Mucin capsule

30 October, 2019

What if we could resolve insulin production in patients who have lost it, with beta cells in a natural product? Very experimental research so far, but indeed intriguing.

For a viable cure, not only for a few but for all people with insulin-dependent diabetes researchers must resolve, or replace, insulin secretion and also hamper the destruction of beta cells by the immune system. We seems closer the first part since there is a race currently with several ongoing projects, I wrote about the most promising in my comprehensive article in the end of last year 1. The latter regarding the etilogy and what causes the disease, is unfortunately neglected research and don´t get much attention. Sometimes I see comments in social media as “that doesn´t help us”. If we wants other to care and support research, we should start with ourselves. Do we want to support prevention, so that other not get the disease? But this research is also important particular considering that we must know the cause and manage to hamper the immune system for a functional cure. A lot of my focus have been in this area for years, even before I started Diabethics. The case is that we know that the T-cells, the ones actually destroys the beta cells, are autoreactive years after diagnose, even though we don´t know to what extent. In this 12 year follow up they found that “In conclusion, multiple islet antibodies or GADA alone at diagnosis of diabetes predict future complete β-cell failure. After diagnosis, GADA persisted in most patients, whereas ICA development in patients who were antibody negative at diagnosis indicated decreasing β-cell function.” (2). It´s actually the last five years that we have seen studies with longer follow-ups of C-peptide, reflecting remaining insulin secretion (3), that we have seen that the decrease of insulin production continue the whole life, even though in general people have absolute defiency shortly after diagnose (not all with LADA, that can take some time). Here a few of those studies, in humans. TrialNet 4, T1D Exchange Group 5, TIGI consortium who with a large patient group said “we can calculate that for patients receiving a diagnosis of diabetes ≤10.8 years of age, it would take 0.6 years to reach the clinically important threshold of absolute insulin deficiency (0.2 nmol/mmol [equivalent to 200 pmol/L]) ), compared with 2.7 years in the older group (diagnosed >10.8 years of age”, 6. C-peptide decline doesn´t say anything about the eventual remaining autoreactivity, which theoretical could be due to few beta cells working too hard and giving up. But it seems like yes, most probably we have an over-reactive immune system even years after diagnose. The case is, we don´t know what eventually would happen if we were able to replace lost beta cells with own beta cells, since this is impossible.

Regarding replacing cells that could produce insulin as for a healthy individual, some are already in human clinical trials since years, as Viacyte, and some are about to start next year, as Semma or now Vertex Pharmaceuticals who recently acquired Semma Therapeutics for $950M, 7. Professor Doug Melton talks about the clinical trials taking place next years in this short clip of five minutes 8, and Semma later published more information about the trials 9.

Both Viacyte (10) and Sernova Corporation (11) have communicated positive result this fall, with detective C-peptide in patients. The companies have different approach as can be seen in my article “closer a cure”, for example Viacyte use stem cells and Sernova beta cells from donors. In both cases immunosuppression is a must, at least so far, which we wants to avoid for the mass. I get a bit annoyed about the communication skills in these companies though. On one hand, I think it reflect the hope we all have and we just wants a minor progress to freak out, they give us that. On the other hand, since I´m skeptical I think there is also a race about investments which means positive news are heavily anticipated, as well as not mention too much. We are anyhow moving forward, baby steps are also steps.

A NEW COMPETITOR

A few days ago researchers from Swedish KTH Royal Institute of Technology published a paper in Advanced Functional Materials with a different method to encapsulate cells. The group is led by researcher Thomas Crouzier, pictured below.

They addressed the challenge that many researchers for years have met, that anything implanted cause a FBR – foreign body reaction (12). The immune system try to get rid of the visitor, and fibrosis often occur. Fibrosis is the formation of connective tissue as a reparative response to injury or damage, but when this happens for example around a capsule the functionality is lost. Some of the most promising within diabetes trials shows less FBR though. Most groups of researchers use the alginate from brown algae, as I describe in my article above, but the KTH group made a gel from Mucin biopolymer, a mucin-gel or muc-gel. Mucin is actually a part of the saliva. Mucin also occur naturally in human bodies forming a Mucus Membrane, 13, 14, and consists of glycoproteins, 15. The gel the KTH researchers use comes from cows, and takes only a few days to manufacture. The group have only tried in mice so far, mice are not humans, and this is very experimental research. Interesting though is that Muc‐gels do not elicit fibrosis 21 days after implantation in the peritoneal cavity. The picture below shows a comparison after explants (21 days), between alg-gel and muc-gel. Under the picture you see an explanation, but in short the muc-gel doesn´t cause any inflammation or fibrosis, and it dampened the macrophage activation – meaning very accepted by the body. Remember, mice.

Please note that we don´t know their composition of the alg-gel, and cannot judge differences with the alg-gels in other trials. Also, as well as fibrosis is very important that’s not all. Nutrients must be able to cross the membrane of the gels surface, and in our case secrete insulin.

VISIT TO THE LAB

At Friday I met with one of the researchers in Thomas group, Hongji Yan. We had a long discussion of what they have found so far, and what is next. Pictured below is Hongji in their lab, holding a small syringe with the muc-gel.

 

I got the chance to see it, and as a scientific nerd that has worked hard with particular these areas, etiology – the cause of autoimmune diabetes – and the cure, this is like really cool. Also important, why I wear gloves is not that it is toxic or dangerous, but in this very early stage it´s security first (times 100).

First, the gel in a small syringe where it´s kept in the process of manufacturing.

The size here is small, please be aware of that this is the one used in mice.

Enlarged, the reason to the blurriness.

The group sees many potential areas where it could be used, as well as to encapsulate beta cells. They are in discussions with possible collaborations for tests with beta cells and I got glimpse of the coming paper where they move on, which I can´t disclose yet. They also highlight the possibility for implantable CGM´s where this might be used in the future. Technology a person have inserted for a long time have some kind of an anti-inflammatory steroid drug. For example pacemakers, and in the world of diabetes the only CGM that is approved for 180 days is the Eversense, where the sensor has a silicone ring that contains a small amount of dexamethasone acetate. The dexamethasone acetate minimizes inflammatory responses (16).

Paper as an abstract 17.

SUMMARY

The groups in the front line of encapsulation of beta cells have tried a lot of materials and several are using alginate made of brown algae. That doesn´t mean they must have the best and only solution, even though they obviously are ahead.

Why am I excited about mice research, tested a short period without beta cells, since other are some steps ahead? Main reason is that the gel could eventually be made of the persons own saliva, hypothetical. If that would work this is a major advantage since we most probably would avoid immunosuppression. Second, since we are moving forward but still have no solution, competition is great of course. For us as patients we need as many projects as possible, that is not awaiting the result from a competitor. Third, the gel days a few days to produce and I personally would think it´s a low production cost, not confirmed though.

Of course, the researchers already ahead in clinical trials have an advantage considering timing, but I think it´s very important researchers gets the possibility to try other ways until we have something that actually works, particularly since I find it interesting if this gel means we possibly could avoid immunosuppression. Many trials works well in mice and other animals, this as well, but that is not humans. Research needs funding, and focus must now be on moving to humans. We need a cure, and we´ll see a cure. Not tomorrow, quite sure within those five years we`ve all heard of. The first solution we will see within this five years will not be for all, for a viable cure we need a solution where we avoid immunosuppression, we need a way to inhibit the autoreactive immune system and something that lasts. What happens when the gel described in this article disappear? Nobody knows, the researchers speculate that the beneficial effect of the gel on the immune system could remain even when the gel diminish. It will be exciting to follow.

References:

  1. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  2. https://diabetes.diabetesjournals.org/content/51/6/1754
  3. http://www.diabethics.com/diabetes/cpeptide
  4. https://care.diabetesjournals.org/content/39/10/1664
  5. https://care.diabetesjournals.org/content/38/3/476
  6. https://care.diabetesjournals.org/content/41/7/1486.long
  7. https://www.fiercebiotech.com/biotech/vertex-plunks-down-950m-for-stem-cell-player-semma-therapeutics
  8. https://www.wbur.org/commonhealth/2019/06/27/future-innovation-diabetes-drugs?fbclid=IwAR23r2F4QqiRWIg12x07WpPpJEY6LsYCuQU7uMqUt8Wm2K9sPB6-XpGipf4
  9. http://www.semma-tx.com/media1/semma-therapeutics-announces-pre-clinical-proof-of-concept-in-two-lead-programs-in-type-1-diabetes?fbclid=IwAR2f7e0TAEkhtzgTiVABvF52YAnUsPDLiBdtgyEH7WNC4tltIlD3-q4c4NA
  10. https://viacyte.com/archives/press-releases/viacyte-to-present-preliminary-pec-direct-clinical-data-at-cell-gene-meeting-on-the-mesa
  11. http://www.investmentpitch.com/video/0_za40wogu/Sernova-reported-findings-that-further-validate-Cell-Pouch-and-therapeutic-cell-performance-in-Type-1-diabetes?fbclid=IwAR3bJINUsT9cXSHunaSxckZPwwr8nzkg6GTBZ-TSQCe1-43SmUTQVM1l9Bw
  12. https://mesh.kib.ki.se/term/D005549/foreign-body-reaction
  13. https://mesh.kib.ki.se/term/D009077/mucins
  14. https://mesh.kib.ki.se/term/D009092/mucous-membrane
  15. https://mesh.kib.ki.se/term/D006023/glycoproteins
  16. https://www.fda.gov/media/112159/download
  17. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201902581

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics


Tänk om vi kunde ersätta insulinproduktion hos de som förlorat den med nya betaceller i en kapsel av naturligt material? Väldigt experimentell forskning hittills, men oerhört spännande.

För ett funktionellt botemedel, inte bara för ett fåtal utan för alla med insulinbehandlad diabetes, måste forskarna lösa två svåra frågor, som jag skrivit om många gånger. Dels ersätta insulinproduktionen vi saknar, men också bromsa destruktionen av betaceller och det autoreaktiva immunförsvaret. Idag verkar vi faktiskt närmare den första delen eftersom det sedan länge pågår en kapplöpning med flera väldigt intressanta projekt, jag skrev om de viktigaste i en omfattande artikel i slutet av 2018 1. Den andra delen gällande etiologin och vad som orsakar sjukdomen, tycker jag är anmärkningsvärt negligerad forskning som får för lite uppmärksamhet. Emellanåt skriver människor ”det hjälper ju inte oss”. Om vi önskar att andra bryr sig och bidrar till forskningen borde vi kanske starta med oss själva. Vill vi att andra inte drabbas av sjukdomen? Men denna forskning är även viktig ur ett annat perspektiv, för ett funktionellt och varaktigt botemedel för alla och inte bara ett fåtal så måste vi veta vad som orsakar sjukdomen och lyckas dämpa immunförsvarets angrepp. Mitt intresse och fokus på har varit stort inom detta område långt innan jag startade Diabethics. Vi vet nämligen att T-celler, de som i själva verket förstör betacellerna, är autoreaktive flera år efter diagnos, även om vi inte vet i vilken omfattning. I denna 12-årsuppföljning, som jag postat i flera artiklar, fann de att ”In conclusion, multiple islet antibodies or GADA alone at diagnosis of diabetes predict future complete β-cell failure. After diagnosis, GADA persisted in most patients, whereas ICA development in patients who were antibody negative at diagnosis indicated decreasing β-cell function.” (2). Utöver detta är det först sista fem åren som vi fått mer evidens genom fler longitudinella studier av C-peptid, som speglar kvarvarande insulinsekretion (3), som vi fått mer belägg för att insulinproduktionen fortsätter minska hela livet, även om alla har absolut insulinbrist kort efter diagnos (undantaget de med LADA). Här är ett par av dessa studier. TrialNet 4, T1D Exchange Group 5, TIGI consortium som med en större patientgrupp sa “we can calculate that for patients receiving a diagnosis of diabetes ≤10.8 years of age, it would take 0.6 years to reach the clinically important threshold of absolute insulin deficiency (0.2 nmol/ mmol [equivalent to 200 pmol/L]) ), compared with 2.7 years in the older group (diagnosed >10.8 years of age”, 6. Minskningen av C-peptid I sig säger inte allt om eventuell aktivt, aggressivt immunförsvar, vilket teoretiskt skulle kunna bero på att det är för få betaceller kvar och dessa får arbeta för hårt, och ger upp. Men allt sammantaget säger oss att ja, vi har sannolikt ett autoreaktivt immunförsvar även flera år efter diagnos. Saken är även den, vi vet inte vad som eventuellt skulle kunna ske om vi hade möjlighet att tillföra saknade betaceller med egna betaceller, eftersom detta är omöjligt.

Av forskningen som syftar till att ersätta insulinproduktion likt för en frisk människa, är flera i kliniska humanförsök sedan flera år, likt exempelvis Viacyte, och ett par avser starta nästa år, likt Semma eller numer Vertex Pharmaceuticals som köpte Semma nyligen för 950 miljoner dollar, 7. Professor Doug Melton berättar här att de kliniska försöken påbörjas nästa år, ett klipp på fem minuter som jag postade på min sida 8, och lite senare publicerade Semma mer information om försöken, som jag också la ut på mina sidor 9.

Både Viacyte (10) och Sernova (11) har presenterat positiva resultat i höst, med detekterat C-peptid hos patienter. Företaget har lite olika angreppssätt som syns i min artikel ”closer a cure…”, exempelvis använder Viacyte av stamceller framtagna betaceller och Sernova betaceller från donatorer. I båda fallen är immunosuppression ett måste, åtminstone hittills, vilket vi vill undvika för den stora massan. Jag blir smått irriterad på kommunikationsförmågan hos Viacyte och Sernova. Å ena sidan så reflekterar deras pressreleaser hoppet vi alla har, vi behöver bara små framsteg för att bli exalterade. Å andra sidan, eftersom jag personligen är av naturen skeptisk så vet jag om någon att det är kapplöpning om forskningsmedlen likväl vilket innebär att alla framsteg är efterlängtade, likväl de inte vill avslöja för mycket. Oavsett så tar vi små små steg, som även det är steg framåt trots allt.

EN NY AKTÖR

För ett par dagar sedan publicerade forskare från Kungliga Tekniska Högskolan i Stockholm, KTH, en studie med en annorlunda metod att kapsla in celler. Gruppen leds av Thomas Crouzier, på bilden här.

De antog utmaningen flera forskare mött i flera år i många sammanhang, att allt man försöker transplantera orsakar en främmande kroppsreaktion, jag väljer att förkorta den likt på engelska nedan, FBR (12). Immunförsvaret försöker bli av med inkräktaren, och stöter bort det eller kapslar in det med vävnad. Om detta sker med en exempelvis en kapsel med betaceller så tappar man funktionen. De mest lovande försöken hittills inom diabetes visar dock mindre FBR. De flesta grupper av forskare inom diabetes använder idag alginat av brunalger, som jag beskrivit flera gånger i många artiklar, men forskarna från KTH har gjort en gel av mucin, en mucingel, som ursprungligen är en del av saliven. Mucin finns naturligt i kroppen och utgör bland annat slemhinnor, 13, 14, och består av glykoproteiner, 15. Det mucin som forskarna vid KTh använt kommer från kossor, och tar bara ett par dagar att tillverka. De har endast testat på möss hittills, möss är som bekant inte människor, och detta är så här långt mer experimentell forskning. Intressant dock är att denna gel inte framkallar FBR, främmandekroppsreaktion, 21 dagar efter transplantation i bukhålan på mössen. Bilden nedan visar en jämförelse efter man tagit ut kapslarna efter 21 dagar, mellan kapslar av alginat och mucin. Under bilden ser du en förklaring, men i korthet kan sammanfattas att mucinet inte orsakar inflammation eller FBR, och det hämmar även aktiviteten av makrofager – vilket innebär bättre acceptans av kroppen.

Betänk att vi inte vet hur KTH´s alginat ser ut eller förhåller sig till de som använts på andra platser, så det är förhastat att dra slutsatsen att gelen är överlägsen alginat. Dessutom, likväl som FBR är extremt viktigt är det inte allt i detta fallet. Näringsämnen måste kunna passera membranet av kapseln och i vårt fall måste insulin kunna frisättas på ett adekvat sätt.

BESÖK PÅ LABBET

I fredags träffade jag en av forskarna i Thomas grupp, Hongji Yan. Vi hade ett långt samtal om vad de funnit hittills, och vad som sker härnäst. Bilden nedan är Hongji i deras lab, som håller i en liten spruta med gelen.

 

 

Jag fick möjligheten att se deras lösning, och likt den vetenskapliga jättenörd jag är som har arbetat hårt i många år särskilt med fokus på särskilt dessa områden, etiologin ­- orsaken till autoimmun diabetes – och botemedlet, är detta väldigt spännande. Storleken här är extremt liten, betänk att detta är vad som använts i möss. Även viktigt, varför jag använder handskar är inte för att det är giftigt eller farligt, detta är tidig forskning och säkerheten först, gånger 100.

Först gelen i en liten spruta där den förvaras i efter produktion.

Storleken här är väldigt liten, betänk att detta är den kapsel som använts i möss.

Här förstorad bild varför den blir blurrig.

Forskningsgruppen ser manga potentiella användningsområden var detta skulle kunna användas, likväl till att kapsla in betaceller. De diskuterar potentiella samarbeten med flera andra forskare gällande försök med just betaceller, och jag fick en skymt av kommande publikationer som de arbetar med, som jag inte kan berätta något om dock. De lyfter även andra användningsområden där detta kan komma användas i framtiden, exempelvis i implanterbara CGM. Teknik som en person har i kroppen en längre tid har även inkluderat något typ av antiinflammatoriskt läkemedel. Exempelvis pacemaker, och i vår diabetesvärld är den enda CGM som är godkänd för längre bruk (180 dagar) Eversense, där silikonringen har en liten mängd dexametasonacetat. Dexametasonacetat miminerar inflammation (16).

Studien från KTH som abstrakt 17.

SUMMERING

Forskargrupperna som är längt fram i racet mot ett botemedel för närvarande har testat en uppsjö av material för kapslarna och många använder alginat gjort av brunalger. Det betyder inte att de har den enda tänkbara lösningen, även om de för närvarande har ett försprång.

Varför är jag så exalterad över forskning på möss som jag är evinnerligt less på, som är testat en kort period, i synnerhet då andra har ett försprång? Huvudskäl är att gelen eventuellt skulle kunna tas fram av patientens eget saliv, hypotetiskt. Om det skulle fungera är det en gigantisk fördel eftersom vi då högst sannolikt skulle undvika immunosuppression. För det andra, eftersom vi sakta rör oss framåt men ännu inte har en färdig lösning, så är konkurrens bra och nödvändigt för oss patienter. För vår del behöver vi så många projekt som möjligt, som inte sitter och väntar in ett eventuellt misslyckande av konkurrenter innan de faktiskt går vidare. För det tredje, gelen tar bara ett par dagar att ta fram och jag utgår personligen från att framtagningskostnaden är låg, ej bekräftat dock.

Naturligtvis så har forskningen som redan är i kliniska försök en fördel gällande tidsaspekten, men jag tycker också det är viktigt att andra forskare får chansen att testa andra sätt tills vi faktiskt har en fungerande lösning, i synnerhet om denna gel skulle innebära att vi skulle undvika immunosuppression, med anledning av användning av patientens eget saliv eller för att det ger bättre acceptans av kroppen. Många försök fungerar väl hos möss och andra djur, detta likväl. Forskningen behöver medel, och fokuset måste vara att ta det till människor så snabbt som möjligt. Vi vill ha ett botemedel, och kommer se ett botemedel. Inte imorgon, men högst troligen inom de fem åren vi alla hört till leda. Den första lösningen som vi kommer se kommer dock inte vara för alla, ett funktionellt botemedel innebär att vi undviker avstötningsmedel, immunosuppression, att vi kan stoppa immunförsvarets angrepp och ha något som varar länge, helst för alltid. Vad händer när gelen beskriven i artikeln försvinner i kroppen? Ingen vet, forskarna spekulerar kring att en bevarad effekt av gelen mot immunförsvaret skulle kunna bestå även då gelen försvinner. Detta vet vi inte idag, men detta kommer vara oerhört intressant att följa.

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes
  2. https://diabetes.diabetesjournals.org/content/51/6/1754
  3. http://www.diabethics.com/diabetes/cpeptide
  4. https://care.diabetesjournals.org/content/39/10/1664
  5. https://care.diabetesjournals.org/content/38/3/476
  6. https://care.diabetesjournals.org/content/41/7/1486.long
  7. https://www.fiercebiotech.com/biotech/vertex-plunks-down-950m-for-stem-cell-player-semma-therapeutics
  8. https://www.wbur.org/commonhealth/2019/06/27/future-innovation-diabetes-drugs?fbclid=IwAR23r2F4QqiRWIg12x07WpPpJEY6LsYCuQU7uMqUt8Wm2K9sPB6-XpGipf4
  9. http://www.semma-tx.com/media1/semma-therapeutics-announces-pre-clinical-proof-of-concept-in-two-lead-programs-in-type-1-diabetes?fbclid=IwAR2f7e0TAEkhtzgTiVABvF52YAnUsPDLiBdtgyEH7WNC4tltIlD3-q4c4NA
  10. https://viacyte.com/archives/press-releases/viacyte-to-present-preliminary-pec-direct-clinical-data-at-cell-gene-meeting-on-the-mesa
  11. http://www.investmentpitch.com/video/0_za40wogu/Sernova-reported-findings-that-further-validate-Cell-Pouch-and-therapeutic-cell-performance-in-Type-1-diabetes?fbclid=IwAR3bJINUsT9cXSHunaSxckZPwwr8nzkg6GTBZ-TSQCe1-43SmUTQVM1l9Bw
  12. https://mesh.kib.ki.se/term/D005549/foreign-body-reaction
  13. https://mesh.kib.ki.se/term/D009077/mucins
  14. https://mesh.kib.ki.se/term/D009092/mucous-membrane
  15. https://mesh.kib.ki.se/term/D006023/glycoproteins
  16. https://www.fda.gov/media/112159/download
  17. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201902581

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Autoimmune diabetes Cure Stem cells