Human prevention trial CVB

29 November, 2018

 

Production of the components for a vaccine that will be used in a human prevention trial for autoimmune diabetes is currently ongoing. The phase 1 trial in 30 healthy adults will start in Finland in 2020 to evaluate the safety. After that it will be tested in children and then in a larger group of humans. It´s a vaccine against coxsackievirus group B, CVB, for which massive evidence have shown for many years some involvement in the etiology of the disease. If so, and how, will now be investigated. It´s not a cure, it´s not the final answer probably, but we must move to clinics with humans. Genetics is not enough, in fact hereditary for autoimmune diabetes is weak. Strongest candidate as a trigger is today CVB.

Announcement of the human trial with the CVB vaccine came in 2017 (1), this update from last week focus at recent reports on EV´s and particularly CVB, it´s a review.

 

BACKGROUND

Autoimmune diabetes is a multi-factorial disease where the immune system attacks and destroys the insulin-producing beta cells in the pancreas (2). It leads to absolute insulin deficiency and life-long treatment with insulin through syringes or an insulin pump. Since it´s a serious disease severe complications are common and mortality high, and as a result the disease has huge economic impact.

 

The cause of autoimmune diabetes is still unknown. Genetic predisposition in HLA genes on chromosome 6 is a must and is believed to contribute for 30-50% of the risk (3). It´s clear that environmental factors has an important role for developing the disease, and many hypotheses have been studied. Viral infections have been linked to the disease in numerous studies and are considered important triggers, how and to what extent is unknown.

 

 

ENTEROVIRUSES

There are several virus candidates for autoimmune diabetes but particular enteroviruses (EV) somehow correlates with the development of the disease. So far 100 different types of EV have been identified and they are the absolute most common human viruses. CVB is a subgroup of EV consisting of six serotypes and particular CVB4 is suspected. Most EV are asymptomatic or symptoms like a common cold, affecting upper respiratory tract. Poliovirus is perhaps the most well-known EV and there are three serotypes causing paralysis. For protection you must be immune to all three serotypes. The reason to the viral tropism, why a virus infecting a specific part or cell, is not completely understood. It´s though known that CVB have a tropism for pancreatic tissue. The top picture in the post is from the Finnish researchers showing EV in brown, in the beta cells.

EV´s, and particular CVB´s, can induce autoimmune diabetes in animals and in cell-based studies. Autopsy as well as biopsies from living patients with autoimmune diabetes have shown EV in islet cells. The researchers write this very interesting part;

“EVs have been isolated from the pancreas of patients with T1D on only two occasions, and in both cases the virus was identified as the CVB4 serotype. Importantly, it is known that pancreatic islets express the main receptor for CVB group EVs (coxsackie and adenovirus receptor, CAR). A recent study showed that the CAR isotype that serves as the receptor for CAR is strongly expressed only in β-cells, locating in the insulin secretion granules, thus offering one possible mechanistic explanation for the tropism of CVBs to β-cells. Additional viral receptors may also play a role. Altogether, the analysis of pancreatic tissue shows that EVs can be detected in a considerable proportion (60-70%) of patients with T1D. Interestingly, EVs are also detected in the pancreas of patients with type 2 diabetes at higher rates (~40%) than in unaffected controls (~10-20%).”

Some recent studies have shown that CVB might trigger autoantibodies against insulin (IAA), rather than GAD. The researchers refer to this paper 4. This means that perhaps EV may have impact in a subgroup of people with autoimmune diabetes. More evidence shows that the disease is heterogeneous.

Indeed very interesting is that comparisons between countries of prevalence of EV infections shows an inverse correlation:

“That the increasing incidence of T1D is associated with decreasing frequency of EV infections in the background population over time. These observations have led to the “polio hypothesis”, which claims that the diabetogenic effect of EV infections is strongest in countries where these viruses are relatively rare. A mouse study elegantly demonstrated that maternal EV antibodies prevented the induction of diabetes by EV infection in the offspring and this phenomenon has been recently replicated in the DIPP study, where maternal antibodies against CVB1 were associated with substantially (~50%) lower rate of islet autoantibody seroconversion in the offspring. This important observation suggests that a vaccine against CVB could prevent a substantial subset of T1D cases.”

The above is well-known and also a part of the hygiene hypothesis, which by the way is not about cleanliness. Note that this hypothesis is just that, not yet established. The researchers are exemplary and add even though the association between EV infection and autoimmune diabetes seems to be causal it doesn´t per se indicate causality yet.

 

CVB AND AUTOIMMUNE DIABETES

Huge epidemiological studies were established many years ago. Some of these are the Finnish DIPP and the international TEDDY, who screened newborn infants for genetic risk and followed them to development of autoimmune diabetes. Some data.

 

DIPP (Diabetes Prevention and Prediction Study) started 1994 in Finland and have screened 220 000 infants and ~10% were identified genetically at risk. Of these, 17 000 children remained to age 15, ~9% have developed at least two autoantibodies and ~6% (500 children) developed autoimmune diabetes. (5)

TEDDY (The Enviromental Determinants of Diabetes in the Young) started 2004 in four countries, Sweden, USA, Finland and Germany. TEDDY is the largest follow up study all categories and screened more than 400 000 children for genetic risk. ~22 000 were included and remain until age 15 and the study is planned to end 2025. Currently ~5 000 children participate, 5% (242 children) have developed at least two autoantibodies and 2.3% (107 children) developed diabetes by age 10. (6, 7)

TEDDY and DIPP, and a few similar, are particularly important studies since they follow high risk children and can see all the stages, sometimes long before onset of the disease. In DIPP CVB were the only EV virus associated with risk for autoimmune diabetes. Risk factors for EV disease are “young age, male, humoral immunodeficiency, lack of maternal antibodies and short duration of breast-feeding, all of which are connected to a poor immune protection against EVs.” Abnormally strong inflammation might impact as well. The researchers present a very interesting disease model. Click the picture to enlarge.

Model for enterovirus-induced β-cell damage leading to type 1 diabetes. The virus infects insulin-producing β-cells in the pancreas leading to viral persistence and inflammation in infected islets. Host antiviral response is modulated by polymorphisms of genes which regulate the immune response against enteroviruses and which are associated with type 1 diabetes (e.g. IFIH1, PTPN22, TYK2, HLA). The diabetogenic virus-gene interaction is characterized by a strong inflammation response and subsequent induction of an autoimmune process. HLA=human leukocyte antigen;IFIH1= Interferon Induced with Helicase C Domain 1; PTPN22= Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22; TYK2=tyrosine kinase 2.”

 

AUTOIMMUNITY CHALLENGED

Last years some papers have challenged that autoimmune diabetes is not autoimmune. Some have proposed the infection in beta cells is mild (researcher’s examples 8, 9), and Bart Roep showed 2017 that perhaps it´s not the immune system to blame but rather a mistake of the beta cell (10), but still an autoimmune response. The researchers behind the EV vaccine says “Autoimmune phenomena are common in chronic virus infections, where it is difficult to distinguish the autoimmune, anti-viral and inflammation components of the immune response. Since the potential of EV vaccines or antiviral drugs in the prevention of T1D has never been tested, they are currently among the most attractive candidates to be studied in clinical prevention trials.”

From a scientific view the disease is still considered autoimmune though.

 

CVB VACCINE

The idea is to try if the association between CVB and autoimmune diabetes is causal, any possible prevention would be very meaningful. If not causal relationship, only a human trial will answer that.

A vaccine cannot include all serotypes (about 10) but existing data, from these researchers as well, suggest strongly to focus at CVB with the six serotypes. The team have estimated number of children that develop autoimmune diabetes after CVB (see pic above) is less than 5%.

 

THE PROCESS

Two of the authors behind this review, Hyöty and Knip, started Vactech in Finland 2001. To take an idea from a university to the market, cooperation and commercialization is a must. Vactech has licensed the vaccine to Provention Bio, a, American biopharmaceutical company who has in turn agreed that Intravacc from the Netherlands will produce the vaccine.

The vaccine, investigational name PRV-101, was last year tested in fifteen mice and protected all from developing diabetes 11. Mice are not humans of course, but due to everything we know it´s about time to proceed. Personally I think it´s beyond important to test different theories in humans, mice are cured about 500 times. The major issue here is that human trials are extremely expensive and prevention trials takes years. But to proceed this is a must. In phase 1 the vaccine will be tested in 30 healthy adults, planned to expand to 150 children and later to 4 000 children. First results will take years, and start is planned first half year 2020. I asked one of the lead authors, Professor Mikael Knip, what the best possible outcome would be. Mikael has contributed extraordinary for years within this field, and is currently ranked no seven among all researchers in the world within autoimmune diabetes (12):

“Best case scenario would be that the vaccine prevent 50% of new cases of type 1 diabetes.”

It´s not a cure, but this research is of course also extremely important since incidence has increased rapidly in many countries the last 30 years. In Sweden, with the second highest incidence after Finland, it has doubled. See picture I made from International Diabetes Federation, IDF (13). These are the twenty countries in the world with highest incidence in children 0-14 years. Unfortunately they don´t have detailed figures for autoimmune diabetes in other ages:

 

 

 

Diabetes research suffer from lack of funding (14), and to find a viable cure for autoimmune we must be able to inhibit the autoreactive attack against the beta cells, before resolve insulin secretion somehow (most probably stem cells). To proceed we must test interventions. Prevention would have huge impact in many ways, and it might also give us useful information how to halt the immune reaction. If this is it we will see, but it´s anyway one of the most exciting human trials due to the correlation between CVB and autoimmune diabetes. We want to eradicate the disease, for that more research about the etiology is needed. Fingers crossed.

 

The new review, published last week 15.

 

References:

  1. https://www2.uta.fi/en/news/story/enterovirus-vaccine-prevents-virus-induced-diabetes-type-1-diabetes-experimental-model
  2. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  3. http://care.diabetesjournals.org/content/38/10/1964
  4. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-018-4561-y
  5. http://dipp.fi/?page_id=5239&lang=en
  6. https://teddy.epi.usf.edu/
  7. https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1002548
  8. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-013-3153-0
  9. https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=23422243
  10. https://www.nature.com/articles/nm.4289
  11. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4492-z
  12. http://expertscape.com/ex/diabetes+mellitus%2C+type+1
  13. http://www.diabetesatlas.org/
  14. https://www.diabethics.com/diabetes/supportresearch/
  15. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14760584.2018.1548281?journalCode=ierv20

 

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics


 

Produktionen av komponenterna för ett vaccin som kommer användas i ett preventionsförsök för autoimmun diabetes pågår nu. Fas 1 försöket i friska vuxna individet kommer starta i Finland 2020 för att utröna säkerheten. Efter det kommer det testas i barn och sedan som prevention i en större grupp människor. Det är ett vaccin mot coxsackievirus grupp B, CVB, för vilket finns massiv evidens i många år visat någon inblandning i etiologin för sjukdomen. Om så, och hur, kommer nu testas. Det är inget botemedel, kanske inte heller slutgiltiga svaret, men vi måste förflytta oss till kliniska försök på människor. Genetiken är otillräcklig som orsak, i själva verket är herediteten svag. Starkaste kandidaten som en trigger är idag CVB.

Nyheten om humanförsöket med CVB-vaccinet basunerades ut 2017 (1), denna uppdatering från förra veckan fokuserar på senaste resultat om EV och framförallt CVB. Det är en så kallad review, en översiktsartikel.

 

BAKGRUND

Autoimmun diabetes är en multifaktoriell sjukdom där immunförsvaret attackerar och förstör de insulinproducerande betacellerna i bukspottskörteln (2, 16). Det leder till absolut insulinbrist och livslång behandling med insulin med sprutor eller en insulinpump. Eftersom sjukdomen är allvarlig är svåra komplikationer vanligt och mortaliteten förhöjd, och som en följd av detta har sjukdomen stor hälsoekonomisk påverkan.

Orsaken till autoimmun diabetes är fortfarande okänd. Genetisk predisposition i HLA-gener på kromosom 6 är ett måste och tros stå för 30-50% av risken (3). Det står klart att miljöfaktorer har en viktig roll för att sjukdomen skall uppstå, och många hypoteser har testats. Virusinfektioner har kopplats till sjukdomen i en mängd studier och ses som viktiga triggers, hur och i vilken omfattning är okänt.

 

ENTEROVIRUS

Det finns flera kandidatvirus för autoimmun diabetes men i synnerhet enterovirus (EV) korrelerar på något sätt med utvecklingen av sjukdomen. Hittills har 100 olika EV identifierats och det är de absolut mest vanliga förekommande virus som finns. CVB är en subgrupp av EV och består av sex serotyper, där särskilt CVB4 ses som misstänkt. De flesta EV är asymtomatiska eller symptom likt en vanlig förkylning, ofta påverkan på de övre luftvägarna. Poliovirus är sannolikt det mest kända EV och det finns tre serotyper som orsakar förlamning. Orsaken till så kallad virustropism, varför ett virus infekterar ett särskilt område eller cell, är inte fullständigt klarlagt. Det är dock känt att CVB har tropism för vävnad i bukspottskörteln. Toppbilden i inlägget kommer från de finska forskarna och visar EV i brunt, i betacellerna.

EV´s, och framförallt CVB´s, kan inducera autoimmun diabetes i djur och i studier med celler i lab. Obduktioner likväl som biopsier från levande patienter med autoimmun diabetes har funnit EV i ö-celler. Forskarna skriver detta mycket intressanta:

“EVs have been isolated from the pancreas of patients with T1D on only two occasions, and in both cases the virus was identified as the CVB4 serotype. Importantly, it is known that pancreatic islets express the main receptor for CVB group EVs (coxsackie and adenovirus receptor, CAR). A recent study showed that the CAR isotype that serves as the receptor for CAR is strongly expressed only in β-cells, locating in the insulin secretion granules, thus offering one possible mechanistic explanation for the tropism of CVBs to β-cells. Additional viral receptors may also play a role. Altogether, the analysis of pancreatic tissue shows that EVs can be detected in a considerable proportion (60-70%) of patients with T1D. Interestingly, EVs are also detected in the pancreas of patients with type 2 diabetes at higher rates (~40%) than in unaffected controls (~10-20%).”

 

Lite nyare studier har visat att CVB kan trigga autoantikroppar mot insulin (IAA) snare än GAD. Forskarna refererar till denna studie 4. Det betyder att EV kanske har betydelse för en subgrupp av patienter med autoimmun diabetes. Allt mer forskning tyder på att sjukdomen är heterogen,

 

Onekligen intressant är att en jämförelse mellan länder och prevalens av EV-infektioner visar ett omvänt samband:

“That the increasing incidence of T1D is associated with decreasing frequency of EV infections in the background population over time. These observations have led to the “polio hypothesis”, which claims that the diabetogenic effect of EV infections is strongest in countries where these viruses are relatively rare. A mouse study elegantly demonstrated that maternal EV antibodies prevented the induction of diabetes by EV infection in the offspring and this phenomenon has been recently replicated in the DIPP study, where maternal antibodies against CVB1 were associated with substantially (~50%) lower rate of islet autoantibody seroconversion in the offspring. This important observation suggests that a vaccine against CVB could prevent a substantial subset of T1D cases.”

 

Ovan är välkänt och också en del av hygienhypotesen (17), vilket alltså inte handlar om renlighet. Observera att denna hypotes är just det, dvs inte ännu etablerad sanning. Forskarna är här föredömliga och tillägger att även om sambandet mellan EV-infektioner och autoimmun diabetes verkar vara kausalt så är det inte per se etablerat ännu.

 

CVB OCH AUTOIMMUN DIABETES

Stora epidemiologiska studier startade för många år sedan. Ett par av dessa är finska DIPP och den internationella TEDDY, som screenade nyfödda för genetisk risk och följde dessa till utvecklingen av autoimmun diabetes. Lite kort statistik.

 

DIPP (Diabetes Prevention and Prediction Study) startade i Finland 1994 och till dags dato har de screenat 220 000 nyfödda och ~10% identifierades ha genetisk risk för sjukdomen. Av dessa följdes 17 000 barn till de blev 15 år, ~9% har utvecklat minst två autoantikroppar och ~6% (500 barn) har utvecklat autoimmun diabetes. (5)

TEDDY (The Enviromental Determinants of Diabetes in the Young) startade 2004 i fyra länder, Sverige, USA, Finland och Tyskland. TEDDY är den största uppföljningsstudien som gjorts på barn, alla kategorier, och har screenat mer än 400 000 barn för genetisk risk. ~22 000 inkluderades i studien och följs tills de är 15 år och studien är planerad att hålla på till 2025. Idag deltar ~5 000 barn, 5% (242 barn) har utvecklat minst två autoantikroppar och 2,3% (107 barn) har utvecklat autoimmun diabetes vid 10 års ålder. (6, 7, 18)

TEDDY och DIPP, samt ett fåtal liknande, är särskilt viktiga studier eftersom de följer högriskbarn och alla stegen till sjukdom, ibland långt innan diagnos är ett faktum. I DIPP ses endast association mellan CVB och autoimmun diabetes, av alla EV. Riskfaktorer för EV-infektioner är ”yngre personer, manligt kön, nedsatt humoralt immunförsvar (den del av immunförsvaret som använder antikroppar mot antigen, ex virus och infektioner), brist på maternella antikroppar och kortare amningsperiod, som alla är kopplade till ett sämre immunskydd mot EV´s.” Onormalt stark inflammation kan inverka likväl. Forskarna presenterar en mycket intressant modell av hur det skulle kunna se ut. Klicka på bilden för förstoring.

 

 

 

 

Model for enterovirus-induced β-cell damage leading to type 1 diabetes. The virus infects insulin-producing β-cells in the pancreas leading to viral persistence and inflammation in infected islets. Host antiviral response is modulated by polymorphisms of genes which regulate the immune response against enteroviruses and which are associated with type 1 diabetes (e.g. IFIH1, PTPN22, TYK2, HLA). The diabetogenic virus-gene interaction is characterized by a strong inflammation response and subsequent induction of an autoimmune process. HLA=human leukocyte antigen;IFIH1= Interferon Induced with Helicase C Domain 1; PTPN22= Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22; TYK2=tyrosine kinase 2.”

 

 

AUTOIMMUNITETEN UTMANAD

Senaste åren har ett par studier utmanat och ifrågasatt teorin om autoimmunitet. En del har menat att infektionen i betacellerna är lindrig (forskarnas exempel 8, 9), och Bart Roep visade 2017 att det kanske inte alls är immunförsvaret som skall klandras utan snarare ett misstag av betacellerna (10), men fortsatt en autoimmun reaktion. Forskarna bakom CVB-vaccinet säger ”autoimmuna fenomen är vanliga vid kroniska virusinfektioner, där det är svårt att skilja på autoimmun, antiviral och komponenter av inflammation vid immunreaktion. Eftersom potentialen av EV-vaccin eller antivirala läkemedel aldrig testats för prevention av typ 1 diabetes, tillhör de idag de mest attraktiva kandidaterna att testas kliniskt för prevention”.

Ur vetenskaplig synvinkel ses sjukdomen fortsatt som autoimmun dock.

 

CVB-VACCIN

Idén är att testa om sambandet mellan CVB och autoimmun diabetes är kausalt, all prevention som är möjlig vore naturligtvis väldigt värdefull. Om det inte är ett kausalt samband kan vi endast se med humanförsök.

Ett vaccin kan inte inkludera alla serotyper (ungefär 10) men befintlig data, från dessa forskare likväl, pekar tydligt på att fokusera på just CVB med sex serotyper. Forskargruppen bedömer att andelen barn som utvecklar autoimmun diabetes efter CVB (se bild ovan) är mindre än 5%.

 

PROCESSEN

Två av författarna bakom denna review, Hyöty och Knip, startade Vactech i Finland 2001. Att ta en idé från ett universitet till marknaden kräver samarbete och kommersialisering. Vactech har licensierat vaccinet till Provention Bio, ett amerikanskt biopharmaceutisk företag, som i sin tur ingått överenskommelse med nederländska Intravacc som kommer producera vaccinet.

 

Vaccinet, med arbetsnamnet PRV-101, testades förra året i femton möss och skyddade samtliga från att utveckla diabetes 11. Möss är naturligtvis inte människor, men diskonterat allt vi idag vet är det på tiden att testa kliniskt på människor. Möss och djur är nödvändigt inom forskning, men möss är botad från autoimmun diabetes 500 gånger och vi måste komma vidare men de idéer som är mest spännande. Det stora problemet med detta är att humanförsök kostar stora belopp och preventionsförsök tar många år. Men för att komma vidare är detta enda vägen att gå. I fas 1 försöken kommer vaccinet testas på 30 friska individer, planerat att utökas till 150 barn och senare till 4 000 barn. Första resultaten kommer dröja flera år, och beräknas starta första halvåret 2020. Jag frågade en av forskarna, professor Mikael Knip, vad bästa möjliga resultat skulle kunna vara. Mikael har bidragit enormt i många inom forskningen för autoimmun diabetes, och är för närvarande rankad som nummer sju bland världens alla forskare inom autoimmun diabetes(12):

 

“Bästa möjliga utfall vore att vaccinet förhindrar 50% av nya fall av typ 1 diabetes.”

 

 

SUMMERING

Det är inget botemedel, men denna forskning är naturligtvis extremt viktig inte minst med anledning av den kraftigt ökade incidensen i många länder sista 30 åren. I Sverige, med näst högst incidens efter Finland, har den dubblerats. Se bilden jag delat tidigare, från den data Internationella Diabetesförbundet, IDF, har i sin diabetesatlas (13). Detta är de tjugo länderna i världen med högst incidens bland barn 0-14 år. Tyvärr saknas siffror för andta ålderskategorier:

 

 

 

Diabetesforskningen lider på grund av brist på medel (14), och för att finna ett funktionellt botemedel måste vi kunna stoppa det autoreaktiva angreppet mot betacellerna, innan vi löser insulinsekretionen på något sätt (troligen med stamceller). För att komma vidare måste vi testa interventioner. Prevention skulle ha stor inverkan på så många plan, och det kanske också kan ge oss värdefull information om hur vi kan stoppa det autoreaktiva angreppet. Om detta är svaret återstår att se, men det är oavsett ett av de mest spännande humanförsöken med anledning av korrelationen mellan CVB och autoimmun diabetes. Vi vill utrota sjukdomen, och för detta behövs mer forskning om etiologin. Nu håller vi tummar och tår.

 

Den nya översiktsartikeln, publicerad förra veckan 15.

 

Referenser:

  1. https://www2.uta.fi/en/news/story/enterovirus-vaccine-prevents-virus-induced-diabetes-type-1-diabetes-experimental-model
  2. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  3. http://care.diabetesjournals.org/content/38/10/1964
  4. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-018-4561-y
  5. http://dipp.fi/?page_id=5239&lang=en
  6. https://teddy.epi.usf.edu/
  7. https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1002548
  8. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-013-3153-0
  9. https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=23422243
  10. https://www.nature.com/articles/nm.4289
  11. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4492-z
  12. http://expertscape.com/ex/diabetes+mellitus%2C+type+1http://expertscape.com/ex/diabetes+mellitus%2C+type+1
  13. http://www.diabetesatlas.org/
  14. https://www.diabethics.com/diabetes/supportresearch/
  15. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14760584.2018.1548281?journalCode=ierv20
  16. (Swedish only) http://www.diabethics.com/science/autoimmun-diabetes-etiologi/
  17. (Swedish only) http://www.diabethics.com/science/hygienhypotesen-och-typ-1-diabetes/
  18. (Swedish only) https://www.teddy.lu.se/

 

 

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Autoimmune diabetes Prevention