Epstein-Barr virus

4 May, 2018

 

 

Kan ett vanligt virus bidra till flera autoimmuna sjukdomar? 

 

I Nature Genetics publicerades för två veckor sedan en studie som får stor internationell uppmärksamhet (abstrakt 1). Det är en fantastiskt välgjord studie och ett gediget arbete bakom, men den är ganska teknisk. Forskarna ser ett samband mellan ett mycket vanligt förekommande virus, Epstein-Barr virus (EBV), och sju autoimmuna sjukdomar (!). Virus, inklusive EBV, har i flera studier visat sig korrelera med autoimmunitet, korrelation betyder inte kausalitet dock. Det vill säga, samband kan ses mellan mycket och även om det ser ut att vara ett starkt samband måste forskarna kunna visa på vilket sätt viruset bidrar till att en sjukdom uppstår, orsakssamband. Syftet har här inte varit att visa kausala samband, orsaker, utan att försöka se just korrelation. Finns det? Gällande många (alla) autoimmuna sjukdomar är kunskapen ganska låg, för vissa vet vi en del men vi ser lite motsägande resultat i studier och många teorier förekommer. Denna publikation, som jag inte ännu sett nämnas i Sverige ännu, ger belägg åt att virus spelar in i etiologin för flera autoimmuna sjukdomar, och i detta fallet EBV.

 

Gällande autoimmun diabetes finns starka belägg för att enterovirus (en grupp om ca hundra serotyper) och särskilt coxsackie b-virus (ca sex serotyper) bidrar i det multifaktoriella förloppet (2). Dessa virus är dock vanligt förekommande och någon fler trigger för att autoimmun diabetes skall uppstå behövs sannolikt, kanske flera. EBV är sedan tidigare ett av de ”kandidatvirus” forskarna tror kan vara en trigger och den nya studien har nu visat hur virus kan inverka. Mig veterligen första gången det visas en möjlig mekanism, om än ej ännu vedertaget och om så ger den inte svar på bakomliggande orsaken. Så inget slutgiltigt svar på gåtan autoimmun diabetes men en möjlig pusselbit till.

 

Kort, förenklad förklaring till vissa begrepp

 

Epstein-Barr virus, EBV
Epstein-Barr virus är ett mycket vanligt virus och ca 90-95% av alla människor drabbas innan de fyllt 20 år, oftast utan symptom och annars mera likt en lättare förkylning. Viruset finns kvar resten av livet. Kallas också humant herpesvirus 4. EBV är en huvudorsak till körtelfeber, ibland förr kallad ”kyssjukan”, och om detta sker är det oftast i tonåren. Det sprids genom direkt kontakt, främst via saliv. Kort om EBV 3.

 

B-celler
B-celler, eller B-lymfocyter, skriver jag om i flera av mina artiklar. B-celler är vita blodkroppar och en viktig del av vårt immunförsvar, de producerar antikroppar (skilj på autoantikroppar som attackerar frisk kroppsvävnad, de gör myteri) som gör att kroppen identifierar inkräktare likt virus och bakterier, och kan bekämpa dem. Hypotesen är att EBV kan påverka delar av dessa B-celler.

 

Arvsmassa
Kartläggningen av den mänskliga arvsmassan, genomet, påbörjades 1990 och var klart 2003. Tekniken hade möjliggjort att kartlägga alla generna hos människor och det var ett mycket stort projekt. Bill Clinton och Tony Blair medverkade på presskonferenser om detta (4, på svenska 5) och det har gett fart till forskningen inom många områden. Vårt DNA består av ca 3 miljarder baspar, och basparen är lika för alla människor förutom ca 1% som skiljer sig, och det är alltså i denna lilla del det finns genetiska skillnader även rörande risk för olika sjukdomar.

 

Transkriptionsfaktor
Transkriptionsfaktor är proteiner som slår av och på gener och bidrar till att styra celltillväxt, celldelning och celldöd. Det finns ca 1600 transkriptionsfaktorer som ”arbetar” med det mänskliga genomet. Bästa svenska förklaringen är wiki 6.

 

 

Nya studien

John Harley har sedan länge forskat om SLE (Lupus, en autoimmun sjukdom), och har nu med kollegor utvecklat två algoritmer och tillsammans med flera avancerade dataanalyser och matematiska modeller i en genetisk analys jämfört friska människor med de med autoimmuna sjukdomar. Datamängden är gigantisk. Denna typ av forskning har tidigare varit omöjlig men tekniken finns numer och kostnaden har sjunkit. Här en kort bra förklaring från 2012 från Uppsala universitet om typen av forskning, genomtäckande associationsstudier: genome-wide association studies, GWAS, 7, och här från NIH (amerikansk myndighet) 8.

 

De fann att ett protein från EBV, EBNA2, binder till flera platser på det mänskliga genomet som har kända kopplingar till dessa sju autoimmuna sjukdomar.  När människor får EBV sker något underligt. Istället för att våra B-celler producerar antikroppar mot viruset så ”invaderar” EBV B-cellerna, omprogrammerar dem och tar i princip kontroll över dem. Forskningsteamet från Cincinatti Children´s Hospital Medical Center visar hur detta kan ske. Forskarna tror att ett protein, EBNA2 (EBV´s transkriptionsfaktor), förändrar hur den infekterade B-cellen fungerar, och hur kroppen reagerar mot de infekterade cellerna. De tror att viruset producerar egna transkriptionsfaktorer och dessa fann forskarna på mänskliga genomet och riskgener för respektive sjukdom. Om resultatet visar sig stämma, så är det alltså kroppens immunförsvars reaktion mot viruset och de infekterade cellerna som orsakar sjukdomarna, snarare än att viruset själv ger denna reaktion. Forskarna tror att detta ökar risken för sjukdomarna SLE (Lupus), multipel skleros (MS), reumatoid artrit (ledgångsreumatism), inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), celiaki, juvenil idiopatisk artrit och typ 1 diabetes. Sjukdomarna delar samma grupp av icke normala transkriptionsfaktorer. Harley säger:

”Depending upon which portion of the genetic code the transcription factor becomes attached determines which autoimmune disorder manifests”.

Forskarna menar att EBV inte allena är orsaken till alla dessa sjukdomar och flera reglergener som är involverad i sjukdomsprocessen för dessa autoimmuna sjukdomar interagerade inte med EBNA2. Vissa med aktiverade reglergener med kända sjukdomsrisk utvecklade inte heller sjukdom. Intressant är att bland annat autoimmuna sköldkörtelsjukdomar inte påverkades av EBNA2.

EBV, ett virus som nästan alla drabbas av om än majoriteten utan symptom, är svårt att ensamt hålla ansvarigt för sjukdom givetvis. Dock är detta mig veterligen den första som tydligt kan visa hur virus kan inverka. Studien ger en möjlig ytterligare pusselbit som om bekräftad av andra har stor betydelse. Jag ogillar normalt att spekulera, men det är förstås frestande att tänka sig att detta kan vara ett av skälen till att samsjukligheten mellan autoimmuna sjukdomar är stor (9, 10). Oerhört intressant även om det är önskvärt att se det mer i praktiken beskrivet än i en matematisk modell. John Harley säger;

”The impact of the virus is likely to vary across the diseases. In lupus and MS, for example, the virus could account for a large percentage of those cases. We do not have a sense of the proportion in which the virus could be important in the other EBNA2-associated diseases.”

Gällande autoimmun diabetes finns dock korrelation med andra virus även om EVA som sagt är en kandidat (2).

Det finns redan både godkända och experimentella preparat kända för att påverka dessa högrisk-transkriptionsfaktorer, studier har redan påbörjats med dessa. Onekligen hade det varit intressant att testa ett EBV-vaccin, liksom man i Finland gör med ett Enterovirus-vaccin gällande autoimmun diabetes, på människor (11, 12). Det är inga botemedel men om virus har den inverkan forskarna tror skall vaccin preventivt kunna förhindra att sjukdom uppstår. Forskning för att ta fram ett EBV-vaccin lär starta omedelbart. Harley igen;

Our study has uncovered potential leads for many other diseases, including breast cancer. We cannot possibly follow up on all of these, but we are hoping that other scientists will. I’ve been a co-author in almost 500 papers. This one is more important than all of the rest put together. It is a capstone to a career in medical research.”

De har, utöver de nämnda sju autoimmuna sjukdomarna, med sin databas och algoritm analyserat eventuella samband med 200 sjukdomar med genetisk riskbenägenhet. Hittills har de funnit korrelation med 94 sjukdomar, betydelsen av detta är oklart men även det onekligen intressant.

Avslutningsvis. Forskarna gör all data och resultat hittills tillgängligt så att vem som helst kan ta vid. De avser bidra och samarbeta med de som så önskar. Tjusigt. Här ett kort klipp på 4 minuter från Cincinatti om studien. Onekligen sevärt om än kort 13. Flera artiklar har publicerats om forskningen, här bara ett litet urval. Först från NIH (amerikansk myndighet), som står bakom studien 14, sedan ett litet urval 151617. Viktigast av allt. Som sagt drabbas majoriteten av EBV men alla autoimmuna sjukdomar är ovanliga. Så risken är låg, och ingen ska vara orolig.

 

Alla referenser:

  1. https://www.nature.com/articles/s41588-018-0102-3
  2. http://www.diabethics.com/forskning-teknik/autoimmun-diabetes-etiologi/
  3. https://www2.sahlgrenska.se/sv/SU/Omraden/4/Verksamhetsomraden/Laboratoriemedicin/Klinisk-mikrobiologi/Analyslista-A-O/Information-agens/Epstein-Barr-virus/ 
  4. https://ghr.nlm.nih.gov/primer/hgp/description
  5. https://sv.wikipedia.org/wiki/Human_Genome_Project
  6. https://sv.wikipedia.org/wiki/Transkriptionsfaktor
  7. http://uppsalauniversitet.se/nyheter-press/pressmeddelanden/pressmeddelande-visning/?id=1812&typ=pm
  8. https://ghr.nlm.nih.gov/primer/genomicresearch/gwastudies
  9. https://academic.oup.com/jcem/article/101/12/4931/2765078#sthash.O0dqagwM.dpuf
  10. https://www.medscape.com/viewarticle/894467#vp_1
  11. https://svenska.yle.fi/artikel/2017/07/18/nytt-diabetesvaccin-testas-pa-manniskor-nasta-ar-ska-skydda-mot-virus
  12. https://www.uta.fi/en/news/story/preventive-vaccine-type-1-diabetes-be-studied-humans-first-time
  13. https://www.youtube.com/watch?time_continue=1&v=3D1ldTtho2c
  14. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/epstein-barr-virus-protein-can-switch-risk-genes-autoimmune-diseases
  15. https://www.endocrineweb.com/professional/endocrinology/diabetes-risk-increases-exposure-epstein-barr-virus
  16. https://www.sciencedaily.com/releases/2018/04/180416121606.htm
  17. http://www.sciencemag.org/news/2018/04/how-virus-behind-kissing-disease-may-increase-your-risk-autoimmune-diseases-lupus

 

 

Hans Jönsson
Diabethics

 

 

Typ 1 diabetes