Smart Insulin Patch

7 February, 2020

A group of researchers from University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine, David H. Koch Institute at MIT and University of California Los Angeles published a paper a few days ago in Nature where they show that a glucose-responsive insulin patch successfully regulated blood glucose in mice and minipigs. Many have tried do develop a smart insulin that is glucose-responsive, in different ways, this group as well. The only one so far that have been tested in humans is Mercks MK-2640, which failed but gave the researchers some insight (1). Several projects are currently working hard since this would be a major advancement in diabetes management. Imagine if having a solution in which blood glucose monitoring information and insulin delivery are linked and occur without the patient’s involvement, would release insulin in response to elevated glucose concentrations and regulate glucose levels within a normal range, with a reduced risk of hypoglycaemia. There are many challenges, particular:

 

  • Rapid in vivo glucose-responsive behaviour with similar pharmacokinetics to pancreatic beta cells.
  • Sufficient insulin-loading capacity for daily usage.
  • Small size and/or simple design for ease of administration.
  • Feasibility for large-scale manufacturing.
  • High biocompatibility without acute and long-term toxicity.

 

NEW PAPER

Head author, Professor Zhen Gu, has been eager to overcome obstacles and he has, with colleagues, published several promising papers last years. I wrote an article about his team three years ago, after one of these papers 2, and I had some contact with them at the time. They seem to work on different solutions. What is indeed interesting with the new paper is that Professor Robert “Bob” Langer at MIT is one of the authors. Langer belongs to the most cited researchers in the world and have received many awards for his work. Most interesting from a diabetes perspective is that he is heavily involved in the work towards a cure for insulin dependent diabetes, at Sigilon 3. He is also involved in the capsule from MIT that gained a lot attention in 2018 and 2019, that can deliver drugs and avoid to be broken down in the gastrointestinal tract before they can take effect. A very clever solution 4. Without knowing Langers role here he has huge experience in this field, but I really don´t want to focus at him or one individual.

 

The researchers have developed a patch that is ~5 cm², see picture:

 

The patch has very small microneedles, each less than 1 millimeter, that are preloaded with insulin. The glucose-responsive component that “measures” glucose in the needles in the entire matrix, is phenylboronic acid. The needles are diligent manufactured to be sufficient for skin penetration without breaking. The researchers estimate that the stability of insulin within the patch could be maintained at room temperature for at least 8 weeks. Each microneedle penetrates about a half millimetre, the researchers says the patch is less painful than a pin prick.

 

STUDY RESULT

The researchers have previously tested different patches in mice, which they did with this as well. They used streptozotocin-induced mice, the mice (and pigs as well) has been given a drug that targets the beta cells and destroy them. This is frequently used for similar studies. The glucose responsive patch worked fine in mice (n=5), and regulated the glucose for more than ten hours. They also performed a glucose tolerance test, see picture below. The red curve is a patch with insulin but without the glucose- responsiveness. But as you see the patch showed the same result as the healthy mice:

 

They then moved to minipigs, very interesting since there are very few trials in larger animal models. The normal blood glucose range in minipigs are 40-80 mg/dl or 2,22-4,44 mmol/L. The pigs skin are considered a good model for humans, and the needles could easily penetrate the skin. The put the patch on the leg and used Dexcom G4 as comparison, on top of blood samples. As you see at the picture below, the pigs (n=3) showed only a small increase of glucose and returned to normal glycaemic state after the mealtime and stayed there for ~20 hours, during normal feeding conditions:

 

 

 

Then they performed an oral glucose tolerance test (OGTT), and the result was similar as in mice. The minipigs with the glucose-responsive patch returned to a normoglycemic state after 100 minutes:

 

 

The insulin release increased significantly as well which is interesting since they measured C-peptide (5) levels during the OGTT, which was negligible. This is an amazing result, even though a small study sample. Remember that this is one of few trials in larger animal models.

 

WHAT´S NEXT?

The technology has been accepted into the U.S. Food and Drug Administration’s Emerging Technology Program, which provides assistance to companies during the regulatory process. Tonight I again had a dialogue with first author Zhen, who confirmed they are currently applying for an IND (FDA approval) for human clinical trials, which they anticipate could start within a few years. They also think that the smart microneedle patch could be adapted with different drugs to manage other medical conditions as well.

 

SUMMARY

Neither mice or minipigs are humans of course, and the study sample is quite small. Of all studies of a smart insulin solution I have read, which are many, this is the best by far. The patch can also be completely removed from the skin after treatment which is very beneficial of course. A lot of obstacles to overcome but this will be very interesting to follow.

Abstract of the paper 6.

 

References:

  1. https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/cpt.1729
  2. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.6b06892
  3. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  4. http://news.mit.edu/2019/orally-deliver-drugs-injected-1007
  5. http://www.diabethics.com/diabetes/cpeptide/
  6. https://www.nature.com/articles/s41551-019-0508-y#MOESM1

 

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer and lecturer
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 


 

En grupp forskare vid University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine, David H. Koch Institute vid MIT och University of California Los Angeles publicerade för ett par dagar sedan en studie i Nature där de visar ett smart, glukosresponsivt insulin i ett slags plåster som med väldigt bra resultat reglerar blodsockret i möss och minigrisar. Många har i flera år försökt utveckla ett smart insulin som på olika sätt reagerar automatiskt på blodsockernivån, likväl denna forskargrupp. De enda som utfört humanförsök hittills är Merck med sitt MK-2640, som jag skrivit om många gånger. Tyvärr misslyckades de i första försöket, men de säger sig ha lärt sit mycket av det försöket, vilket absolut är troligt (1). Flera andra forskargrupper arbetar för närvarande hårt med olika former av ett glukosresponsivt insulin eftersom detta skulle innebära ett mycket stort steg framåt i diabetesbehandlingen. Betänk att slippa tänka på uppföljning av blodsockret och insulintillförsel över huvudtaget, där allt sköts automatiskt och blodsockret ligger stabilt motsvarande en frisk person. Det är ännu så länge en dröm, och en lösning är inte nära förestående, men denna grupp har tagit oss ett steg närmare i alla fall. För att möjliggöra detta finns flera utmaningar, framförallt:

 

  • Snabb glukosreponsiv reaktion i människorkroppen med motsvarande farmakokinetik (upptag/omsättning) som betaceller.
  • Tillräcklig kapacitet av insulin för åtminstone en dag.
  • Liten storlek och enkelt handhavande.
  • Möjlighet att tillverka i mycket stor omfattning, på ett kostnadseffektivt sätt.
  • Hög biokompatibilitet utan akut eller långsiktig toxicitet, det vill säga att kroppen reagerar mot lösningen på något sätt.

 

NY STUDIE

Försteförfattaren i den nya studien, professor Zhen Gu, har varit trägen för att överbrygga de hinder som finns och han har, med kollegor, publicerat flera lovande studier under flera år. För ganska precis tre år sedan tillägnade detta team en artikel, efter att ha delat ett par artiklar om deras framsteg 2. Jag har haft kontakt med dem till och från i flera år. De har visat lite olika lösningar, så de verkar ha testat sig fram lite grann. Vad som onekligen är intressant med den nya studien är att Robert “Bob” Langer vid Massachusetts Institute of Technology, MIT, är en av författarna. Langer tillhör de mest citerade och prisbelönta forskarna alla kategorier, jag har delat en del om detta på min Facebooksida eftersom han även i allra högsta grad är involverad i diabetes. Mest intressant ur ett diabetesperspektiv är att han är involverad i forskningen mot ett botemedel, med Sigilon 3. Han är även involverad i den kapsel som forskare vid MIT rönte enormt internationell uppmärksamhet med 2018 och 2019, som kan på ett genialt sätt distribuera läkemedel via mag- och tarmkanalen utan att de bryts ner innan de har önskad effekt 4. Utan att veta Langers roll här så är hans erfarenhet mycket stor inom detta området. Med detta sagt ska inte fokus vara på en enskild individ naturligtvis.

Forskarna har nu tagit fram vad jag hädanefter förenklat kallar plåster, som är ~5 cm², se bild:

 

Plåstret har väldigt små mikronålar, varje mindre än 1 mm, som är förfyllda med insulin. Den glukosresponsiva komponenten som “mäter” glukosvärdet i nålarna över hela ytan, är borsyra. Mikronålarna är tillverkade väldigt precist för att kunna penetrera huden men inte gå sönder naturligtvis. Forskarna estimerar att insulinet i nålarna håller sig stabilt i rumstemperatur minst 8 veckor, tester i kyla och värme kommer naturligtvis i ett senare skede. Nålarna går inte så djupt, ca en halv millimeter, och forskarna menar att plåstret känns mindre än ett nålstick.

 

 

 

STUDIENS RESULTAT

Forskarna har tidigare testat lite olika varianter i möss, vilket de även gjorde nu. De använde möss och grisar där man inducerat diabets med streptozotocin, ett läkemedel som riktar sig specifikt mot just betacellerna och förstör dem. Detta är vanligt förekommande för att efterlikna autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) I vissa sammanhang är detta otillräckligt då man inte har en autoimmun reaktion, men i detta fallet är inte det vad man vill åstadkomma, utan insulinbrist. Plåstret fungerade väl i möss (n=5) och reglerade glukosvärdet i mer än tio timmar. De utförde senare ett glukostoleranstest, se bild nedan. Den röda kurvan är ett plåster med insulin men utan glukosresponsivitet. Men som ni ser så gav plåstret ett resultat i linje med de friska mössen:

 

De gick sedan vidare till minigrisar, väldigt intressant eftersom det finns få försök med större djurmodeller. Det normala glukosvärdet för grisar är 2,22-4,44 mmol/L. Grisarnas hud anses vara en relativt bra modell för människor, och mikronålarna penetrerade med lätthet huden. De satte plåstret på låret och använde även Dexcom G4 som referens, utöver blodprover. Som ni ser på bilden så visade grisarna (n=3) en ytterst liten ökning av glukosvärdet och gick snabbt tillbaka till normal nivå efter måltiden, där de stannade i ~20 timmar, under normala omständigheter avseende mat och andra vanor:

 

 

Sedan genomförde de ett oralt glukostoleranstest, och resultatet var motsvarande det i mössen. Grisarna med det glukosresponsiva plåstret gick tillbaka till normoglykemi efter 100 minuter, det vill säga normalt glukos:

 

 

Insulinnivåerna mätte de likväl och de ökade ordentligt i glukostoleranstestet, vilket är särskilt intressant eftersom de mätte C-peptid under tiden (5) och detta var försumbart. Detta är ett fantastiskt resultat även om det är i djur och endast ett fåtal. Kom ihåg att detta är ett av få i större djurmodeller.

 

VAD HÄNDER HÄRNÄST?

Teknologin i denna lösning har accepterats inom ramen för Food and Drug Administration’s Emerging Technology Program, USA´s läkemedelsmyndighet, vilket ger företaget hjälp i processen mot humanförsök och senare, förhoppningsvis, ett godkännande. Detta får företag support med då det är något nytt, som i detta fallet. Ikväll hade jag åter en dialog med studiens försteförfattare Zhen, som bekräftade att de i detta nu sammanställer en ansökan till FDA om att få genomföra försök på människor, vilket de räknar med att genomföra inom något år. Skulle jag gissa tror jag inte det tar allt för lång tid. De tror även att mikronålarna kan komma användas för andra läkemedel och sjukdomar likväl.

 

SUMMERING

Varken möss eller minigrisar är människor naturligtvis, och försöken är med få djur. Ändock, av alla försök jag hittills läst om smarta insulin är detta det mest lovande hittills. En ytterligare fördel som inte får underskattas är enkelheten, plåstret kan lätt tas bort helt efter användning. Flera hinder kvarstår men detta kommer vara väldigt intressant att följa.

Abstrakt av studien 6.

 

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

Referenser:

  1. https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/cpt.1729
  2. http://www.diabethics.com/science/insulin-patch/
  3. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  4. http://news.mit.edu/2019/orally-deliver-drugs-injected-1007
  5. http://www.diabethics.com/diabetes/cpeptide/
  6. https://www.nature.com/articles/s41551-019-0508-y#MOESM1

 

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Autoimmune diabetes Insulin Medicinteknik Tech Type 1 diabetes Type 2 diabetes