Vertex heading to human trial

4 February, 2021

The amazing Professor Doug Melton, a researcher at Harvard University, have studied diabetes for about 30 years and his interest in type 1 diabetes came from when both oh his children, Sam end Emma, was diagnosed many years ago. His progress within stem cells led to the start of Semma Therapeutics (after Sam end Emma). Shortly after Semma announced two clinical trials with stem cells in the Summer 2019 (1), Vertex Pharmaceuticals Incorporated acquired Semma for $950 million 2. Vertex announced a few days ago that the FDA has cleared the IND (3), meaning that the company can start a human trial with stem cells in people with type 1 diabetes in the first half of 2021. I’ve had a dialogue with Doug for years and congratulated him for his dream to reach humans. Not yet a cure, but this is huge.

BACKGROUND

For a viable cure for all with type 1 diabetes, hereinafter called autoimmune diabetes, we must find a way to restore the lost beta cells and insulin production. Insulin is vital for life 4. I’ve written many times that is not enough, we most probably must understand the immune system and find a way to control it and ensure the new beta cells are not destroyed. I have many articles about stem cell therapy as well as research in the field of etiology, some can be found here 5, 6, 7, 8 and if searching for stem cells at my Facebook page you find shared articles as well 9.

THE TRIAL

In the trial, Vertex will test the product called VX-880 in 17 patients with autoimmune diabetes and impaired hypoglycemic awareness, and severe hypoglycemia. VX-880 is an allogeneic, human stem-cell derived, fully differentiated pancreatic islet cell therapy. The trial will start the first half of 2021 and will assess the safety and efficacy of VX-880 at different doses. Participants will receive an infusion of VX-880 in addition to long-term immunosuppressants to prevent immune rejection of pancreatic islet cells.

The other trial that Semma announced but not yet confirmed by Vertex is even more exciting since this is a solution for all patients with autoimmune diabetes, or in fact for people with insulin-dependent diabetes. Doug with colleagues tried in years to find a way to encapsulate transplanted cells to hide them from the immune system and avoid the need for immunosuppressants. Doug could not confirm this trial but replied “What I feel comfortable saying is that Vertex is extending the work done at Semma on an encapsulation device and looks forward to testing it further.”

Amazing, fingers crossed. From Doug’s paper in Cell in October 2014, only seven years ago but it feels like decades. I can’t imagine how it feels like for him.

Vertex have not yet published the protocol for the trial so not possible to see if you are eligible to participate.

OTHER PROJECTS

I mentioned several interesting approaches in my “closer a cure..” article, and since that some other projects have been announced in the field of stem cells, mostly with different ways of editing the cells. Jeff Millman at Washington University School of Medicine for example, who was one of the authors in the October 2014 paper with Doug Melton 10, SALK Institute 11, SALK who express PD-L1 at the transplanted cells which works as an immune blocker and the transplanted organoids are able to hide from the immune system. They said they were inspired by the successes of immunotherapy drugs for cancer, but the question is rather: what happens in case of cancer, when we definitely need the immune system to fight back as much as possible and not be blocked? In case of cancer, PD-1 and the Nobel Prize in 2018 you can read more here 12. There are actually several studies showing the bitter sweet at least to say, inhibiting PD-1 can induce type 1 diabetes. I wasn’t aware of this until I discussed the Nobel Prize with Professor and researcher Åke Lernmark in 2018, he sent me these studies that are quite worrying 13, 14, 15. It´s like choosing the least of a number of evils, a difficult balancing act to interfere in the immune system.

SUMMARY

As much as this is a very complicated field and particular to interfere in the immune system, researchers are taking baby steps and moving to humans. That’s the key, since mice are cure hundreds of times but that have never been replicated in humans (well, eventually recently with a very rare mutation though 16). I personally think we must understand the immune system and be able to somehow control it, but as Professor Bart Roep recently told me “I contend that T1D patients have the best immune system in the world, one that cancer patients are craving”. He tries a different approach with a vaccine that engage the immune system and not suppress it, very interesting and challenging, I will follow this closely and have frequent contact with Bart too 17.

Stem cell research is nothing new so this progress is not coming out of the blue naturally. As much as it’s beyond important and exciting to reach humans we must also be cautious since the human body and the immune system is very complex, it will probably be two steps forward and one back, several times. But reaching human trials is the key and a giant leap.

FOOTNOTE: top picture in this article is transplanted cells from Professor Doug Melton’s paper in the Nature in 2016, “Representative images of immunofluorescence analysis of implants retrieved 174 d after implantation from the STZ-treated C57BL/6J mice mice presented in ac that were implanted with SC-β cells encapsulated with TMTD alginate at a dose of 250 SC-β clusters/mouse.” 18.

References:

  1. https://www.facebook.com/diabethics/photos/a.1290742760943309/3293447804006118
  2. https://www.businessinsider.com/vertex-acquires-semma-therapeutics-diabetes-research-firm-2019-9?r=US&IR=T
  3. https://www.fda.gov/drugs/types-applications/investigational-new-drug-ind-application
  4. http://www.diabethics.com/diabetes/insulin/
  5. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  6. http://www.diabethics.com/science/mucin-capsule/
  7. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/
  8. http://www.diabethics.com/science/mesenchymal-stem-cells-trial/
  9. https://www.facebook.com/page/1232715323412720/search/?q=stem%20cell
  10. https://medicine.wustl.edu/news/diabetes-reversed-in-mice-with-genetically-edited-patient-derived-stem-cells/
  11. https://www.salk.edu/news-release/first-immune-evading-cells-created-to-treat-type-1-diabetes/
  12. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/
  13. https://academic.oup.com/jcem/article/103/9/3144/5045487?login=true
  14. https://link.springer.com/article/10.1007/s00262-018-2203-3
  15. https://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/8/1471
  16. http://www.diabethics.com/science/rare-case-of-eventually-reversed-t1d/
  17. https://www.cityofhope.org/news/phase-1-type-1-diabetes-investigational-vaccine-trial
  18. https://www.nature.com/articles/nm.4030

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics


Vertex startar kliniska försök på människor med autoimmun diabetes (typ 1 diabetes)

Den fantastiska professorn Doug Melton, forskare vid Harvard University, har studerat diabetes i 30 år och hans intresse för autoimmun diabetes kom av att båda hans barn, Sam och Emma, drabbades av sjukdomen för många år sedan. Hans stora framsteg inom stamceller, ett område där han setts som en guru, ledde till starten av Semma Therapeutics (efter Sam och Emma). Kort efter att Semma sommaren 2019 annonserat två kliniska humanförsök (1) så förvärvade Vertex Pharmaceuticals Incorporated Semma för 950 miljoner dollar 2. Vertex annonserade för ett par dagar sedan att amerikanska livs- och läkemedelsmyndigheten FDA har godkänt en så kallad IND (3), ett slags godkännande för att starta försök med stamceller på människor med autoimmun diabetes första halvan av 2021. Jag har haft en dialog med Doug i flera år och grattade honom för detta, hans enträgna arbete leder nu till en oerhört viktig fas – enormt stort. Han berättade då även till mig att det andra försöket som Semma annonserade där sommaren 2019 kommer ske senare i år, det är ännu mer spännande. Inget botemedel ännu, men det här är enormt stort.

BAKGRUND

För ett effektivt botemedel för alla med autoimmun diabetes så måste vi finna ett sätt att ersätta det vi saknar, insulinproducerande betaceller. Insulin är bokstavligt livsnödvändigt och ett av kroppens viktigaste hormoner 4. Jag har träget upprepat att det med all sannolikhet inte räcker, vi måste troligen förstå immunförsvaret och finna ett sätt att kontrollera det och därigenom säkerställa att de nya, tillförda betacellerna inte förstörs även de. Jag har en uppsjö av artiklar i detta mitt favoritämne, tillsammans med etiologi för sjukdomen, här en del av dessa 5, 6, 7, 8 och om du söker på stamceller finner du massor jag delat och inte egna artiklar allena 9.

FÖRSÖK PÅ MÄNNISKOR

I första försöket kommer Vertex testa produkten som kallas VX-880 på 17 personer med autoimmun diabetes som är så kallad hypoglykemisk omedvetenhet, de känner inte av sina låga blodsockervärden, och de har ofta mycket svåra hypoglykemier. VX-880 består av en allogen stamcellstransplantation (allogen betyder ej kroppsegna) med humana stamceller som använts för att ta fram fullt fungerande ö-celler. Försöket startar första halvåret 2021 och likt alla fas-1 försök så avses testa säkerhet och effektivitet med VX-880 och olika doser av ö-celler. Patienterna kommer få en infusion med VX-880 tillsammans med livslång behandling av immunosuppressiva läkemedel, avstötningsmedel, som är ett måste för att undvika att kroppen försöker stöta bort tillförda celler då det alltså inte är kroppsegna celler.

Det andra försöket är avsevärt mycket mer spännande eftersom detta är en potentiell lösning för alla patienter med sjukdomen, eller i själva verket för alla med insulinbehandlad diabetes, inkluderat de med typ 2 diabetes möjligen. Doug med kollegor arbetade hårt i många år för att finna ett lämpligt sätt att kapsla in cellerna och därigenom skydda dem från immunförsvaret och samtidigt eliminera behovet av immunosuppressiva läkemedel. Det här sker nu, Doug berättade till mig att ”det andra försöket är den skyddande kapsel vi utvecklade på Semma, som vi diskuterat tidigare. Dvs, celler i kapseln och ingen immunosuppression.”

Helt makalöst stort. Från den studien Doug presenterade i Cell 2014, delvis sprunget ur professor Shinya Yamanakas forskning som ledde till Nobelpriset i medicin 2012, som fick mig att faktiskt fälla en tår. Jag skickade den studien till många forskare, Diabetesförbundet och en mängd media som tog upp nyheten den dagen. Det här var alltså innan starten av Diabethics, men stamceller har varit ett favoritområde länge. Det blir lite personligt, vilket det är, men jag kan inte föreställa mig hur det känns för Doug Melton.

Vertex har inte ännu publicerat protokollet för försöken så mer detaljer finns inte. Studie nummer två som Doug nämner åt mig är inte ens officiellt kommunicerad ännu.

ANDRA PROJEKT

Jag nämner flera intressanta projekt i min artikel ”closer a cure…”, och efter detta har även tillkommit ett antal inom området stamcellsforskning, mestadels med olika sätt att editera cellerna för att undvika avstötning. Jeff Millman vid Washington University School of Medicine till exempel, som var en av forskarna i Doug Meltons grupp från 2014 och en tid framåt 10, SALK Institute 11, SALK som yttrycker PD-L1 på transplanterade celler som fungerar som en blockerare mot immunförsvaret och de transplanterade organoiderna (12) undgår immunförsvaret. Forskarna säger sig vara inspirerade av framgången med immunterapi inom cancerbehandling, men frågan som uppkommer är: vad är risken i fallet just cancer, då vi behöver starkast, möjliga immunförsvar och inte något som hämmas? I fallet cancer, behandlingen med PD-1 och Nobelpriset kan du läsa mer här 13. Det finns nämligen flera studier som visat något otäckt, att blockera PD-1 kan inducera autoimmun diabetes. Det här var nytt för mig då 2018, detta framkom då jag diskuterade Nobelpriset med professor Åke Lernmark och han skickade mig ett par studier som visat detta, klart oroväckande 14, 15, 16. Uppenbarligen väldigt känsligt och komplicerat att försöka kontrollerad immunförsvaret ”lagomt mycket”.

SUMMERING

Likväl som det här är ett extremt komplext forskningsområde och i synnerhet att försöka styra immunförsvaret, så tar forskarna små små steg framåt hela tiden. Det är nyckeln naturligtvis eftersom möss är botad hundratals gånger och ännu ingen människa med autoimmun diabetes (eller, kanske nyligen om än en ovanlig genmutation vars betydelse i sammanhanget sannolikt är stor 17). Personligen har jag upprepat kontinuerligt i flera år att vi för ett fullskaligt botemedel för alla sannolikt måste förstå det komplexa immunförsvaret bättre och på något sätt tämja det, men samtidigt sa duktige professor Bart Roep till mig nyligen något intressant: ”jag hävdar bestämt att personer med T1D har det bästa av immunförsvaret, ett som cancerpatienter suktar efter”. Han är en mycket spännande forskare, han utmanar paradigmer och visar det ofta på ett snyggt sätt. Med det här i åtanke så testar för närvarande ett vaccin som ska snarare involvera immunförsvaret istället för att trycka tillbaka det. Mycket spännande teori, jag har även tät dialog med även Bart så kommer följa detta och skriva om det 18.

Stamcellsforskning är alltså inget nytt så de här framstegen som sker kommer inte från ingenstans naturligtvis. Lika mycket som det är bortom spännande och exalterande så bör vi också vara lite försiktiga med att gå händelserna i förväg, människokroppen och immunförsvaret är väldigt komplext och det lär med all sannolikhet vara principen ”två steg framåt och ett bakåt”, flera gånger. Men att nu nå mänskliga försök är ett enormt kliv framåt.

FOTNOT: bilden överst i inlägget är transplanterade celler från professor Doug Melton’s publikation i Nature 2016, “Representative images of immunofluorescence analysis of implants retrieved 174 d after implantation from the STZ-treated C57BL/6J mice mice presented in ac that were implanted with SC-β cells encapsulated with TMTD alginate at a dose of 250 SC-β clusters/mouse.” 19.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som har gjort en QR-kod till mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app eller skriver numret 1231576800. Tack.

Referenser:

  1. https://www.facebook.com/diabethics/photos/a.1290742760943309/3293447804006118
  2. https://www.businessinsider.com/vertex-acquires-semma-therapeutics-diabetes-research-firm-2019-9?r=US&IR=T
  3. https://www.fda.gov/drugs/types-applications/investigational-new-drug-ind-application
  4. http://www.diabethics.com/diabetes/insulin/
  5. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  6. http://www.diabethics.com/science/mucin-capsule/
  7. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/
  8. http://www.diabethics.com/science/mesenchymal-stem-cells-trial/
  9. https://www.facebook.com/page/1232715323412720/search/?q=stamceller
  10. https://medicine.wustl.edu/news/diabetes-reversed-in-mice-with-genetically-edited-patient-derived-stem-cells/
  11. https://www.salk.edu/news-release/first-immune-evading-cells-created-to-treat-type-1-diabetes/
  12. https://mesh.kib.ki.se/term/D009940/organoids
  13. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/52504-7411-2017-2/
  14. https://academic.oup.com/jcem/article/103/9/3144/5045487?login=true
  15. https://link.springer.com/article/10.1007/s00262-018-2203-3
  16. https://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/8/1471
  17. http://www.diabethics.com/science/rare-case-of-eventually-reversed-t1d/
  18. https://www.cityofhope.org/news/phase-1-type-1-diabetes-investigational-vaccine-trial
  19. https://www.nature.com/articles/nm.4030

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Autoimmune diabetes Cure Stamceller Stem cells Typ 1 diabetes Typ 2 diabetes Type 1 diabetes Type 2 diabetes