Does A1c below 60 mmol/mol prevent complications?

25 September, 2020

Amazing result was published the 22nd of September at EASD, from one of few longitudinal studies there is in type 1 diabetes – the VISS study. The study shows that patients that over time have an HbA1c below 60 mmol/L (7.64% in DCCT standard, see my converter 1) have not developed macroalbuminuria, which probably prevents nephropathy.

 

BACKGROUND – DCCT/EDIC

There are very few longitudinal studies that have followed patients with type 1 diabetes, hereinafter called autoimmune diabetes, for many years. Most well-known is of course the amazing DCCT/EDIC papers that are still very actual 30 years and counting. More or less all diabetes guidelines around the world are based on findings from the DCCT/EDIC. There are as of today 232 papers published from the DCCT/EDIC cohort. I am in close contact with the DCCT/EDIC team and will of course write more about this in the future. Here is one of the papers from 2016, 2. Some findings in short:

  • The conventional therapy at that time were ~two injections/day, some BG testing and more or less trying to avoid hypoglycemias and hyperglycemias. The intensive therapy tested was at least four injections per day (MDI or pump), at least four BG test per day and more narrowed and explicit BG target before and after a meal.
  • The risk for eye complications were almost half (48%) in a group who got intensive therapy compared to conventional.
  • After 20 years the risk for CVD was 42% lower in the intensive therapy group, risk for microalbuminuria was 53% lower and macroalbuminuria 82% lower.
  • The found that the intensive therapy group had lower risk for retinopathy despite similar HbA1c. This has led to a lot of speculations the last 25 years but later findings have shown that this most probably are affected by hypertension and dyslipidaemia. Some recent papers 3, 4.
  • After DCCT the HbA1c in the intensive therapy group were 55 mmol/mol (7.18% DCCT) and conventional 76 mmol/mol (9.10% DCCT). Later, after 27 years, both groups had an average of 64 mmol/mol (8% DCCT).
  • Most interesting in this paper, which caused a huge international interest, was that the mortality in the group with intensive therapy was similar as in people without autoimmune diabetes.

 

This graph from the DCCT/EDIC is one of the most frequently shown the last 25 years. I asked the DCCT/EDIC team about the origin, the data are there but this graph may be generated by someone else. They don’t know actually, but a similar graph is presented in a paper by Professor Jay Skyler around 1995. As well as it gives a hint based on some of the most important studies ever, I find it simplified today, considering we know HbA1c is not all (more below) and some interpret this as very precise boundaries. For example, that an A1c of 8% in DCCT, equivalent to 64 mmol/mol, automatically increase the risk with X% for person Y. We can’t judge for an individual.

 

 

ANOTHER SMALL SWEDISH STUDY

Another paper from Sweden followed a small group (14 people) for 29 years, more or less in line with DCCT/EDIC. One of the authors is a good friend of mine, Professor Emeritus Ulf Adamson. The paper (5) found that:

  • The A1c was in average 56 mmol/mol (7.27% DCCT).
  • 13 had developed retinopathy, in average after 17 years with the disease.
  • 8 patients developed neuropathy. Median duration 17 years.
  • 2 had microalbuminuria.
  • They could not see an association between glucose control and microvascular complications but Ulf told me that they most probably could if having a larger study group.

 

 

VISS STUDY

The VISS study have published results after 10 years (6), 20 years (7) and soon to be published 30 years. What is interesting with the VISS study as well as a difference to DCCT/EDIC is that patients are followed from diagnosis in 1983-1987 and they included all people diagnosed with autoimmune diabetes in a certain region. Patients were 0 to 35 years old. In Sweden the HbA1c had just been established clinical and the patients HbA1c are followed up 2-4 times a year. They have focused at retinopathy and nephropathy, and the 20 year follow up showed that patients with a consistent HbA1c below 60 mmol/mol (7.64% DCCT) did not have any of those complications.

The poster presented at EASD three days ago shows a mean follow up of 32 years and of the original 448 patients they had information about nephropathy for 438 of them. 33 of the patients (7.5%) had persistent macroalbuminuria. We already know there is a strong correlation between HbA1c over time and risk for nephropathy, the authors wrote that it still seems (referring to their previous papers) that a HbA1c below 60 mmol/mol probably prevents nephropathy. I asked head author Professor Emeritus Hans Arnqvist about data for retinopathy, he replied that is currently finalized and everything will be published in a scientific journal later. I will naturally come back to this, but I find this too important to not immediately publish an article about. I will update this article when I get data for retinopathy. The abstract online 8, see picture below.

 

SUMMARY

The result is amazing of course but it’s also important to remember a few things.

  • Many people will have autoimmune diabetes longer than 30 years, so it’s important to be cautious in the interpretation of the result and of course don’t extrapolate.
  • Further, to maintain an HbA1c below 60 mmol/mol or even lower takes a lot from the patient. Some struggle beyond hard and still don´t manage, the disease is tough and the struggle could be at the cost of psychological well-being. Fatigue and burnout is common in people with diabetes.
  • This is, like all studies, looking at a group or population. We can’t judge for every individual and it does not mean that the people X who has an A1c of 62 will develop complications. Interesting enough head author Hans told me that half of patients with an A1c above 81 mmol/mol (9.56% DCCT) have developed nephropathy after 30 years but the half have not. Why? We don’t know. Popular explanation due to lack of other have been glucose variability for about 25 years, but that is based on 7-points-profiles, BG testing seven times a day. Now when some have sensor we clearly see that testing don’t tell us anything, and we don’t have a longitudinal study until many years ahead from now. On top of the impact hypertension and lipids may have, it could also be a partly genetic reason too. Not genes to blame but that some genes offers protection. For example see here 9.
  • Naturally technology do help. It’s not a cure, but gives a chance. As patients, we must still do the work though or parents to children with the disease. Sad enough, technology as glucose sensor will never be more than a dream for the majority of people with autoimmune diabetes in the world. Some don’t even meet a diabetes care team regularly, have limited access to insulin and traditional BG testing supplies, and struggle to even reach an A1c below 100 mmol/mol (11.3%). But for those who get access and manage to maintain a HbA1c in range over time, the chances are very good.
  • Most important take away is: other things contribute to the future risk for complications and death but we do have a better picture of target level for HbA1c (meaning we have certain margin with today’s targets). But yes, we must try to manage blood pressure and lipids too. I call it the three B’s, see below.

 

 

References:

  1. http://www.diabethics.com/hba1c-converter/
  2. https://care.diabetesjournals.org/content/39/8/1378.1
  3. https://care.diabetesjournals.org/content/43/4/867
  4. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-019-4959-1
  5. https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1479164117694463
  6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12421429/
  7. https://care.diabetesjournals.org/content/38/2/308
  8. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9143/presentation/1180
  9. https://jasn.asnjournals.org/content/30/10/2000

 

Wanna support my work? You can via paypal: https://www.paypal.com/paypalme/diabethics

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 


 

Ett fantastiskt resultat publicerades den 22 september på EASD, från en av de få longitudinella uppföljningarna som finns för autoimmun diabetes – VISS-studien från Sverige. Studien bekräftar tidigare uppföljningar att personer med ett HbA1c under 60 mmol/mol inte utvecklar makroalbuminuri, vilket troligen förhindrar nefropati (njurkomplikationer).

 

BAKGRUND – DCCT/EDIC

Det finns få longitudinella studier som har följt personer med autoimmun diabetes under många år. Mest välkänd är förstås de fantastiska DCCT/EDIC-publikationerna som i allra högsta grad är fortsatt aktuella 30 år senare. I princip all diabetesvård och riktlinjer runt världen baseras i hög grad på dessa studier. Hittills är publicerat 232 studier från DCCT/EDIC-kohorten. Jag har sedan flera år en mycket god dialog med de som idag har hand om DCCT/EDIC och jag kommer naturligtvis skriva om det igen, inte minst avser de inom kort publicera resultat där de satt CGM på ca 1200 av de ursprungliga 1441 deltagarna. Mycket intressant. Här dock en av flera intressanta studier, denna från 2016 1 som jag skrev om 2017 2. Fynd i korthet:

  • Den etablerade behandlingen var vid tidpunkten ~två injektioner per dag, blodsockertest ibland och att undvika hypo- och hyperglykemi. Den intensiva behandlingen var minst fyra injektioner per dag (sprutor eller pump), minst fyra blodsockertester per dag och ett smalare målområde med tydligare målvärden före och efter måltid bland annat.
  • Efter 27 år har de som behandlats mer intensivt 48% reducerad risk för ögonkomplikationer.
  • Efter 20 år var risken för hjärt- och kärlsjukdom 42% lägre i den intensivt behandlade gruppen, risk för mikroalbuminuri (proteinläckage) 53% lägre och makroalbuminuri (mer allvarlig njurpåverkan) 82% lägre.
  • Man såg att gruppen med intensivbehandling hade lägre risk för retinopati (ögonpåverkan) vs konventionell terapi, trots samma HbA1c på vissa patienter. Det här föranledde massor av spekulationer inom forskarvärlden men senare fynd sista åren har visat att det här troligen förklaras av andra faktorer såsom högt blodtryck och lipider, höga blodfetter. Lite nyare studier 3, 4.
  • Efter DCCT hade HbA1c i den intensivt behandlade gruppen sjunkit till motsvarande 55 mmol, konventionell låg kvar på 76. Efter 27 år låg båda grupperna i snitt på 64 mmol.
  • Efter 27 är mortaliteten i den intensivt behandlade gruppen motsvarande friska utan autoimmun diabetes. I den konventionellt behandlade gruppen högre, och mortaliteten korrelerar starkt med nivå av HbA1c.

 

Den här grafen är den absolut mest flitigt citerade inom diabetes alla kategorier de senaste 25 åren. Likväl som den är bra är den lite förenklad, och utan tilläggsförklaring feltolkas den ofta. Jag har aldrig sett den i en originalpublikation från DCCT/EDIC, jag har inloggning till deras databas där alla studier finns, så jag frågade igår efter källan. De vet inte exakt, motsvarande är dock presenterad av professor Jay Skyler runt 1995 i en publikation, som någon har förfinat. Varför jag anser den vara lite problematisk fastän den är viktig är för att vi dels idag vet att inte HbA1c allena är av vikt (mer nedan) och att en del tolkar detta som exakta gränser. Exempel: att ett HbA1c om 70 mmol/mol för den enskilda innebär en exakt ökad risk om X%. Det fungerar inte så på individnivå, mer om detta nedan.

 

EN ANNAN MINDRE SVENSK STUDIE

En svensk grupp forskare följde en mindre grupp patienter med autoimmun diabetes (14 personer) i 29 år. En av författarna är en av mina många vänner inom forskarvärlden, som jag har stort utbyte med, professor emeritus Ulf Adamson. De fann bland annat (5):

  • HbA1c i snitt är 56 mmol.
  • 13 har utvecklat diabetesretinopati, i snitt efter 17 år med sjukdomen.
  • 8 patienter hade neuropati. Mediantid innan upptäckt 17 år.
  • 2 har mikroalbuminuri.
  • Gällande flera av de uppkomna komplikationerna har forskarna sett korrelation med mikrovaskulära förändringar i huden, i vissa fall tidigt i förloppet.
  • Forskarna skriver att ingen korrelation ses mellan glukoskontroll och mikrovaskulära förändringar, men Ulf sa till mig 2017 att ”troligen finns ett samband men kräver mycket större patientmaterial för signifikans”.

 

VISS-STUDIEN

VISS-studien har gjort uppföljningar efter 10 år (6), 20 år (7) och snart publiceras resultaten efter 30 år. Det som gör VISS särskilt intressant är också en skillnad mot DCCT/EDIC, att patienter fångades upp direkt vid diagnos mellan 1983-1987 och man inkluderade alla som insjuknade i autoimmun diabetes i Kalmar, Östergötland och Jönköping. De var 0-35 år gamla vid studiens start. Här i Sverige hade HbA1c nyligen etablerats kliniskt och patienterna har följts upp med tester av HbA1c 2-4 gånger/år. Forskarna har tittat på utvecklingen av retinopati och nefropati, och uppföljningen som gjordes efter 20 år visade att de patienter som över tid har ett HbA1c under 60 mmol/mol inte har etablerade komplikationer.

Resultatet som i korthet publicerades på den stora diabeteskongressen EASD i tisdags visar en uppföljning efter i snitt 32 år och av ursprungliga 448 deltagarna finns information om njurarnas utveckling för 438 av dessa. 33 personer (7,5%) har makroalbuminuri. Vi vet att högre HbA1c över tid korrelerar starkt med nefropati (njursjukdom), men författarna skriver likt tidigare att ett HbA1c under 60 mmol/mol “troligen förhindrar nefropati”. I detta utkast saknas data för retinopati, jag frågade huvudförfattaren till studien professor emeritus Hans Arnqvist om detta och han meddelar att de sammanställer detta för närvarande och allt kommer publiceras i en vetenskaplig tidskrift. Jag kommer naturligtvis återkomma om detta då, men detta är för viktigt för att inte omedelbart skriva om. Jag uppdaterar denna artikel då mer information kommer, och meddelar detta på mina sociala medier. Abstraktet från EASD finns här 8, och bild nedan.

SUMMERING

Likväl som detta resultat är fantastiskt är det även att komma ihåg ett par saker.

  • Många personer har autoimmun diabetes mycket längre än 30 år, så viss försiktighet i tolkningen om än detta är extremt viktigt resultat.
  • Vidare, att över tid ha ett HbA1c under 60 mmol/mol och lägre kräver enormt mycket av patienten. Viss kämpar livet ur sig och når ändå inte dit, sjukdomen är tuff och arbetet kan ske på bekostnad av psykiskt välmående. Trötthet och utmattning är mycket vanligare vid autoimmun diabetes än hos friska.
  • Denna studie likt alla andra titta på en population. Vi kan alltså inte säga något om individuell risk av detta och det betyder inte att person X som har ett HbA1c om 62 mmol/mol kommer utveckla komplikationer. Intressant här är att forskaren Hans berättade för mig att hälften av personerna med ett HbA1c över 81 mmol/mol har utvecklat nefropati efter 30 år men hälften har inte det. Varför? Ingen vet. Den mest populära förklaringsmodellen över tid har varit att beskylla glukosvariabilitet för detta (Hans gör inte alls detta, avdelning övertydlighet), men som jag skrivit tusentals gånger vid detta laget vilar denna tes på minst sagt bräcklig vetenskaplig grund. Det man gjort för länge sedan är att ha använt så kallade “7-points-profiles” där personerna stuckit sig i fingrarna sju gånger per dag över tid. Nu när många i Sverige har sensor och ett flertal i andra länder, har vi lärt oss bland annat allt vi inte tidigare såg, vilket är enormt mycket. Det finns inga longitudinella studier med sensor och det kommer dröja många år till innan vi får en hint över huvud taget. Utöver vad som allt mer evidens kommer för har effekt, högt blodtryck och höga lipider (blodfetter), så kan det finnas en genetisk komponent. Inte att genetiken bidrar till att öka risken men att vissa möjligen ger ett visst skydd. Denna publicerade jag på min Facebook tidigare bland annat 9.
  • Givetvis hjälper tekniska hjälpmedel. Det är inga botemedel men ger oss åtminstone en chans. Som patienter måste vi själva dock göra jobbet, eller föräldrar till barn med sjukdomen. Viktigt att också ha perspektiv här, inte minst då vi tänker på den viktiga forskningen, tekniska hjälpmedel likt CGM/isCGM kommer aldrig bli mer än en dröm för många med sjukdomen. I flera länder har man långt till en läkare, om man över huvud taget har någon. Man saknar tillräcklig tillgång till insulin och traditionella blodsockermätare med tillbehör, och som jag visat på min sida i exempel från ett par Afrikanska länder kämpar en del för att ens nå under 100 mmol/mol i HbA1c. Men för de som har tillgång och över tid lyckas nå ett HbA1c enligt riktlinjer, är chanserna extremt goda.
  • Viktigaste budskapet att ta med sig är: även om andra saker uppenbarligen bidrar till risken att drabbas av komplikationer och förtida död så får vi här allt bättre stöd för vilken nivå av HbA1c som är tillräckligt. Dagens mål om 52 mmol/mol för vuxna och 48 mmol/mol för barn ger med andra ord marginal. Men absolut, vi måste också tänka på blodtryck och blodfetter, jag kallar detta de tre B:na (benen). Se bild.

 

 

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app alternativt skriver mitt swishnummer 1231576800. Tack.

Referenser:

  1. https://care.diabetesjournals.org/content/39/8/1378.1
  2. https://www.diabethics.com/science/Ljus-i-tunneln-ej-taget/
  3. https://care.diabetesjournals.org/content/43/4/867
  4. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-019-4959-1
  5. https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1479164117694463
  6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12421429/
  7. https://care.diabetesjournals.org/content/38/2/308
  8. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9143/presentation/1180
  9. https://jasn.asnjournals.org/content/30/10/2000

 

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 

Autoimmune diabetes Complications Typ 1 diabetes Type 1 diabetes