Insulinproduktion

9 March, 2017

Sista dagarna har två intressanta studier kommit, båda utförda på möss och humana betaceller från donatorer i laboratorium. Möss är ett nödvändigt första steg inom mycket forskning och detta gäller i allra högsta grad även diabetes, både typ 1 och 2. Möss har en del likheter i sin metabolism med oss människor, men möss är fortsatt möss. Dvs, det kan ge en indikation om något men inte ett slutgiltigt svar, dessutom beror det givetvis också vad man avsett testa. Viktigt att redan nu säga, på möss har typ 1 diabetes botats ca 500 gånger. Antal gånger det replikerats på människor? Noll.

Den ena studien som kom nu har visat precis på hur man bör göra om man är en seriös forskare. En av världens främsta forskare inom typ 1 diabetes, Kevan Herold vid Yale (för närvarande rankad som nummer 3. Källa: Expertscape, 1) visade för ett par dagar sedan hur vissa betaceller undkommer det autoimmuna angreppet. Det är sedan länge väl känt att de flesta som diagnostiseras med typ 1 diabetes förlorat ca 80% av sina betaceller, och man blir insulinberoende direkt. Förlusten av betaceller fortsätter sedan, olika mycket beroende på flera saker. Barn har oftast en mer aggressiv betacellsdestruktion, och förloppet går inte att häva eller motverka på någon person. Samtidigt som typ 1 diabetes är de facto en insulinbristsjukdom, mer om detta nedan, så är det lika väl känt att alla har några kvarvarande betaceller. Destruktionen av betaceller fortsätter livet ut, men det går långsamt efter de första åren. Varför ett par betaceller skonas vet man inte. Herold säger i många intervjuer; ”The next question is, can we recover these cells so that there is insulin production in someone in type 1 diabetes?” Herold skenar inte iväg och drar förhastade slutsatser, klokt och viktigt.

Sista dagarna har sedan citerats en studie från University of Southern California (USC), där Valter Longo med sin egna, magiska diet säger sig ha reverserat både typ 1 och 2 diabetes. Longo har i flera år haft en del intressanta studier där han visar att fasta kan ha positiv inverkan på flera sjukdomar, vilket är absolut intressant. Longo har tagit fram en växtbaserad diet som äts i fem dagar, återkommande perioder, som skall innehålla allt man behöver. Longos produkt finns hos det företag han grundat själv, och är delägare i, L-Nutra. USC är även de delägare i L-Nutra. Inget konstigt i sig, detta uppges tydligt på flera platser. Longo har använt möss som har något liknande antingen typ 1 eller 2 diabetes, samt i laboratorium betaceller från donatorer som haft typ 1 diabetes, och visade minskad insulinresistens och förbättrat blodsocker på mössen med T2D, och på både de med T2D och T1D reproduktion av betaceller, sk betacellsproliferation. Fasta har som sagt visat sig kunna ha fördelar vid typ 2 diabetes, vid typ 1 diabetes avråds detta å det bestämdaste då det är potentiellt livsfarligt. Mer om detta nedan. Men det viktigaste ”glöms” bort överallt i återrapporteringen av Longos studie, märkligt nog säger han inte det själv i sin publikation heller; mössen har ingen autoimmun diabetes. De saknar betaceller, det är inte jämförbart över huvud taget.

KAN BETACELLER RÄDDAS?
Kevan Herold och kollegor har studerat möss och betaceller från donatorer i laboratorium. De såg att vid utvecklandet av typ 1 diabetes förändras vissa betaceller till en slags subkategori, och det blir två liknande grupper men ändå olika typer av betaceller (se bild överst). Subkategorin undkommer det autoimmuna angreppet tack vare att de ”duckar och tar skydd för angreppet”. Cellerna framkallar molekyler som förhindrar angrepp, och de efterliknar något som liknar stamceller, dvs de backar i utvecklingsstadiet och genom detta kan de överleva angreppet och även föröka sig trots autoimmuna angreppet, betacellsproliferation även här.

VARFÖR ÄR DETTA SÅ VIKTIGT?
Forskarna har länge vetat att alla med typ 1 diabetes saknar insulinproduktion, men även länge vetat att alla har något litet kvar. Flera frågor är intressanta med Herolds studie, bland annat;

Kan forskarna stoppa det autoimmuna angreppet och säkerställa att det fåtal betaceller vi har kvar vid upptäckt typ 1 diabetes kan bevaras?
Går det att återskapa fler insulinproducerande betaceller?
Går det, oavsett när i sjukdomsprocessen, att stoppa autoimmuniteten och säkerställa åtminstone de betaceller som finns kvar? Exempelvis vid LADA, som är autoimmun diabetes med långsamt förlopp, där patienten inte får insulin från upptäckt sjukdom men ofrånkomligt senare. Går det där att stoppa autoimmuniteten?

De få betaceller som finns kvar kan mycket väl ha svaret på gåtan, inte varför sjukdomen uppkommer men möjligen svaret på hur rädda/återskapa insulinproduktion. Om inte helt och hållet så möjligen något. Vi vet väl att all mikroskopisk insulinproduktion vi möjligen kan ha kvar kan hjälpa att minimera svängningar och därmed minskar risken för komplikationer (observera att inte en enda studie hittills kunnat påvisa att svängningar i sig bidrar till komplikationer, däremot ger svängningarna per automatik för mycket låga men främst höga värden). Så bara det vore en enorm vinst om det var möjligt. Herold med kollegor avser testa läkemedel för att se om de kan påverka vad som sker och skapa fler insulinproducerande betaceller.

Studien som abstrakt 2. Artiklar; 3, 4, 5.

HISTORIK ”BEHANDLING” DIABETES
Innan jag skriver om Valter Longos studie är det på sin plats med lite historik. Varianter av fasta har nämligen testats, utan framgång alls. Tiden innan insulinet isolerades var givetvis desperat, man visste ungefär vad diabetes var men inte att det fanns olika former av diabetes. Man visste också åren innan 1921 att föda påverkade förloppet vid diabetes, även kolhydrater. Det finns än idag ett antal kostfanatiker som refererar till denna period som något eftertraktansvärt, och gör gällande att;

”Alla med typ 1 diabetes kan leva på lågkolhydratkost tack vare det lilla insulin de har.”

”Se hur framgångsrikt alla som insjuknade innan insulinets upptäckt 1921 behandlades.”

”Kolhydrater och därmed insulin är inte nödvändigt, insulin är tillverkat av svartmögel, orsakar viktproblem, är cancerframkallande etc.”

Allt ovan har jag hört en mängd gånger, det är en synnerligen obehaglig retorik som gör mig illamående. Tack och lov är dessa få till antalet, men högljudda. Vikten av insulin och dess roll i kroppen är sedan länge väl belagt. Istället för flera studier väljer jag att visa hur det var innan insulinets upptäckt, just för att detta lyfts fram som framgångsexempel av människor som läst egna historiebeskrivningar.

JAG MÅSTE VARNA KÄNSLIGA LÄSARE FÖR TEXTEN OM TIDEN INNAN INSULINET UPPTÄCKTES
De främsta på att (försöka) behandla personer med diabetes åren innan insulinet isolerades var Frederick Allen och senare Elliott Joslin, Joslin anammade Allens regim. De gav sina patienter dieter med kraftigt kaloriunderskott, svältdiet, vilket var konstgjord andning. Joslin beskrev det så här; “We literally starved the child and adult with the faint hope that something new in treatment would appear…It was no fun to starve a child to let him live.”

Professor Allan Mazur har skrivit den mest detaljerade beskrivningen av denna period, med en mängd källhänvisningar (6). Information om ”The Rockefeller series” (patienter behandlade på Rockefeller Hospital i New York) finns väl bevarat även om kraven på dokumentation då inte var vad det är idag. Allen och Joslin beskrev ibland individer och ofta barn ganska detaljerat, som plågades långsamt till döds. Det saknades då kunskap om skillnader av diabetes, det var 1936 som första gången presenterades en beskrivning och definition av två olika former av diabetes, typ 1 och typ 2 diabetes (Sir Harold Himsworth, The Lancet 7). Så de äldre patienterna som hade typ 2 diabetes och inte led av insulinbrist gjorde att siffrorna i de övre åldersgrupperna såg bättre ut. I statistiken syns ändock den bistra verkligheten. Mellan februari 1914 och december 1917 behandlade Allen och kollegor 100 patienter med diabetes på Rockefeller Hospital. Av någon anledning är ”The Rockefeller series” 76 patienter, det saknas ett antal av oklara skäl, men oavsett med ett resultat som är mycket tragisk läsning. Det skall också nämnas att Allen som blev lite smått känd även ansågs kontroversiell, dels pga att hans metod var synnerligen plågsam men även att han av flera ansågs ha förskönat statistiken. Hur det var med detta är oklart, men statistiken är förstås hemsk som den är, förskönad eller ej. Här är de 76 patienterna som finns dokumenterat:

I slutet av 1917 hade 43% dött, sämst överlevnad i de yngre åldersgrupperna. Det man måste komma ihåg då man ser detta är förstås att det som sagt var fanns ett antal med typ 2 diabetes i de högre åldersgrupperna, att diabetesen upptäcktes tidigt och därmed viss kvarvarande insulinproduktion vid insättande av ”behandling” (remissionsfas, eller på svenska ”smekmånadsfasen”), men förstås citatet ovan från Joslin själv. Det fanns inga alternativ och personerna som gick en ofrånkomlig död till mötes kunde genom dessa dieter leva något längre. De försökte köpa sig tid, och ett par av de som de behandlade senare överlevde tills insulinet upptäcktes och fanns tillgängligt. På min Facebook för ett år sedan skrev jag om en av dessa och kanske den mest uppmärksammade, Elisabeth Hughes 8.

AUTOIMMUN DIABETES – INSULINBRISTSJUKDOM
Samtidigt som det är lika väl känt att alla vi med typ 1 diabetes har brist på insulin har alla någon form av mikroskopisk insulinproduktion kvar, så är det viktigt att visa vad detta innebär. C-peptid är en biprodukt vid kroppens egen produktion av insulin. C-peptid tas inte alls upp i levern utan vi kissar ut det så småningom. Det bildas ett-till-ett med insulin men eventuell roll i kroppen är idag oklar, om någon alls. C-peptid har en mycket längre halveringstid än insulin och därför är det ett bra mått på kroppens kvarvarande insulinproduktion, istället för att mäta insulin. Det insulin vi injicerar innehåller inget c-peptid så det är inget som försvårar mätningen.

Först här en amerikansk studie från 2015, med 919 T1D som haft sjukdomen mellan 3-81 år. De delades upp i två kategorier, de som insjuknat före 18 års ålder och efter. De anvisades att äta ett par timmar innan testet, varav en del av dem sedan genomgick ett MMTT. MMTT är ett ”mixed meal tolerance test”, att mäta c-peptid fastande ger inte tillräckligt bra bild då differensen mellan oss med diabetes och friska är tydlig men ändå otillräcklig. Vid ett MMTT dricker personen en näringsdryck med ca 14% kolhydrater, ofta används kvoten 6 ml dryck/kg kroppsvikt, max 360 ml. MMTT är inte exakt samma som det kanske fler i Sverige hört talas om, OGTT (oral glucose tolerance test), men motsvarande. Ser vi först efter att de ätit men ej genomgått MMTT ser det ut så här, vita staplar de som insjuknat före 18 års ålder och svarta de som var över 18 vid diagnos. Under staplarna duration av typ 1 diabetes, och staplarna visar hur stor andel av respektive kategori som har ett uppmätt c-peptid över 0,2 nmol/L.

Det som är synd med denna studie är att inte alla gjorde en MMTT, endast 269 av de 919 personerna. Och på bilden nedan som visar c-peptid vid MMTT ser man inte duration, så den ger endast en uppskattning. Å andra sidan har inte detta så himla stor betydelse då man ser att de flesta har motsvarande c-peptid efter måltid som efter MMTT. Uppdelat över 0,2 nmol, mellan 0,017 – 0,2 nmol och under 0,017 nmol.

Studien här 9.

Det kom en mer intressant publikation från TrialNet sommaren 2016, med 407 personer med typ 1 diabetes som följts under 4 år från diagnos. De har gjort MMTT vid varje test av c-peptid, nackdelen att det för varje år blev färre och år 4 gjorde endast 63 personer det. Här är det uppdelat i ålderskategorierna 0-12 år, 12-17 år och över 18 år. Observera att de här mäter pmol/ml, vilket i siffror blir samma. Dvs 0,2 pmol/ml är det samma som 0,2 nmol/L. Här syns skillnader beroende på ålder vid insjuknande, men efter 4 år har ingen någon insulinproduktion att tala om (mer om detta nedan):

INSULINBRISTSJUKDOM MEN ÄNDÅ INSULINPRODUKTION KVAR?
För att sätta allt ovan i relation till något så finns ett par studier gjorda med MMTT/OGTT på friska individer. Alla med motsvarande resultat. Här en av de nyare, en liten välgjord studie av Rikke Medlgaard Röge. Hon har jämfört 8 personer med typ 2 diabetes med 8 friska, men jag bryter ut delen med friska individer för att visa vad som sker efter en OGTT. Den röda kurvan är c-peptid, fokusera på den, under står tid från start samt ovan mängd av glukos tillfört. För att jämföra med bilderna ovan på de med typ 1 diabetes bör ni titta på mittersta bilden med 75 gram (ber om ursäkt för bildkvalitén, försökte öka den men gick inte), men ni ser även att det inte skiljer så mycket i nivå av c-peptid med 75 g vs 125 gram glukos, mer tiden med maximal nivå av c-peptid som skiljer sig;

Det vill säga, en frisk person har som mest ca 4 nmol vid belastning, att jämföra med en utvecklad typ 1 diabetes ovan där de som varit barn vid debut har mycket lite insulinproduktion kvar, till de som varit över 18 år som har ca 0,5 nmol. Så en frisk har med andra ord ca 8 gånger så mycket insulin som en med typ 1 diabetes. Så slutsatsen är att alla med utvecklad autoimmun diabetes lider brist på insulin, även om alla har något litet kvar. Inte alls motsägelsefullt. Och igen, det är ingen som kan leva på det lilla insulin som produceras oavsett hur mycket (lite) man har kvar. Oavsett ålder vid debut är en utvecklad autoimmun diabetes fortsatt en insulinbristsjukdom, förloppet går inte idag att förhindra och den mikroskopiska insulinproduktion som finns kvar kan ingen leva på med vatten och isbergssallad som enda kost. Detta är väl känt sedan länge. Insulinet har många uppgifter i kroppen och målet ska inte vara att minimera insulinet. Det är ett av kroppens viktigaste hormoner. Vi måste tvärtom få i oss föda för att inte ta för lite insulin. Upp emot 80% av insulinet verkar på levern, som bukspottskörteln är förbunden med via stora portaådern (10). Den lilla resterande produktion som finns kvar inger dock hopp att den kanske en dag ska gå att rädda, och preventivt förhindra sjukdomen och bota oss. Och som jag skrev initialt, det är intressant att ta reda på varför dessa betaceller undkommer det autoimmuna angreppet och om vi kan lära något av det, och utnyttja detta på något sätt.

Studien 11.

OH, I WISH I WAS A MOUSE
Citatet ovan stal jag från en amerikansk grupp, en tjej kommenterade Valter Longos studie. Lite roligt men det speglade också en desperation, och frustration. Många är rätt trötta på att möss med typ 1 diabetes verkar ganska lätt att bota. Men det är också givetvis ett uttryck för att diabetesforskningen går långsamt pga brist på medel.

Valter Longo har alltså testat en diet som liknar fasta, och är en femdagarskur att göra återkommande. Mössen i två grupper hade antingen en framkallad genmutation för att efterlikna insulinresistens och försvagad insulinproduktion, eller helt förstörda betaceller med hjälp av ett gift, streptozotocin. Longo testade som sagt motsvarande på celler från donatorer i laboratorium. Dieten påverkade gener som normalt endast är aktiva hos möss vid utvecklandet av bukspottskörteln från ett foster. Generna påverkade bl a produktion av ett protein, NGN3, och genom bl a detta genererade nya, fungerande betaceller. Hos mössen med typ 2 diabetes förbättrades även insulinkänsligheten. Bilden nedan visar till vänster kontrollmössen, det röda är insulin, det gröna glukagon. Nästa bild till höger visar mössen som fått streptozotocin och som synes saknas i princip insulinproducerande betaceller. Efter 50 dagar syns lite glukagonproduktion men fortsatt ingen insulinproduktion, och sista bilden syns de möss som fått fasta och Longos diet bestående av ungefär 9E% protein, 44E% fett och 47E% kolhydrater (exakta innehållet i dieten finns i studien jag länkar nedan, i slutet):

Exakt varför betacellsproliferation sker vet inte Longo, men avser gå till försök med personer som har både typ 1 och 2 diabetes. Gällande typ 2 diabetes finns idag ganska goda belägg för att extrema dieter kan vara lyckosamma, det är inget man ska göra på egen hand oavsett. För typ 1 diabetes är det inte alls överförbart eftersom mössen förvisso saknar betaceller men inte har autoantikroppar eller autoreaktiva t-celler. Typ 1 diabetes är en autoimmun sjukdom (12) där betacellerna blir angripna och förstörda. Det finns många studier där man ser att autoantikroppar långt efter diagnos finns kvar, särskilt om man har GADA vilken är den vanligaste autoantikroppen vid autoimmun diabetes (13). Autoantikropparna är en markör för sjukdomen autoimmun diabetes men deras roll är inte helt klarlagd. I angreppet på betaceller anses idag främst autoreaktiva t-celler stå för betacellsdestruktionen och även denna reaktivitet finns kvar långt efter diagnos (14). Det pågår många försök att försöka förhindra destruktion av betaceller och även om lång väg kvar kommer med all säkerhet någon lyckas. Ett av få positiva försök kom häromdagen från Sverige. Liten studie, men mycket intressant 15.

Studien: 16. En av många artiklar: 17.

SUMMERING
Som jag har skrivit i mina många artiklar om stamceller, som jag anser har störst potential att bota oss, är det flera problem som måste lösas. Jag har skrivit att stamceller har potential att ersätta den insulinproduktion vi saknar, men att vi högst sannolikt måste veta vad som orsakar autoimmuniteten och stoppa det angreppet för att effektivt kunna bota oss. Det testas olika kapslar, exempelvis både i Uppsala och av Viacyte i USA, för att skydda betaceller mot angrepp men även för att förhoppningsvis slippa immunosuppressiva läkemedel (avstötningsmedel) vilket är ett krav för att praktiseras brett. Bäst vore givetvis att stoppa angreppet och slippa kapsel, och med stamceller eller annan metod ersätta kroppens saknade insulinproduktion.

Herolds forskning ovan är intressant och kan, som sagt, möjligen ge ledtrådar vad som sker mer i detalj och även metoder för att åtminstone bevara de få betaceller som inte förstörs i angreppet. Alla med utvecklad autoimmun diabetes saknar insulinproduktion, men har kvar någon mikroskopisk egen produktion. Utvecklad autoimmun diabetes är fortfarande en insulinbristsjukdom, men kan den lilla som finns kvar räddas? Kan den kanske i framtiden förbättras? Vem vet.

Longos forskning angriper inte problemet med det autoimmuna angreppet för oss med autoimmun diabetes. Ingen vet vad som sker om han lyckas, mot alla odds, återskapa betaceller. Det är dock högst troligt att de blir angripna och förstörda även de. Sedan är det som sagt livsfarligt att experimentera med anledning av vad jag skriver ovan. Att minska insulinet, vilket är tvunget vid fasta eller lågt kaloriintag, kan orsaka ketonbildning utom kontroll. En del menar att de inte utesluter insulin utan “bara minskar till ett minimum”. Att hitta gränsen går men marginalen blir minimal och experimenterandet kan leda till en ketoacidos, som oavsett blodsocker är livshotande och behandlas akut på sjukhus. Det är därför tveksamt om Longo får etiskt prövningstillstånd för försök på människor med typ 1 diabetes, men detta får framtiden utvisa.

#öppnaögonen

Referenser:

Insulin Typ 1 diabetes

Warning: Undefined variable $post in /customers/0/d/2/diabethics.com/httpd.www/wp-content/themes/diabethics/inc/diabethics_functions.php on line 138 Warning: Attempt to read property "ID" on null in /customers/0/d/2/diabethics.com/httpd.www/wp-content/themes/diabethics/inc/diabethics_functions.php on line 138

Insulinproduktion

RELATED POSTS

Novos smarta pennor gör comeback

Risk with COVID-19 and diabetes part 3