to the fact of the autoimmune reaction occurring in autoimmune diabetes, unfortunately we are lack of separate papers in that sense. Some means that since autoimmune diabetes occur due to a mistake by the immune system who overreact, we have an immune system that is to efficient. It may be but the evidence for that is still weak. There are though some paper that have looked at the immune system in diabetes sine many years, I have read loads of papers but include those I find interesting or that actually add some knowledge. Particular focus at human studies.

Here follows some mixed papers, in fact almost none distinguish between autoimmune diabetes and type 2 diabetes. Please also note that all papers have sources that might be interesting as well, I have read many of them too. Let´s take a look at some systematic review, in general highest in the evidence hierarchy but in this case when we want to see details why an eventual association would occur, that type of study doesn´t answer that question since it just can find correlations. But still important.

A systematic review from 2013 showed a correlation between a severe or complicated influenza and diabetes. Populations at risk for severe or complicated influenza illness: systematic review and meta-analysis. “Conclusion: The evidence supporting risk factors for severe outcomes of influenza ranges from being limited to absent. This was particularly relevant in the relative lack of data for studies on non-2009 H1N1 pandemics and for seasonal influenza. The level of evidence was low for any risk factor, obesity, cardiovascular diseases, and neuromuscular disease, and was very low for all other risk factors.” 7

 

A systematic review from 2017, The association between diabetes mellitus and incident infections: a systematic review and meta-analysis of observational studies.” Our study supports the hypothesis that diabetes affects immunity leading to a higher chance of developing multiple types of infections. Indeed, our meta-analysis of adjusted results from both CS and CCS found statistically significant associations among all outcomes. These findings are supported by a large body of pathophysiological evidence across our outcomes of interest. In general, diabetes is known to affect healing, and hyperglycemia affects coagulation, fibrinolytic function, lipid metabolism and endothelial function. Moreover, hyperglycemia decreases function of neutrophils and monocytes by way of impaired chemotaxis, adherence, phagocytosis and other immune system impairment. In addition, people with diabetes are at higher risk of infections with certain microorganisms, mainly Streptococcus (Group A&B Streptococcus) and Staphylococcus.” 8

 

A mini-review from 2010, Diabetes and infection: Is there a link? “Collectively, the data show that there seems to be a tendency for hyperglycemia itself to impair the antibacterial function of neutrophils, while insulin was shown to restore and even enhance the inflammatory response in other trials.” 9

 

Let us look at some other papers I found interesting, mainly observational studies. I focus below mostly at studies that have tried to go deeper than just saying diabetes increase the risk for influenza and similar. I looked for a possible answer, there are studies that have found more intriguing information.

 

A few years ago a paper came with a new theory in type 2 diabetes, about dicarbonyls, performed in a dish in a lab. I have not seen anything after this, but a bit interesting. Modification of β-Defensin-2 by Dicarbonyls Methylglyoxal and Glyoxal Inhibits Antibacterial and Chemotactic Function In Vitro. “What appears to happen, say researchers, is that the high glucose levels associated with type 1 and type 2 diabetes unleash destructive molecules that hamper the body’s natural immune defenses that fight infections.” 10

 

1999 and the paper Immune dysfunction in patients with diabetes. ”In conclusion, disturbances in cellular innate immunity play a role in the pathogenesis of the increased prevalence of infections in DM patients. In general, a better regulation of the DM leads to an improvement of cellular function. A second important mechanism is the increased adherence of the microorganism to diabetic cells. Furthermore, some microorganisms become more virulent in a high glucose environment.” 11

 

From 2012, Infections in patients with diabetes mellitus: A review of pathogenesis. “Regarding the mononuclear lymphocytes, some studies had demonstrated that when the glycated hemoglobin (HbA1c) is <8.0%, the proliferative function of CD4 T lymphocytes and their response to antigens is not impaired.” 8% in HbA1c in DCCT standard is similar as 64 mmol/mol, see my converter here 12. Further, “In general, infectious diseases are more frequent and/or serious in patients with diabetes mellitus, which potentially increases their morbimortality. The greater frequency of infections in diabetic patients is caused by the hyperglycemic environment that favors immune dysfunction (e.g., damage to the neutrophil function, depression of the antioxidant system, and humoral immunity), micro- and macro-angiopathies, neuropathy, decrease in the antibacterial activity of urine, gastrointestinal and urinary dysmotility, and greater number of medical interventions in these patients. The infections affect all organs and systems.” 13

 

There are some papers that speculate that even short-term hyperglycemia might have impact, even less evidence for this but a bit intriguing, I come back to this later. Here from 2016, The effect of short-term hyperglycemia on the innate immune system .”In summary, acute hyperglycemia can significantly alter innate immune responses to infection, and this potentially explains some of the poor outcomes in hospitalized patients who develop hyperglycemia.” 14

 

A population-based case-control study from 2008, Diabetes, Glycemic Control, and Risk of Hospitalization With Pneumonia, found that “in conclusion, our data, combined with previous results, provide strong evidence that diabetes is associated with a 25–75% increase in the RR of pneumonia-related hospitalization. Longer duration of diabetes and poor glycemic control increase the risk of pneumonia-related hospitalization. These results emphasize the value of influenza and pneumococcal immunization, particularly for patients with longer diabetes duration, and the importance of improved glycemic control to prevent pneumonia-related hospitalization among diabetic patients.” 15

 

A cohort study from UK in 2016, Association between glycaemic control and common infections in people with Type 2 diabetes: a cohort study. “Conditions most commonly caused by bacteria, fungi and yeasts were more common in people with worse glycaemic control (pneumonia, skin and soft tissue infections, urinary tract infections and genital and perineal infections). Conditions most commonly of viral origin showed no increased incidence in people with worsening glycaemic control (upper respiratory tract infections, influenza – like illness, intestinal infectious diseases [21,22 ] and herpes simplex).” 16

 

In 2008, a study evaluated eventual differences in type 2 diabetes between hyperglycemia and hyperinsulinemia, Hyperglycemia enhances coagulation and reduces neutrophil degranulation, whereas hyperinsulinemia inhibits fibrinolysis during human endotoxemia. ”In a more controlled setting, the same group applied clamp techniques in healthy volunteers and increased either glucose, insulin, both or none and administered a defined dose of LPS to induce a systemic inflammatory response [30]. After various time points, the inflammatory response and activation of coagulation/fibrinolysis was evaluated. The results demonstrate that hyperglycemia led to more pronounced activation of coagulation while at the same time neutrophil degranulation was diminished. Hyperinsulinemia in turn attenuated fibrinolysis, whereas inflammatory cytokines like TNF or IL-6 did not differ between the groups. The advantage of this latter study is the clear design and low interindividual variability, which possibly gives the best insight into the biological role of glucose and insulin levels during systemic inflammation in humans in vivo.” 17

 

In 2010, a group analysed two studies about pneumonia in diabetes, The influence of pre-existing diabetes mellitus on the host immune response and outcome of pneumonia: analysis of two multicentre cohort studies. “We speculate that acceleration of pre-existing chronic disease may explain higher long-term mortality among those with diabetes. For instance, cardiovascular disease accounted for more than third of all deaths in individuals with diabetes. Pre-existing cardiovascular disease was more common among those with diabetes, which may be further accelerated by the acute infection. Early recognition or better management of atherosclerotic heart disease and concomitant risk factors, such as smoking and hyperlipidaemia, may improve outcomes. We showed that diabetes was associated with higher risk of acute kidney injury, which was associated with higher risk of 1-year mortality in our study and previous studies. Acute kidney injury itself or its sequela, CKD, may lead to death by several mechanisms, including increased risk of cardiovascular disease and infections.” 18

 

 

In 1999 a paper found that better regulated diabetes improved cellular functions associated with the immune system, Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus (DM). “In conclusion, disturbances in cellular innate immunity play a role in the pathogenesis of the increased prevalence of infections in DM patients. In general, a better regulation of the DM leads to an improvement of cellular function. A second important mechanism is the increased adherence of the microorganism to diabetic cells. Furthermore, some microorganisms become more virulent in a high glucose environment.” 19

 

A study from 2019, Relationship between natural killer cell activity and glucose control in patients with type 2 diabetes and prediabetes: “Compared with individuals with normal glucose tolerance or prediabetes, type 2 diabetes patients have a reduced NK cell activity, and it is significantly related to glucose control.” 20

 

Perhaps the most interesting study in this field is the newest as well, published in Nature 2019. High Glucose Environments Interfere with Bone Marrow-Derived Macrophage Inflammatory Mediator Release, the TLR4 Pathway and Glucose Metabolism. “Hyperglycaemia appears to impair the immune response and the clearance of pathogens by macrophages in diabetic subjects. A lack of glucose homeostasis can be an important key to macrophage deregulation in a hyperglycaemic environment under a variety of stimuli. Due to the high susceptibility to infections and elevated risk of developing complications after surgery in diabetic patients, failures in inflammation resolution contribute to the high rates of morbidity and mortality in diabetic subjects.” From the conclusion: “The effects of high glucose on macrophages have been shown to be primarily due to high glucose itself. Hyperglycaemia disrupts many cellular functions, and the “legacy effect” triggered by uncontrolled glycaemia may be associated with a short or long period of high glucose exposure. It is possible that diabetic BMDMs cannot overcome high glucose to maintain regular inflammatory functions, promoting the establishment of “glycaemic memory”. In addition, it appears that non-diabetic BMDMs are more resistant to changes triggered by persistent high glucose than diabetic BMDMs, and a long exposure time is necessary to promote substantial changes in the levels of cytokine release.” 21

 

3. WHAT ELSE CAN WEAKEN THE IMMUNE SYSTEM?

It´s well established that aging can weaken the immune system, of course heterogeneous as well. It´s called immunosenesescence and refers to changes in the immune system that might increase the susceptibility for diseases. There are many papers in this area, Science Direct has a category here for those who might be interested to read more 22.

A number of factors are well-known that they can negatively affect your immune system. Please note that there are no magic shortcuts, even though many claims so. A popular scientific article from Harvard 2014 summarize it in a simple manner, which should be interpreted what is rather normal, general advices for public health (23):

 

  • Don’t smoke.
  • Eat a diet high in fruits and vegetables.
  • Exercise regularly.
  • Maintain a healthy weight.
  • If you drink alcohol, drink only in moderation.
  • Get adequate sleep.
  • Take steps to avoid infection, such as washing your hands frequently and cooking meats thoroughly.
  • Try to minimize stress.

 

Easier said than done of course. A paper from 2006 in Diabetes Care touched this topic and comorbidity, The impact of comorbid chronic conditions on diabetes care. It might lead to a sort of catch 22 scenario, if getting more chronic diseases the burden and the physiological impact can be huge, which in turn can worsen some diseases or the health in general: 24

 

There are some studies that have looked into the impact of comorbidity having diabetes and MERS, another coronavirus discovered in 2012. In mice though, but “These data suggest that the increased disease severity observed in individuals with MERS and comorbid type 2 diabetes is likely due to a dysregulated immune response, which results in more severe and prolonged lung pathology.” 25

 

Another paper from 2019 about comorbidity and type 2 diabetes, particular tuberculosis, summarized “Uncontrolled T2DM can lead to alterations in the immune system, increasing the risk of susceptibility to infections such as Mycobacterium tuberculosis (M. tb). Altered immune responses could be attributed to factors such as the elevated glucose concentration, leading to the production of Advanced Glycation End products (AGE) and the constant inflammation, associated with T2DM.” 26

 

If having autoimmune diabetes there seems to be increased risk for at least some other autoimmune conditions. About 80 autoimmune diseases are known today 27. In Sweden and the international TEDDY study, about 10% of all children diagnosed with autoimmune diabetes within five years develop celiac disease as well (28). The researchers don´t know why and it doesn´t imply there is a link between the diseases, it can be due to the similar environmental factors. We also knows some autoimmune diseases share some risk genes as well. A study in USA from T1D Exchange in 2016 showed that 27% of those diagnosed with autoimmune diabetes was affected with at least one additional autoimmune disease as well. Most common was autoimmune thyroiditis with 24% (29). How that might impact the immune response to viruses, influenza and infections is not studied.

 

4. NOT TO FORGET – OTHER POSSIBLE CONTRIBUTIONS

On top of all this is another very important topic. All of us that has diabetes are more than aware of that having an infection, virus or influenza affect our stress hormones and cause a higher insulin need, more swings and often higher values. Some ends up at a hospital with a ketoacidosis (30) and it can be fatal. It´s natural defence from the body to fight off the unwelcome intruder, releasing stress hormones that are the number 1 diabetes antagonists. In humans, the natural endocrine and immunological responses to stress ensure adequate availability of glucose by activating gluconeogenesis and by reducing the sensitivity to insulin for those organs and tissues that predominantly rely upon glucose as metabolic substrate, such as the brain and blood cells. Gluconeogenesis is a process in the liver where glucose is made from protein (particular alanin) and the glycerol part in fat. Both epinephrine (adrenaline) and norepinephrine (noradrenaline) stimulate gluconeogenesis and glycogenolysis (release of stored glycogen in the liver), norepinephrine has the added effect of increasing the supply of glycerol to the liver via lipolysis. Interestingly, inflammatory mediators, specifically the cytokines TNF-α, IL-1, IL-6, and C-reactive protein, also induce peripheral insulin resistance. Cortisol affect the glucose level through the activation of key enzymes involved in gluconeogenesis and inhibition of glucose uptake in tissues such as the skeletal muscles. Growth hormone can reduce the insulin sensitivity as well and adrenaline stimulates glucagon release which affect the glycogenolysis. This means that adrenaline affect the liver to release glucose in two ways.

 

In diabetes this is naturally challenging of course, and a major issue often when having a flu, virus or infection. To manage the disease if being more ill is indeed very tough, and if not being able to do it due to critical illness that can worsen the outcome through hyperglycemia and ketones, leading to an ketoacidosis. This can naturally be a challenge ending up at a hospital of another reason than diabetes, important to ensure people close to us are at least aware of that we do have the disease (3132333435)

 

5. VACCINES

Everything so far is the reason that people with diabetes are recommended to take vaccines for influenza and anything that is possible. Diabetes is considered a risk group in that case, personally I would say the reason in the past was rather that researchers saw a correlation with risk for, and severity, of, influenza, viruses and infections. Today, it´s more about the part in chapter 4. Anecdotal I never get sick and it has been the reality whole my life, but I take the flu vaccine just to increase my chances to avoid the influenza since it might give a roller coaster glucose for some days, and worsen my condition.

 

Vaccines are safe, the association with autoimmune diabetes has been researched extensively since people saw a correlation with the increase of evidence of autoimmune diabetes in the beginning of the eighties and the MMR vaccine. There are also some reviews and meta-analysis, here a quite new review from Sweden in 2019, Environmental risk factors for type 1 diabetes, said “There has been speculation that vaccines might trigger autoimmunity, but no association has been detected with islet autoimmunity or type 1 diabetes. A recent meta-analysis of 23 studies investigating 16 vaccinations concluded that childhood vaccines do not increase the risk of type 1 diabetes”. 36. The meta-analysis they refer to is Vaccinations and childhood type 1 diabetes mellitus: a meta-analysis of observational studies: “Meta-analyses found no significant association between any of the 11 vaccinations and the risk of type 1 diabetes. Conclusion: This study found no evidence that any of the reported vaccinations were associated with the risk of childhood type 1 diabetes. These findings were little altered after adjustment for potentially confounding factors. Results were also largely unchanged after two sensitivity analyses investigating the effect of study design and quality assessment score were conducted.” 37

Huge and international ongoing TEDDY-study, who as a different to almost all studies are looking on everything that happens before eventual autoantibodies appears, in fact life. Most other studies try to find a causal link after diagnose, this is a very important difference. They looked at Pandemrix, not MMR, but interesting was that the Finnish children (Finland has absolute highest incidence of autoimmune diabetes since many years) showed a protection to develop autoantibodies if they have had Pandemrix, not conclusive yet though 38

As long as we don’t know all we must be humble, but as for vaccine no causal link to the development of autoimmune diabetes. In fact vaccines are now tested as prevention, the most interesting is a vaccine targeting the Coxsackievirus, slightly delayed and expected to start later in 2020 one of the project leaders, Professor Mikael Knip from Finland, told me 39. Virus is not the sole cause of autoimmune diabetes but the evidence is getting stronger continuously that it has some role. TEDDY showed this recently as well 40.

 

6. SUMMARY

Taking all together, diabetes can of course not be lumped together as one individual. All evidence point in the direction that if it is an increased risk for viruses, infections and influenza in diabetes it´s because of hyperglycemia over time, expressed as a higher HbA1c, and that comorbidity have a role too. The questions are rather: when do the risk eventually increase if HbA1c alone really is enough? What impact has duration of diabetes in this, particular in people who were diagnosed long ago when the chances were very different?

We already knew enough to do what we can do reduce the HbA1c and other parameters we measures. Particular since more or less all complications associated to diabetes, both autoimmune diabetes and type 2, are due to higher glucose over time, even though genetics might play a minor role too. The risk for viruses, influenza and infections are yet another reason. But if you want to state that “people with diabetes are at risk” as if 425 million people with diabetes globally (1) were one individual it´s not science, and the evidence we do have shows that if any risk at all, it´s rather linked to higher HbA1c over time and more probably, comorbidity.

 

7. WHAT IS THE TAKE HOME MESSAGE?

People with diabetes are not per se immunocompromised, nor have a dysregulated or weakened immune system. Ask for evidence. Important is to avoid being to black and white – as well as many people with diabetes don´t are at higher risk for viruses, influenza and infections we know some are, and we might know some of these people too. People with diabetes are often questioning the blaming of being a “bad diabetic” and prejudices from those who don´t understand. If anyone should ensure we stop the stigmatization we must start within the world of diabetes. Diabetes is tough, people are different and possibilities too – it´s life.

 

References:

  1. http://www.diabethics.com/diabetes/
  2. http://expertscape.com/ex/diabetes+mellitus%2C+type+1
  3. https://www.niaid.nih.gov/research/immune-response-features
  4. https://www.nature.com/articles/nri1257
  5. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  6. https://dtc.ucsf.edu/types-of-diabetes/type1/understanding-type-1-diabetes/autoimmunity/what-is-the-immune-system/
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3805492/
  8. https://drc.bmj.com/content/5/1/e000336
  9. https://www.karger.com/Article/Fulltext/345107
  10. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0130533
  11. https://academic.oup.com/femspd/article/26/3-4/259/638202
  12. http://www.diabethics.com/hba1c-converter/
  13. http://www.ijem.in/article.asp?issn=2230-8210;year=2012;volume=16;issue=7;spage=27;epage=36;aulast=Casqueiro;type=3
  14. https://www.amjmedsci.org/article/S0002-9629(15)00027-0/fulltext
  15. https://care.diabetesjournals.org/content/31/8/1541.long
  16. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dme.13205
  17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2435690/
  18. https://thorax.bmj.com/content/65/10/870.long
  19. https://academic.oup.com/femspd/article/26/3-4/259/638202
  20. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jdi.13002
  21. https://www.nature.com/articles/s41598-019-47836-8
  22. https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/immunosenescence
  23. https://www.health.harvard.edu/staying-healthy/how-to-boost-your-immune-system
  24. https://care.diabetesjournals.org/content/29/3/725
  25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6824443/
  26. https://www.mdpi.com/2077-0383/8/12/2219/htm
  27. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/autoimmune-diseases
  28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4897964/
  29. https://academic.oup.com/jcem/article/101/12/4931/2765078#sthash.O0dqagwM.dpuf
  30. http://www.diabethics.com/diabetes/ketones/
  31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3672537/
  32. https://academic.oup.com/jcem/article/99/5/1569/2537306
  33. https://stke.sciencemag.org/content/5/247/pt10.long
  34. https://spectrum.diabetesjournals.org/content/18/2/121
  35. https://academic.oup.com/edrv/article/30/2/152/2355062
  36. http://europepmc.org/articles/PMC5571740/
  37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4705121/
  38. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4448-3
  39. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  40. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/

 

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer and lecturer
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 


 

Har personer med diabetes ett nedsatt immunförsvar eller är det en myt?

Vi med diabetes har i minst 35 år fått höra att vi oavsett form av diabetes är mer mottagliga för infektioner, virus och influensa. Jag har personligen läst enormt många studier som statuerar detta, i princip uteslutande epidemiologiska studier dock som tittat på en stor grupp människor. För mig är detta inget slutgiltigt svar, bara en påminnelse att kanske det är så för en del. Frågan är dock, skall vi verkligen titta på 425 miljoner personer med diabetes i världen som en homogen grupp? (1) Naturligtvis inte. Men då det ändå uppenbarligen finns någon korrelation mellan diabetes och virus, infektioner och influensa, vad kan möjligen vara orsaken? Senaste tre veckorna har jag ägnat väldigt mycket tid att finna ett svar på denna fråga. Evidensen som finns pekar tydligt på ett möjligt samband: hyperglykemi över tid, uttryckt som högt HbA1c, och samsjuklighet. Frågorna som återstår att bli besvarade är dock om ett förhöjt HbA1c är tillräckligt för att försämra immunförsvaret? Om så, när kan detta möjligen tänkas ske? Eller, är det snarare samsjuklighet som är problemet, som i sig ofta kan bero på just förhöjt HbA1c över tid? Vad har lång diabetesduration för eventuell betydelse, diskonterat hur förutsättningarna var förr i tiden kontra idag?

För att skriva denna artikel så gjorde jag något jag inte normalt gör. Jag har kontinuerlig kontakt med väldigt många forskare inom diabetes runt jordklotet, flera av dem tillhör de högst rankade i världen på Expertscape (2). Jag frågade dem om hjälp, har jag verkligen missat något? Några gav mig tips på andra att rådfråga, de flesta bekräftade min tes. Jag har haft kontakt med forskare från Seattle till Peking, det adderade inte något i form av evidens men bekräftade min tes och det var likt alltid väldigt givande diskussioner.

 

 

1. IMMUNFÖRSVAR

Immunförsvaret hos människor är ett väldigt komplext system med många uppgifter, den huvudsakliga uppgiften är att förhindra infektion eller minimera effekten. Det finns flera medfödda immunceller i människokroppen, som alla har en specifik uppgift, och samtliga har sitt ursprung i benmärgen. Nya celler uppstår kontinuerligt, från stamceller. Immunförsvaret är uppdelat i främst två delar: det medfödda och det adaptiva. Det medfödda immunförsvaret föds vi således med och detta är ospecifikt, vilket betyder att allting som identifieras som en inkräktare eller icke kroppseget ger upphov till ett immunsvar. Det medfödda immunförsvaret kan inte heller skilja mellan olika bakterier eller virus. De medfödda immuncellerna är exempelvis neutrofila leukocyter, eosinofila leukocyter, basofiler, mastceller, monocyter, dendritiska celler och makrofager. Allt om immunförsvaret är väldigt fint beskrivet på amerikanska myndigheten National Institute of Allery and Infectious Diseases hemsida 3.

Det adaptiva immunförsvaret är mer specialiserat med lymfocyter, huvudsakligen B- och T-celler, som har receptorer som identifierar specifika antigen. Antigen (av antibody generator) är vilket ämne som helst som gör att immunförsvaret producerar antikroppar mot det. Det innebär att immunförsvaret inte känner igen substansen eller ämnet och försöker bli av med det. Det finns flera olika typer av T-celler, som T-hjälparceller (på toppbilden i denna artikel) och cytotoxiska T-celler (mördarceller, CD8+). T-celler lärs upp i det lilla organet brässen (thymus), hur de ska känna igen okända ämnen och förstöra dem, och får endast lämna brässen under förutsättning att de inte reagerar med kroppens egna antigen. Livslängden på en T-cell är ungefär sju veckor. T-hjälparceller (CD4+) påverkar B-cellerna och förmår dem att producera antikroppar, de anses också vara de som producerar mest cytokiner. Cytokiner är små proteiner som fungerar som signalmolekyler i immunförsvaret, exempelvis IL-1, TNF, IL-6, IL-4, IFN och IL-10.  Vissa ses som proinflammatoriska och vissa anti-inflammatoriska (4). En subgrupp av T-celler kallas regulatoriska T-celler eller Tregs och dessa förhindrar andra T- och B-celler att angripa frisk kroppsvävnad, och förstör dem om nödvändigt. Ibland felar detta och det kan leda till att en autoimmun sjukdom uppstår. Ett exempel är autoimmun diabetes/typ 1 diabetes, där autoreaktiva T-celler lyckas undkomma Tregs och plötsligt ser betacellerna som inkräktare, och förstör dem (5). Biomarkörer för autoimmun diabetes, fem olika typer av autoantikroppar (observera, antikroppar angriper främmande ämnen, autoantikroppar frisk kroppsvävnad), tros idag ha mindre betydande roll i själva destruktionen av betaceller men kopplingen till förloppet för autoimmun diabetes är väletablerat. University of Southern California hare n del lättförståeligt material likväl 6.

 

 

2. DIABETES OCH RISK FÖR INFEKTIONER, INFLUENSA OCH VIRUS

Det finns flera olika former av diabetes med olika etiologi, som domineras av formerna autoimmun diabetes och typ 2 diabetes (5). Immunförsvaret kan agera något annorlunda diskonterat den autoimmuna reaktion som sker vid autoimmun diabetes, tyvärr saknas det onekligen publicera studier som tydligt separerar detta. Vissa menar emellanåt att då autoimmun diabetes uppstår efter ett misstag av immunförsvaret som överreagerar, så skulle vi ha ett immunförsvar som egentligen är överaktivt. Möjligt, evidensen för detta är svag dock. Däremot finns väldigt många studier som tittat på immunförsvaret vid diabetes, sedan många år. Jag har läst väldigt många men nedan inkluderar jag ett urval av de jag ser som mer intressanta. Särskilt fokus på humanstudier.

 

Här kommer lite mixat med studier, i själva verket så skiljer i princip ingen mellan autoimmun diabetes och typ 2 diabetes, synd. Om ni har lust att läsa referenserna så rekommenderar jag även att från dessa klicka er vidare, där finns mycket intressant likväl. Låt mig först visa ett par systematiska översiktsstudier, i praktiken överst i evidenshierarkin men här vill jag alltså gå djupare, förbi detta och inte endast se ett samband utan i sådana fall varför ett samband, en korrelation, finns. Den typen av studier kan inte besvara den frågan, dock fortsatt intressant.

 

En systematisk översiktsstudie från 2013 visar en korrelation mellan allvarlig eller komplicerad influensa och diabetes. Populations at risk for severe or complicated influenza illness: systematic review and meta-analysis. Conclusion: “The evidence supporting risk factors for severe outcomes of influenza ranges from being limited to absent. This was particularly relevant in the relative lack of data for studies on non-2009 H1N1 pandemics and for seasonal influenza. The level of evidence was low for any risk factor, obesity, cardiovascular diseases, and neuromuscular disease, and was very low for all other risk factors.” 7

 

En annan systematisk översiktsstudie från 2017, The association between diabetes mellitus and incident infections: a systematic review and meta-analysis of observational studies.” Our study supports the hypothesis that diabetes affects immunity leading to a higher chance of developing multiple types of infections. Indeed, our meta-analysis of adjusted results from both CS and CCS found statistically significant associations among all outcomes. These findings are supported by a large body of pathophysiological evidence across our outcomes of interest. In general, diabetes is known to affect healing, and hyperglycemia affects coagulation, fibrinolytic function, lipid metabolism and endothelial function. Moreover, hyperglycemia decreases function of neutrophils and monocytes by way of impaired chemotaxis, adherence, phagocytosis and other immune system impairment. In addition, people with diabetes are at higher risk of infections with certain microorganisms, mainly Streptococcus (Group A&B Streptococcus) and Staphylococcus.” 8

 

2010 kom en mini-review, Diabetes and infection: Is there a link? “Collectively, the data show that there seems to be a tendency for hyperglycemia itself to impair the antibacterial function of neutrophils, while insulin was shown to restore and even enhance the inflammatory response in other trials.” 9

 

Låt mig istället gå vidare och visa studier som är mer intressanta, mestadels observationsstudier. Jag fokuserar nedan på de som faktiskt försökt svara på frågan istället för att bara statuera ett eventuellt samband mellan diabetes och risk för influensa och liknande. Jag sökte efter en möjlig förklaring, det finns studier som har funnit mer spännande svar.

 

För ett par år sedan kom en ny förklaringsmodell gällande typ 2 diabetes, om dikarbonyler, utfört i en skål i ett labb. Jag har tyvärr inte sett något om detta senare, men ändå lite småintressant. Modification of β-Defensin-2 by Dicarbonyls Methylglyoxal and Glyoxal Inhibits Antibacterial and Chemotactic Function In Vitro. “What appears to happen, say researchers, is that the high glucose levels associated with type 1 and type 2 diabetes unleash destructive molecules that hamper the body’s natural immune defenses that fight infections.” 10

 

1999 kom studien Immune dysfunction in patients with diabetes. ”In conclusion, disturbances in cellular innate immunity play a role in the pathogenesis of the increased prevalence of infections in DM patients. In general, a better regulation of the DM leads to an improvement of cellular function. A second important mechanism is the increased adherence of the microorganism to diabetic cells. Furthermore, some microorganisms become more virulent in a high glucose environment.” 11

 

 

Från 2012, Infections in patients with diabetes mellitus: A review of pathogenesis. “Regarding the mononuclear lymphocytes, some studies had demonstrated that when the glycated hemoglobin (HbA1c) is <8.0%, the proliferative function of CD4 T lymphocytes and their response to antigens is not impaired.” 8% i HbA1c i amerikansk DCCT-standard motsvarar 64 mmol/mol, se min konverterare här 12. Vidare, “In general, infectious diseases are more frequent and/or serious in patients with diabetes mellitus, which potentially increases their morbimortality. The greater frequency of infections in diabetic patients is caused by the hyperglycemic environment that favors immune dysfunction (e.g., damage to the neutrophil function, depression of the antioxidant system, and humoral immunity), micro- and macro-angiopathies, neuropathy, decrease in the antibacterial activity of urine, gastrointestinal and urinary dysmotility, and greater number of medical interventions in these patients. The infections affect all organs and systems.” 13

 

Det finns ett fåtal studier som spekulerar i om även kortvarig hyperglykemi skulle kunna spela in, evidensen är svag men intressant, återkommer till det senare. Här från 2016, The effect of short-term hyperglycemia on the innate immune system .”In summary, acute hyperglycemia can significantly alter innate immune responses to infection, and this potentially explains some of the poor outcomes in hospitalized patients who develop hyperglycemia.” 14

 

En fallkontrollstudie på en större population från 2008, Diabetes, Glycemic Control, and Risk of Hospitalization With Pneumonia, fann att “in conclusion, our data, combined with previous results, provide strong evidence that diabetes is associated with a 25–75% increase in the RR of pneumonia-related hospitalization. Longer duration of diabetes and poor glycemic control increase the risk of pneumonia-related hospitalization. These results emphasize the value of influenza and pneumococcal immunization, particularly for patients with longer diabetes duration, and the importance of improved glycemic control to prevent pneumonia-related hospitalization among diabetic patients.” 15

 

 

En kohortstudie från UK 2016, Association between glycaemic control and common infections in people with Type 2 diabetes: a cohort study. “Conditions most commonly caused by bacteria, fungi and yeasts were more common in people with worse glycaemic control (pneumonia, skin and soft tissue infections, urinary tract infections and genital and perineal infections). Conditions most commonly of viral origin showed no increased incidence in people with worsening glycaemic control (upper respiratory tract infections, influenza – like illness, intestinal infectious diseases [21,22 ] and herpes simplex).” 16

 

2008 tittade en grupp forskare på eventuella skillnader på hyperglykemi och hyperinsulinemi vid typ 2 diabetes, Hyperglycemia enhances coagulation and reduces neutrophil degranulation, whereas hyperinsulinemia inhibits fibrinolysis during human endotoxemia. ”In a more controlled setting, the same group applied clamp techniques in healthy volunteers and increased either glucose, insulin, both or none and administered a defined dose of LPS to induce a systemic inflammatory response [30]. After various time points, the inflammatory response and activation of coagulation/fibrinolysis was evaluated. The results demonstrate that hyperglycemia led to more pronounced activation of coagulation while at the same time neutrophil degranulation was diminished. Hyperinsulinemia in turn attenuated fibrinolysis, whereas inflammatory cytokines like TNF or IL-6 did not differ between the groups. The advantage of this latter study is the clear design and low interindividual variability, which possibly gives the best insight into the biological role of glucose and insulin levels during systemic inflammation in humans in vivo.” 17

 

 

2010 analyserade en grupp forskare två studier som tittat på lunginflammation vid diabetes, The influence of pre-existing diabetes mellitus on the host immune response and outcome of pneumonia: analysis of two multicentre cohort studies. “We speculate that acceleration of pre-existing chronic disease may explain higher long-term mortality among those with diabetes. For instance, cardiovascular disease accounted for more than third of all deaths in individuals with diabetes. Pre-existing cardiovascular disease was more common among those with diabetes, which may be further accelerated by the acute infection. Early recognition or better management of atherosclerotic heart disease and concomitant risk factors, such as smoking and hyperlipidaemia, may improve outcomes. We showed that diabetes was associated with higher risk of acute kidney injury, which was associated with higher risk of 1-year mortality in our study and previous studies. Acute kidney injury itself or its sequela, CKD, may lead to death by several mechanisms, including increased risk of cardiovascular disease and infections.” 18

 

 

1999 fann en forskargrupp att bättre reglerad diabetes förbättrade funktionerna hos celler förknippade med immunförsvaret, Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus (DM). “In conclusion, disturbances in cellular innate immunity play a role in the pathogenesis of the increased prevalence of infections in DM patients. In general, a better regulation of the DM leads to an improvement of cellular function. A second important mechanism is the increased adherence of the microorganism to diabetic cells. Furthermore, some microorganisms become more virulent in a high glucose environment.” 19

 

En studie från 2019, Relationship between natural killer cell activity and glucose control in patients with type 2 diabetes and prediabetes. “Compared with individuals with normal glucose tolerance or prediabetes, type 2 diabetes patients have a reduced NK cell activity, and it is significantly related to glucose control.” 20

 

Av den stora manga studier jag plöjt sista tre veckorna är kanske den mest intressanta en av de färskaste, publicerad i Nature 2019. High Glucose Environments Interfere with Bone Marrow-Derived Macrophage Inflammatory Mediator Release, the TLR4 Pathway and Glucose Metabolism. “Hyperglycaemia appears to impair the immune response and the clearance of pathogens by macrophages in diabetic subjects. A lack of glucose homeostasis can be an important key to macrophage deregulation in a hyperglycaemic environment under a variety of stimuli. Due to the high susceptibility to infections and elevated risk of developing complications after surgery in diabetic patients, failures in inflammation resolution contribute to the high rates of morbidity and mortality in diabetic subjects.” Här från studiens sammanfattning: “The effects of high glucose on macrophages have been shown to be primarily due to high glucose itself. Hyperglycaemia disrupts many cellular functions, and the “legacy effect” triggered by uncontrolled glycaemia may be associated with a short or long period of high glucose exposure. It is possible that diabetic BMDMs cannot overcome high glucose to maintain regular inflammatory functions, promoting the establishment of “glycaemic memory”. In addition, it appears that non-diabetic BMDMs are more resistant to changes triggered by persistent high glucose than diabetic BMDMs, and a long exposure time is necessary to promote substantial changes in the levels of cytokine release.” 21

 

3. VAD MER KAN FÖRSVAGA IMMUNFÖRSVARET?

Det är väletablerat att immunförsvaret kan försvagas med åldern, naturligtvis olika även det. Finns faktiskt ett uttryck för detta på engelska, immunosenesescence, och det avses alltså förändringar I immunförsvaret som kan öka risken för mottagligheten att drabbas av sjukdomar. Finns många artiklar i ämnet, Science Direct har en hel kategori där de samlat allt, för de intresserade att läsa mer 22.

 

Flera faktorer är väl kända att kunna negativt påverka immunförsvaret. Vänligen observera att det inte finns några genvägar, även om många hävdar detta. En populärvetenskaplig artikel från Harvard från 2014 summerar det på ett enkelt sätt, och den skall snarare utläsas som att detta är de normala råden för befolkningen i stort gällande folkhälsa och vad man bör göra för att förbättra chanserna till ett bra immunförsvar (23):

 

  • Rök inte
  • Ät en diet med mycket grönsaker och frukt.
  • Motionera regelbundet.
  • Eftersträva en normal vikt.
  • Om du dricker alkohol, gör det med måtta.
  • Se till att sova ordentligt.
  • Försök med små åtgärder undvika infektioner, såsom att tvätta händerna ofta och genomstek maten.
  • Minimera stress.

 

Allt lättare sagt än gjort, förstås. En studie från 2006 och Diabetes Care handlade om utmaningarna med detta och samsjuklighet, The impact of comorbid chronic conditions on diabetes care. Det kan bli lite av ett moment-22 scenario, drabbas man av fler kroniska sjukdomar så blir bördan större och den psykologiska påverkan kan bli mycket stor, vilket i sin tur kan förvärra de etablerade fysiska sjukdomarna, 24.

 

Det finns även studier som tittat på detta med samsjuklighet vid diabetes och MERS, ett annat coronavirus som upptäcktes 2012. Dock utförd på möss, men “These data suggest that the increased disease severity observed in individuals with MERS and comorbid type 2 diabetes is likely due to a dysregulated immune response, which results in more severe and prolonged lung pathology.” 25

 

En annan studie från 2019 som handlar om typ 2 diabetes och samsjuklighet, särskilt tuberkulos, summerade “Uncontrolled T2DM can lead to alterations in the immune system, increasing the risk of susceptibility to infections such as Mycobacterium tuberculosis (M. tb). Altered immune responses could be attributed to factors such as the elevated glucose concentration, leading to the production of Advanced Glycation End products (AGE) and the constant inflammation, associated with T2DM.” 26

 

Har man autoimmune diabetes verkar risken för att drabbas av åtminstone vissa andra autoimmuna sjukdomar. Ungefär 80 andra autoimmuna sjukdomar är kända idag 27. I Sverige och den internationella TEDDY-studien så har ca 10% av alla barn som drabbats av autoimmun diabetes inom fem år även fått celiaki (28). Man vet inte varför och det måste inte betyda i ett samband mellan sjukdomarna, utan de kan bottna i samma miljöfaktorer. Vi vet dessutom att sjukdomarna delar viss genetisk risk. En studie från T1D Exchange i USA 2016 visade att 27% av de som diagnostiseras med autoimmun diabetes har minst en till autoimmun sjukdom. Vanligast var autoimmun tyreoidit, eller Hashimotos, med 24% (29). Hur det eventuellt kan påverka immunförsvarets respons mot virus, infektioner och influensa är inte studerat.

 

 

4. ICKE ATT FÖRGLÖMMA- ANDRA FAKTORER

På toppen av allt hittills finns ytterligare en viktig faktor. Alla vi som själva har diabetes är väl medveten om att får vi ett virus, infektion eller influensa så gör våra stresshormoner att vårt insulinbehov stiger, vi får lätt mer fluktuationer och lite högre värden. En del drabbas av höga ketoner och en del hamnar tyvärr på sjukhus med en ketoacidos som kan vara dödlig, (30). Idag är detta något lättare att hantera för oss som i Sverige har autoimmun diabetes, eftersom nästan alla har sensorbaserad glukosmätning och inte kan preventivt undvika detta men hänga med någorlunda (31). Vad som sker i kroppen vid en infektion, virus eller influensa är välstuderat sedan länge. Stressreaktionen är kroppens naturliga försvar för att mota den ovälkomna gästen, och stresshormoner frisätts som är absoluta nr 1 av diabetesantagonister. Hos människor säkerställer denna endokrina och immunologiska reaktion adekvat tillgång på glukos genom att stimulera glukoneogenes i levern och sänka insulinkänsligheten för de organ och vävnader som är mer beroende av glukos som energi, som exempelvis hjärnan och de röda blodkropparna. Glukoneogenes är en process i levern där glukos tillverkas från protein (främst alanin) och i viss mån även glyceroldelen i fett. Både adrenalin och noradrenalin stimulerar glukoneogenes och glykogenolys (nedbrytning och frisättning av lagrat leverglykogen som blir till glukos i kroppen), noradrenalin har även tilläggseffekten att öka tillgången på glycerol till levern genom lipolys (nedbrytning av fett). Intressant nog, vissa inflammationsmarkörer och speciellt cytokinerna TNF, IL-1, IL-6, och C-reaktivt protein, bidrar även till att sänka insulinkänsligheten i främst muskler. Kortisol, ett annat stresshormon, påverkar glukosnivån genom att aktivera viktiga enzymer som är involverad i glukoneogenesen och hämmande av glukosupptag i exempelvis skelettmuskulatur. Tillväxthormon kan även det sänka insulinkänsligheten, och adrenalin stimulerar glucakonfrisättning vilket påverkar glykogenolys. Det här innebär alltså att adrenalin på två sätt påverkar levern att frisätta lagrat glykogen, som alltså blir glukos.

Vid diabetes är allt ovan en stor utmaning, och kan bli problematiskt om man drabbas av ett virus, infektion eller influensa. Att hantera sjukdomen diabetes om man är sjuk är onekligen tufft, och är man kritiskt sjuk och inte alls kan ta hand om den själv kan situationen försämras ytterligare genom hyperglykemi, höga ketoner och en ketoacidos. Det här är naturligtvis även ytterligare problematiskt om man hamnar på sjukhus av andra skäl än sin diabetes, en anledning ytterligare att informera sin omgivning och nära och kära lite om sin sjukdom (3233343536).

 

 

5. VACCIN

Mycket av det ni läst hittills är skälet till att personer med diabetes rekommenderas att vaccinera för influensa och allt i övrigt möjligt. Diabetes ses som en riskgrupp, personligen menar jag att skälet till att personer med diabetes sågs som en riskgrupp för var annan och mer då att man såg en korrelation mellan diabetes och risk för influensa, virus och infektioner, kom ihåg att förutsättningarna var sämre och HbA1c över en population högre. Därför var många fler i riskgruppen. Idag handlar det mer om delen ovan i kapitel 4. Helt anekdotiskt så blir jag sällan sjuk och det har alltid varit så, men jag tar influensavaccin för att minska risken att bli sjuk då det blir lite jobbigt att hantera sin diabetes ett par dagar med svängande blodsocker, då man kanske dessutom inte är så mentalt skärpt.

 

Vaccin är säkra och välstuderade, sambandet med utvecklandet av autoimmun diabetes har studerats väldigt mycket efter att man såg en korrelation mellan ökning av incidensen av autoimmun diabetes och MPR-vaccin för ca 35 år sedan. Det finns flera översiktsartiklar och meta-analyser, här en lite nyare från Sverige från 2019, Environmental risk factors for type 1 diabetes, ”There has been speculation that vaccines might trigger autoimmunity, but no association has been detected with islet autoimmunity or type 1 diabetes. A recent meta-analysis of 23 studies investigating 16 vaccinations concluded that childhood vaccines do not increase the risk of type 1 diabetes”. 37. Meta-analysen som hänvisas till är Vaccinations and childhood type 1 diabetes mellitus: a meta-analysis of observational studies, “Meta-analyses found no significant association between any of the 11 vaccinations and the risk of type 1 diabetes. Conclusion: This study found no evidence that any of the reported vaccinations were associated with the risk of childhood type 1 diabetes. These findings were little altered after adjustment for potentially confounding factors. Results were also largely unchanged after two sensitivity analyses investigating the effect of study design and quality assessment score were conducted.” 38

Intressant från den stora TEDDY-studien, som till skillnad från närmast alla studier tittar vad som sker innan autoantikroppar uppstår, det vill säga långt innan diagnos, i själva verket tittar på allt som sker i livet. De flesta studier i ämnet försöker se ett mönster och hitta korrelationer efter diagnos, det är omöjligt att veta vad som skett ibland i många år innan diagnos, en väsentlig skillnad mot TEDDY. De tittade på effekten av Pandemrix, inte MPR med andra ord, men väldigt intressant var att de finska barnen (Finland har överlägset högst incidens i världen av autoimmun diabetes hos barn, sedan många år) visade sig ha ett skydd mot att utveckla autoantikroppar om de fått Pandemrix, dock inget slutgiltigt svar ännu, 39.

 

Så länge vi inte vet allt om utvecklingen av autoimmun diabetes och vad som orsakar sjukdomen måste vi förhålla oss ödmjuka, men gällande vaccin anser jag att vi kan avskriva det som eventuellt bidragande. I själva verket testas nu vaccin som prevention, det mest intressanta riktar sig mot coxsackievirus, det virus med starkast evidens att kunna bidra till utvecklandet av autoimmun diabetes. Det projektet berättade professor Mikael Knip, en av de bakom detta försök, nyligen för mig var något försenat men beräknas startas under senare delen av 2020. 40. Virus är inte den enskilda orsaken till utvecklingen av autoimmun diabetes men evidensen stärks löpande för att det har någon roll, TEDDY visade detta nyligen också 41.

 

 

 

6. SUMMERING

Allt sammantaget, diabetes kan naturligtvis inte klumpas ihop till en enskild individ. All samlad evidens pekar dock mot att om någon ökad risk för influensa, infektioner och virus vid diabetes så bottnar det i hyperglykemi över tid, uttryckt som förhöjt HbA1c, och att samsjuklighet har en roll likväl. Frågorna är snarare: om HbA1c räcker för att på något sätt försvaga immunförsvaret, vid ungefär vilken nivå sker det? Sedan det viktiga, vad har diabetesduration för betydelse här, det vill säga hur länge man haft sjukdomen, i synnerhet för de med lång duration som haft sjukdomen då förutsättningarna var mycket sämre?

 

Vi visste redan tillräckligt för att arbeta hårt för att nå bra målvärden på det vi följs upp på. I synnerhet eftersom i princip alla komplikationer som vi kan drabbas av har ett samband med främst höga glukosvärden över tid, både för autoimmun diabetes och typ 2 diabetes, även om genetiken möjligen kan ha en mindre betydelse. Risken för virus, influensa och infektioner är ytterligare ett skäl till att arbeta hårt. Men om man vill statuera att ”personer med diabetes har ökad risk” som att vi 425 miljoner människor med diabetes globalt (1) vore en individ så är det inte vetenskap, och evidensen som vi de facto har visar att om någon risk alls, så korrelerar det med högt HbA1c över tid och troligen, säger jag, samsjuklighet.

 

 

 

7. VAD ÄR DET VIKTIGASTE ATT TA MED SIG FRÅN ALLT DETTA?

Personer med diabetes har inte per se ett nedsatt immunförsvar. Fråga efter evidens. Viktigt här är naturligtvis att inte vara svartvitt – likväl som många med diabetes inte löper högre risk att drabbas av virus, influensa och infektioner så vet vi att vissa tyvärr kanske gör det, och vi kanske även känner någon i den kategorin. Många personer med diabetes vänder sig ofta mot uttrycket från de utan insyn i diabetes som talar om ”en dålig diabetiker” och andra fördomar. Om någon ska bidra till att motverka stigmatiseringen så är det vi själva inom diabetesvärlden. Diabetes är en tuff sjukdom, människor är olika och förutsättningarna likaså – livet.

 

 

Jag tackar en följare som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

 

 

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/diabetes/
  2. http://expertscape.com/ex/diabetes+mellitus%2C+type+1
  3. https://www.niaid.nih.gov/research/immune-response-features
  4. https://www.nature.com/articles/nri1257
  5. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  6. https://dtc.ucsf.edu/types-of-diabetes/type1/understanding-type-1-diabetes/autoimmunity/what-is-the-immune-system/
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3805492/
  8. https://drc.bmj.com/content/5/1/e000336
  9. https://www.karger.com/Article/Fulltext/345107
  10. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0130533
  11. https://academic.oup.com/femspd/article/26/3-4/259/638202
  12. http://www.diabethics.com/hba1c-converter/
  13. http://www.ijem.in/article.asp?issn=2230-8210;year=2012;volume=16;issue=7;spage=27;epage=36;aulast=Casqueiro;type=3
  14. https://www.amjmedsci.org/article/S0002-9629(15)00027-0/fulltext
  15. https://care.diabetesjournals.org/content/31/8/1541.long
  16. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dme.13205
  17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2435690/
  18. https://thorax.bmj.com/content/65/10/870.long
  19. https://academic.oup.com/femspd/article/26/3-4/259/638202
  20. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jdi.13002
  21. https://www.nature.com/articles/s41598-019-47836-8
  22. https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/immunosenescence
  23. https://www.health.harvard.edu/staying-healthy/how-to-boost-your-immune-system
  24. https://care.diabetesjournals.org/content/29/3/725
  25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6824443/
  26. https://www.mdpi.com/2077-0383/8/12/2219/htm
  27. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/autoimmune-diseases
  28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4897964/
  29. https://academic.oup.com/jcem/article/101/12/4931/2765078#sthash.O0dqagwM.dpuf
  30. http://www.diabethics.com/diabetes/ketones/
  31. http://www.diabethics.com/science/50-shades-of-diabetes/
  32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3672537/
  33. https://academic.oup.com/jcem/article/99/5/1569/2537306
  34. https://stke.sciencemag.org/content/5/247/pt10.long
  35. https://spectrum.diabetesjournals.org/content/18/2/121
  36. https://academic.oup.com/edrv/article/30/2/152/2355062
  37. http://europepmc.org/articles/PMC5571740/
  38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4705121/
  39. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4448-3
  40. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  41. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/

 

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 

 

 

 

 

 

 

 

Smart Insulin Patch

7 February, 2020

A group of researchers from University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine, David H. Koch Institute at MIT and University of California Los Angeles published a paper a few days ago in Nature where they show that a glucose-responsive insulin patch successfully regulated blood glucose in mice and minipigs. Many have tried do develop a smart insulin that is glucose-responsive, in different ways, this group as well. The only one so far that have been tested in humans is Mercks MK-2640, which failed but gave the researchers some insight (1). Several projects are currently working hard since this would be a major advancement in diabetes management. Imagine if having a solution in which blood glucose monitoring information and insulin delivery are linked and occur without the patient’s involvement, would release insulin in response to elevated glucose concentrations and regulate glucose levels within a normal range, with a reduced risk of hypoglycaemia. There are many challenges, particular:

 

  • Rapid in vivo glucose-responsive behaviour with similar pharmacokinetics to pancreatic beta cells.
  • Sufficient insulin-loading capacity for daily usage.
  • Small size and/or simple design for ease of administration.
  • Feasibility for large-scale manufacturing.
  • High biocompatibility without acute and long-term toxicity.

 

NEW PAPER

Head author, Professor Zhen Gu, has been eager to overcome obstacles and he has, with colleagues, published several promising papers last years. I wrote an article about his team three years ago, after one of these papers 2, and I had some contact with them at the time. They seem to work on different solutions. What is indeed interesting with the new paper is that Professor Robert “Bob” Langer at MIT is one of the authors. Langer belongs to the most cited researchers in the world and have received many awards for his work. Most interesting from a diabetes perspective is that he is heavily involved in the work towards a cure for insulin dependent diabetes, at Sigilon 3. He is also involved in the capsule from MIT that gained a lot attention in 2018 and 2019, that can deliver drugs and avoid to be broken down in the gastrointestinal tract before they can take effect. A very clever solution 4. Without knowing Langers role here he has huge experience in this field, but I really don´t want to focus at him or one individual.

 

The researchers have developed a patch that is ~5 cm², see picture:

 

The patch has very small microneedles, each less than 1 millimeter, that are preloaded with insulin. The glucose-responsive component that “measures” glucose in the needles in the entire matrix, is phenylboronic acid. The needles are diligent manufactured to be sufficient for skin penetration without breaking. The researchers estimate that the stability of insulin within the patch could be maintained at room temperature for at least 8 weeks. Each microneedle penetrates about a half millimetre, the researchers says the patch is less painful than a pin prick.

 

STUDY RESULT

The researchers have previously tested different patches in mice, which they did with this as well. They used streptozotocin-induced mice, the mice (and pigs as well) has been given a drug that targets the beta cells and destroy them. This is frequently used for similar studies. The glucose responsive patch worked fine in mice (n=5), and regulated the glucose for more than ten hours. They also performed a glucose tolerance test, see picture below. The red curve is a patch with insulin but without the glucose- responsiveness. But as you see the patch showed the same result as the healthy mice:

 

They then moved to minipigs, very interesting since there are very few trials in larger animal models. The normal blood glucose range in minipigs are 40-80 mg/dl or 2,22-4,44 mmol/L. The pigs skin are considered a good model for humans, and the needles could easily penetrate the skin. The put the patch on the leg and used Dexcom G4 as comparison, on top of blood samples. As you see at the picture below, the pigs (n=3) showed only a small increase of glucose and returned to normal glycaemic state after the mealtime and stayed there for ~20 hours, during normal feeding conditions:

 

 

 

Then they performed an oral glucose tolerance test (OGTT), and the result was similar as in mice. The minipigs with the glucose-responsive patch returned to a normoglycemic state after 100 minutes:

 

 

The insulin release increased significantly as well which is interesting since they measured C-peptide (5) levels during the OGTT, which was negligible. This is an amazing result, even though a small study sample. Remember that this is one of few trials in larger animal models.

 

WHAT´S NEXT?

The technology has been accepted into the U.S. Food and Drug Administration’s Emerging Technology Program, which provides assistance to companies during the regulatory process. Tonight I again had a dialogue with first author Zhen, who confirmed they are currently applying for an IND (FDA approval) for human clinical trials, which they anticipate could start within a few years. They also think that the smart microneedle patch could be adapted with different drugs to manage other medical conditions as well.

 

SUMMARY

Neither mice or minipigs are humans of course, and the study sample is quite small. Of all studies of a smart insulin solution I have read, which are many, this is the best by far. The patch can also be completely removed from the skin after treatment which is very beneficial of course. A lot of obstacles to overcome but this will be very interesting to follow.

Abstract of the paper 6.

 

References:

  1. https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/cpt.1729
  2. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.6b06892
  3. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  4. http://news.mit.edu/2019/orally-deliver-drugs-injected-1007
  5. http://www.diabethics.com/diabetes/cpeptide/
  6. https://www.nature.com/articles/s41551-019-0508-y#MOESM1

 

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer and lecturer
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 


 

En grupp forskare vid University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine, David H. Koch Institute vid MIT och University of California Los Angeles publicerade för ett par dagar sedan en studie i Nature där de visar ett smart, glukosresponsivt insulin i ett slags plåster som med väldigt bra resultat reglerar blodsockret i möss och minigrisar. Många har i flera år försökt utveckla ett smart insulin som på olika sätt reagerar automatiskt på blodsockernivån, likväl denna forskargrupp. De enda som utfört humanförsök hittills är Merck med sitt MK-2640, som jag skrivit om många gånger. Tyvärr misslyckades de i första försöket, men de säger sig ha lärt sit mycket av det försöket, vilket absolut är troligt (1). Flera andra forskargrupper arbetar för närvarande hårt med olika former av ett glukosresponsivt insulin eftersom detta skulle innebära ett mycket stort steg framåt i diabetesbehandlingen. Betänk att slippa tänka på uppföljning av blodsockret och insulintillförsel över huvudtaget, där allt sköts automatiskt och blodsockret ligger stabilt motsvarande en frisk person. Det är ännu så länge en dröm, och en lösning är inte nära förestående, men denna grupp har tagit oss ett steg närmare i alla fall. För att möjliggöra detta finns flera utmaningar, framförallt:

 

  • Snabb glukosreponsiv reaktion i människorkroppen med motsvarande farmakokinetik (upptag/omsättning) som betaceller.
  • Tillräcklig kapacitet av insulin för åtminstone en dag.
  • Liten storlek och enkelt handhavande.
  • Möjlighet att tillverka i mycket stor omfattning, på ett kostnadseffektivt sätt.
  • Hög biokompatibilitet utan akut eller långsiktig toxicitet, det vill säga att kroppen reagerar mot lösningen på något sätt.

 

NY STUDIE

Försteförfattaren i den nya studien, professor Zhen Gu, har varit trägen för att överbrygga de hinder som finns och han har, med kollegor, publicerat flera lovande studier under flera år. För ganska precis tre år sedan tillägnade detta team en artikel, efter att ha delat ett par artiklar om deras framsteg 2. Jag har haft kontakt med dem till och från i flera år. De har visat lite olika lösningar, så de verkar ha testat sig fram lite grann. Vad som onekligen är intressant med den nya studien är att Robert “Bob” Langer vid Massachusetts Institute of Technology, MIT, är en av författarna. Langer tillhör de mest citerade och prisbelönta forskarna alla kategorier, jag har delat en del om detta på min Facebooksida eftersom han även i allra högsta grad är involverad i diabetes. Mest intressant ur ett diabetesperspektiv är att han är involverad i forskningen mot ett botemedel, med Sigilon 3. Han är även involverad i den kapsel som forskare vid MIT rönte enormt internationell uppmärksamhet med 2018 och 2019, som kan på ett genialt sätt distribuera läkemedel via mag- och tarmkanalen utan att de bryts ner innan de har önskad effekt 4. Utan att veta Langers roll här så är hans erfarenhet mycket stor inom detta området. Med detta sagt ska inte fokus vara på en enskild individ naturligtvis.

Forskarna har nu tagit fram vad jag hädanefter förenklat kallar plåster, som är ~5 cm², se bild:

 

Plåstret har väldigt små mikronålar, varje mindre än 1 mm, som är förfyllda med insulin. Den glukosresponsiva komponenten som “mäter” glukosvärdet i nålarna över hela ytan, är borsyra. Mikronålarna är tillverkade väldigt precist för att kunna penetrera huden men inte gå sönder naturligtvis. Forskarna estimerar att insulinet i nålarna håller sig stabilt i rumstemperatur minst 8 veckor, tester i kyla och värme kommer naturligtvis i ett senare skede. Nålarna går inte så djupt, ca en halv millimeter, och forskarna menar att plåstret känns mindre än ett nålstick.

 

 

 

STUDIENS RESULTAT

Forskarna har tidigare testat lite olika varianter i möss, vilket de även gjorde nu. De använde möss och grisar där man inducerat diabets med streptozotocin, ett läkemedel som riktar sig specifikt mot just betacellerna och förstör dem. Detta är vanligt förekommande för att efterlikna autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) I vissa sammanhang är detta otillräckligt då man inte har en autoimmun reaktion, men i detta fallet är inte det vad man vill åstadkomma, utan insulinbrist. Plåstret fungerade väl i möss (n=5) och reglerade glukosvärdet i mer än tio timmar. De utförde senare ett glukostoleranstest, se bild nedan. Den röda kurvan är ett plåster med insulin men utan glukosresponsivitet. Men som ni ser så gav plåstret ett resultat i linje med de friska mössen:

 

De gick sedan vidare till minigrisar, väldigt intressant eftersom det finns få försök med större djurmodeller. Det normala glukosvärdet för grisar är 2,22-4,44 mmol/L. Grisarnas hud anses vara en relativt bra modell för människor, och mikronålarna penetrerade med lätthet huden. De satte plåstret på låret och använde även Dexcom G4 som referens, utöver blodprover. Som ni ser på bilden så visade grisarna (n=3) en ytterst liten ökning av glukosvärdet och gick snabbt tillbaka till normal nivå efter måltiden, där de stannade i ~20 timmar, under normala omständigheter avseende mat och andra vanor:

 

 

Sedan genomförde de ett oralt glukostoleranstest, och resultatet var motsvarande det i mössen. Grisarna med det glukosresponsiva plåstret gick tillbaka till normoglykemi efter 100 minuter, det vill säga normalt glukos:

 

 

Insulinnivåerna mätte de likväl och de ökade ordentligt i glukostoleranstestet, vilket är särskilt intressant eftersom de mätte C-peptid under tiden (5) och detta var försumbart. Detta är ett fantastiskt resultat även om det är i djur och endast ett fåtal. Kom ihåg att detta är ett av få i större djurmodeller.

 

VAD HÄNDER HÄRNÄST?

Teknologin i denna lösning har accepterats inom ramen för Food and Drug Administration’s Emerging Technology Program, USA´s läkemedelsmyndighet, vilket ger företaget hjälp i processen mot humanförsök och senare, förhoppningsvis, ett godkännande. Detta får företag support med då det är något nytt, som i detta fallet. Ikväll hade jag åter en dialog med studiens försteförfattare Zhen, som bekräftade att de i detta nu sammanställer en ansökan till FDA om att få genomföra försök på människor, vilket de räknar med att genomföra inom något år. Skulle jag gissa tror jag inte det tar allt för lång tid. De tror även att mikronålarna kan komma användas för andra läkemedel och sjukdomar likväl.

 

SUMMERING

Varken möss eller minigrisar är människor naturligtvis, och försöken är med få djur. Ändock, av alla försök jag hittills läst om smarta insulin är detta det mest lovande hittills. En ytterligare fördel som inte får underskattas är enkelheten, plåstret kan lätt tas bort helt efter användning. Flera hinder kvarstår men detta kommer vara väldigt intressant att följa.

Abstrakt av studien 6.

 

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

Referenser:

  1. https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/cpt.1729
  2. http://www.diabethics.com/science/insulin-patch/
  3. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  4. http://news.mit.edu/2019/orally-deliver-drugs-injected-1007
  5. http://www.diabethics.com/diabetes/cpeptide/
  6. https://www.nature.com/articles/s41551-019-0508-y#MOESM1

 

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics