Category: Autoimmune diabetes

Medtronic MiniMed 780G CE marked

13 June, 2020

Medtronic today announce CE marking of a new advanced, hybrid closed loop system, MiniMed 780G. The system is approved from 7 to 80 years at start and shipment starts this Fall in selected countries in Europe. Which countries remains to be communicated later.

The system gives both basal insulin and correction doses every five minutes, it’s not a full closed loop system with automatic boluses yet. This function will decrease the number of “highs and lows”, hypoglycemia and hyperglycemia. What is really cool and have been requested in the MiniMed 670G is personalization of the glucose target, here that is possible to as low as 5.5 mmol/l or 100 mg/dl. With the addition of Bluetooth® connectivity, the MiniMed 780G system will enable users and their care partners to see real-time glucose data and trends on compatible iOS and Android smartphones via apps. Additionally, healthcare providers will find that managing patients on the system is simple as there are only a few settings that need adjustment to enable optimal use of the technology. This connectivity has also been requested by some people with diabetes.

Medtronic has previously said they aim for a target of 80% Time In Range between 4-10 mmol/L, 72-180 mg/dl. MiniMed 670G has in several studies shown people in average have just above 70% Time In Range (for example 1). Details from trials will be presented this week at the virtual 80th Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Here is a short version.

First, results of the 90-day at home U.S. pivotal trial, studying adults and adolescents aged 14-75 years old, show the trial successfully met both safety and glycemic endpoints and demonstrated no occurrences of severe adverse events. The trial results include:

  • No severe hypoglycemia and diabetic ketoacidosis
  • Average A1C of 7.0%
  • Overall Time in Range (defined as 70-180 mg/dL) of 75%, with overall Time Below Range (defined as less than 70 mg/dL) of 1.8%
  • Overnight Time in Range of 82%, with overnight Time Below Range of 1.5%
  • Autocorrection contributing to 22% of all bolus insulin
  • Participants being in SmartGuard™ (closed loop) 95% of the time
  • Mean sensor glucose (SG) of 148 mg/dL overall, and 144 mg/dL at the default 100mg/dl target

Results from a study questionnaire also demonstrated high user satisfaction with 96% indicating it was easy to use. System requests for fingerstick blood sugars were also reduced by 46% when compared to the MiniMed™ 670G system.

Lastly, the lower target glucose and active insulin time (AIT) settings substantially improved Time in Range, without increasing hypoglycemia. Results across all pump settings exceeded ADA and ATTD international clinical consensus Time in Range guidelines.

Data from a second, randomized cross-over clinical trial based in New Zealand studied a more challenging patient group, including those with less-controlled diabetes and a younger patient population of children as young as seven years old, was also presented at the meeting. The results demonstrated improved outcomes for those on the Medtronic AHCL system when compared to a predictive low-glucose management (PLGM) algorithm, even for this patient group which entered the trial at a low baseline. The results included:

  • A 13 point overall improvement in Time in Range to 70.4%
  • A 0.4% overall decrease in Time Below Range (70mg/dL) to 2.1%
  • A 16% improvement in Time in Range overnight, due in large part to a 12% reduction in hyperglycemia
  • A 13.0% improvement in Time in Range to 70.2% at the default 100mg/dl target
  • Autocorrection contributing to 21% of all bolus insulin
  • Participants being in SmartGuard (closed loop) 95% of the time
  • Mean SG improvement of 10 mg/dL overall

The study met primary endpoints (increasing overall Time in Range), as well as secondary endpoints (decreasing overall time above and below range). Patients also reported through a study questionnaire being highly satisfied with their experience overall, with 95% agreeing that the system was easy to use and 85% agreeing that the system improved their quality of life.

Official press release 2 and the results from the trials 3.

References:

  1. https://www.endocrine.org/news-and-advocacy/news-room/2020/medtronic-minimed-670g-insulin-pump
  2. http://newsroom.medtronic.com/news-releases/news-release-details/medtronic-secures-ce-mark-minimedtm-780g-advanced-hybrid-closed
  3. http://newsroom.medtronic.com/news-releases/news-release-details/medtronic-presents-us-pivotal-trial-data-minimedtm-780g-advanced/

Hans Jönsson
Scientific Diabetes Writer and Lecturer
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics


Medtronic annonserade för bara ett par timmar sedan att de fått CE-märkning av ett nytt, avancerat closed loop-system. MiniMed 780G är en hybrid av ett closed loop-system, och är initialt godkänt från 7 till 80 år. Leveranser startar redan hösten 2020 i utvalda länder i Europa, vilka är inte ännu kommunicerat. En annars normalt insatt person bekräftade för mig att avsikten är att Sverige ska vara ett av de första länderna. Förutsatt att förhandlingen går enligt plan.

Systemet fungerar så att det både ger basalinsulin men även korrektionsdoser var femte minut, så inte ännu ett fullskaligt closed loop-system med automatiserad bolus. Detta finns endast med Nightscout, det vill säga Do It Yourself (DIY). Det är naturligtvis dit vi går även med kommersiella lösningar, som jag skrev i en omfattande artikel för två år sedan. En av mina mest lästa 1. MiniMed 780G kommer dock naturligtvis minska höga och låga värden, hypo- och hyperglykemier. Att jämföras med MiniMed 670G som alltså inte ger bolus utan om glukosvärdet ökar kan den till viss del öka basalen för att försöka ta ner värdet, men om det sticker iväg så är det otillräckligt och en korrektiondsos behövs, en bolus.

Något som är riktigt coolt och jag vet efterfrågats på MiniMed 670G är möjligheten att välja ett individuellt målvärde som pumpen eftersträvar, här är det möjligt att välja ett mål ner till 5,5 mmol/L. Mycket bra. Sedan har MiniMed 780G även bluetooth vilket möjliggör att se glukosvärden och trender på kompatibla telefoner med en app. Medtronic menar även att sjukvårdspersonalen kommer ha lätt att hantera och utbilda personer på systemet då det endast är ett fåtal inställningar som måste göras för att optimera systemet för individen. Detta gällande blåtands-kompatibilitet vet jag har efterfrågats likväl.

Medtronic har tidigare annonserat att de strävar efter ett mål om 80% Time In Range mellan 4-10 mmol/L. Som jämförelse kan sägas att nuvarande hybrid closed loop från Medtronic, 670G, i flera studier visat ett genomsnitt om precis över 70% Time In Range (exempelvis 2). Detaljer från flera studier kommer presenteras denna vecka på amerikanska diabetesförbundets virtuella kongress. Här ett kort första pressmeddelande.

Först resultatet av ett 90-dagarstest i USA där vuxna och unga vuxna (ålder 14-75 år) haft MiniMed 780G i hemmet, det vill säga utanför klinik och i vardagsmiljö. Studien visade att pumpen var säker och man nådde det man avsåg att visa gällande glukosmål, och inga allvarliga tillbud inträffade. Korta punkter:

  • Inga allvarliga hypoglykemier eller DKA, diabetes ketoacidoser
  • Genomsnittligt HbA1c om 7.0%, motsvarande 53 mmol/mol
  • Time In Range (här 4-10 mmol/L) om 75% med bara 1.8% spenderat under 4 mmol/L
  • Time In Range nattetid 82%, och under 4 mmol/L 1.5%
  • Autokorrigering stod för 22% av all bolus
  • Deltagarna spenderade 95% av tiden SmartGuard™ (closed loop)
  • Genomsnittligt sensorglukos 8,2 mmol/L och för de som använde målet om 5,5 mmol/L var snittet 8 mmol/L

Ett frågeformulär visade hög nöjdsamhet där 96% tyckte systemet var enkelt att använda. Mycket intressant, i jämförelse med MiniMed 670G minskade kontrollstick i fingret med hela 46%.

Hos de som använde det lägsta möjliga målet för glukos om 5,5 mmol/L så ökade tiden spenderad inom målområdet 4-10 mmol/L utan att hypoglykemier ökade. Resultatet motsvarade i samtliga fall de internationella mål för Time In Range som definierats av ADA och ATTD.

Data från en annan randomiserad studie från Nya Zealand utfördes på en något mer intressant grupp patienter, såsom de med inte lika välreglerad diabetes samt barn från 7 års ålder. I jämförelse med MiniMed 640G. Resultatet:

  • Förbättrad Time In Range om 13% till 70.4%
  • Minskad tid spenderad under 4 mmol/L från 2.5% till 2.1%
  • 16% förbättrad Time In Range nattetid, framförallt beroende på 12% minskning av hypoglykemier
  • 13% förbättrad Time In Range vid nyttjande av målet om 5,5 mmol/L
  • Autokorrigering stod för 21% av all bolus
  • 95% av tiden spenderades i SmartGuard, closed loop
  • Förbättrat genomsnittligt glukos om 0,6 mmol/L

Studien nådde endpoints, det vill säga vad man avsåg visa, och hög nöjdsamhet även här.

Officiellt pressmeddelande 3 och kort sammanfattning av försöken här 4.

Slutligen tackar jag åter en följare av mig, en diabetespappa, som på eget initiativ gjorde en QR-kod som “genväg” ifall man vill stödja mitt arbete genom att swisha mig. Alternativt slå numret 1231576800.

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/science/closed-loop-update/
  2. https://www.endocrine.org/news-and-advocacy/news-room/2020/medtronic-minimed-670g-insulin-pump
  3. http://newsroom.medtronic.com/news-releases/news-release-details/medtronic-secures-ce-mark-minimedtm-780g-advanced-hybrid-closed
  4. http://newsroom.medtronic.com/news-releases/news-release-details/medtronic-presents-us-pivotal-trial-data-minimedtm-780g-advanced/

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

COVID-19 and diabetes UK

27 May, 2020

Sensational headlines all around the world shouting out loud: “People with type 1 diabetes have three times the risk of dying of COVID-19 in UK.” Is it true? It seems so yes. So, many have died? Not really, 418 people with type 1 diabetes, hereby named autoimmune diabetes, have sadly passed away. Most sad is that the most vulnerable are hit hardest. All life lost is of course a tragedy, but of 265 090 with autoimmune diabetes in UK 264 672 are still alive, 99.84% to be over-explicit. That is why the communication around this topic make me concerned, at least to say. All people with diabetes are not at risk. This is an article about risk evaluation, communication and really think twice before deliver a message.

NHS, the National Health Service, refers to the Government-funded medical and health care services that everyone living in the UK can use without being asked to pay the full cost of the service. They published two quite detailed analysis of deaths due to COVID-19 in UK related to diabetes, and state that both autoimmune diabetes (type 1 diabetes) and type 2 diabetes increases the risk. They are true that could be the case for some people but not per se, and in the papers they mention that but could be even more transparent. Particular since everybody have seen how media have handled this, we see the result.

 

BACKGROUND

I have in two frequently read articles summarized how the immune system works in both autoimmune diabetes and type 2 diabetes, and showed that people with diabetes are not per se immunocompromised unless higher age, smokers, comorbidities, complications due to the diabetes and naturally, management. Management or control refers to many things but particular HbA1c over time. That article from March here 1.

After I had for two months showed that the often referred correlation seen with diabetes actually meant type 2 diabetes, a correlation that got clearer over the past twelve weeks, I summarized what we do have so far in an article about COVID-19 deaths related to diabetes. That was not the final answer but an obvious trend for several countries, Sweden included, that autoimmune diabetes does not increase the risk and far from all with type 2 diabetes are affected, 2.

 

RELATIVE RISK, ABSOLUTE RISK AND ODDS RATIO

First, it’s important to understand that researchers and media refers to risk not always reports absolute, relative risk and odds ratio. If someone mention these terms they must mention all or at least two. To put it simple, the absolute risk is the odds of something happening over a specific time period. For example, if the risk for developing cancer would be 10% that means of 100 people 10 will get cancer. Relative risk is mostly referred to a percentage of increased/reduced risk but sometimes confused with odds ratio. Relative risk is often expressed like “20% increased risk to develop disease x if having disease y”. That could mean that the risk for anyone is 0,5% and with the 20% increase it’s 0,6%. An odds ratio (OR) is a measure of association between an exposure and an outcome. The OR represents the odds that an outcome will occur given a particular exposure, compared to the odds of the outcome occurring in the absence of that exposure. A great example from The Guardian the 20th of May, reporting about the studies I will comment in this article. This is a clickbait, and of course not only The Guardian to blame:

 

I have received 200 messages about this, from very sad and devastated people who fear a very high risk of dying of COVID-19. But what if the absolute risk for the general population is 0.2% to die, an odds ratio of 3.5 times is 0.7%? Please note that nobody today knows the absolute risk, this was just an example. A more detailed explanation about how to interpret risks here 3, some easy to read 4 and here 5.

As important it is to inform people at risk so they might take necessary actions it is also to not scare people. The latter is even more important with a severe disease, and most (read: all) people fail in the current, erratic situation I think. I really don’t like to use the argument “try being in our shoes” since that excludes all people from start. But for the first time in my six years working as a Scientific writer this is obviously the case here. The authors definitely do mention the difference as well as in the first paper “Even with the additional risk associated with Type 1 diabetes or Type 2 diabetes, people under the age of 40 years with either type of diabetes were at very low absolute risk of in-hospital death with COVID-19 during the observation period of this study in England.” I though told them in my correspondence with head author Jonathan Valabhji they should also have highlighted that even though increased risk the absolute risk is still low, because even though they cannot control what media will do everybody knew the result would be exactly like this.

 

UK DATA

Up to the 11th of May 23 804 people had died in UK of COVID-19. The population is 61 414 470 people, 265 090 people have a registered diagnosis of autoimmune diabetes and 2 889 210 of type 2 diabetes. Of the deaths, 9 377 had type 2 diabetes and 418 had autoimmune diabetes (please note different figures in the two papers). So far quite in line with the data I showed in my article three weeks ago, slightly higher proportion of autoimmune diabetes in deaths in UK though. They conclude that the mortality in absolute scale per 100 000 persons are 38.8 for the overall population, 138.3 for people with autoimmune diabetes and 260.6 for people with type 2 diabetes. So far ok. Before I proceed I would like to remind you that the majority of the 3 million people with any form of diabetes in UK are still alive. What is interesting with these two papers is though that we see some more details, and the remaining questions I left open in my previous article was that we must look into what might eventually increase the risk for people with diabetes.

It’s two detailed and comprehensive analysis, that is not yet peer reviewed and not published in a Scientific journal, but will be. The first one tell us that yes, there is an increased risk dying from COVID-19 if having both autoimmune diabetes and type 2 diabetes. First, here is a figure that shows us the proportion of different CVD’s, cardiovascular diseases. I have marked some that are over-represented in diabetes among people who died from COVID-19, compared to the overall figures:

 

Looking deeper in the papers, there is an obvious correlation with HbA1c and BMI. The authors also mentions this quite clear, they write in the conclusion: “…we have shown independent associations with deaths registered with COVID-19 and the potentially modifiable risk factors of HbA1c and BMI, as well as with risk factors which are not clinically modifiable such as age, sex, ethnicity, deprivation and pre-existing co-morbidities”, Here, I marked some details I find interesting too:

 

 

As a short summary to the above picture:

  • As we already have seen in all papers so far and I wrote in my previous article about COVID-19 and diabetes in Sweden and Italy, higher age is the strongest risk factor. This has been communicated a lot since many weeks back too. Mean age for all deaths in UK are 78.6 years, mean age in deaths in those with autoimmune diabetes 72.2 and type 2 diabetes 77.9 years.
  • In autoimmune diabetes, 28% of the people who died had an HbA1c above 75 mmol/mol. For conversion see here 6.
  • 60.5% of the people who died and had autoimmune diabetes and 18.8% of those with type 2 had a duration of diabetes more than 20 years. We don´t know average duration, but we could assume some people with autoimmune diabetes have had the disease much more than 20 years considering the age and the fact that many are diagnosed in the childhood.
  • As the researchers conclusion, higher BMI is associated with worse outcome. Important to know is that BMI is not perfect, as many papers has touched upon the last ten years or so. Not that people classified as obese in fact are not but the opposite, that some with higher direct body fat percentage are missed due to have a BMI in range. There was a U-shaped relationship between BMI, diabetes and death, where some with BMI <20 have increased risk too. The authors mention factors associated with weight loss might have impacted that risk. If I allow myself to speculate it could be diabulimia for example.
  • 44% of those with autoimmune diabetes who died and 54% of T2D’s had eGFR above 60 ml/min/1.73m2, considered normal renal function in the absence of other possible markers (see reference values here 7). Below 30 is considered “severe reduction”. The relative risk in those with an eGFR of less than 15 was seven times that of people with normal renal function. IMPORTANT: eGFR don’t tell us whether the people had CKD, Chronic Kidney Disease, or not. And we know by now that there is an association between CKD and worse outcome of COVID-19 and that some with diabetes develop CKD too. The authors write that as well, and also “chronic kidney disease were not included due to incomplete recording in the hospital-derived Bridges to Health Segmentation Model.”
  • Hypertension was also common, as most people are aware of by now. Most probably rather linked to CVD issues, as I wrote in my previous COVID-19 article. But, an important different here: they report hypertension as “having a prescription for anti-hypertensive medication between 1st January 2017 and 31st December 2019”. We have no information about real blood pressure values.

 

The death rate in absolute scale for the general population of COVID-19 in this period was 38.8/100 000 persons, for people with autoimmune diabetes 138.3/100 000 and type 2 diabetes 260.6/100 000. For comparison reasons, researchers often make adjustments for confounders. This is a must if comparing a specific outcome/result to isolate the effect, in this case deaths of COVID-19 in the general population vs. people with autoimmune diabetes and type 2 diabetes. If you want to know more about confounders here an easy to read 8.

The authors made several different adjustments of age, sex, deprivation, ethnicity and region, and people with autoimmune then had 3.5 the odds of dying in hospital of COVID-19 vs the general population and for T2D 2.03 was the odds. So yes, media are correct in terms of reporting about the odds, but they should of course mention the overall risk too. Not instead of, but both. I do that instead: the happy news are that of 265 090 people having a registered diagnosis of autoimmune diabetes and 2 889 210 of type 2 diabetes 3 144 205 are still alive. That means 0.3% have died and 99.7% are alive. The numbers of deaths below 50 years are suppressed but it seems there are twenty-two people with autoimmune diabetes that passed away. In line with several previous studies, they also found a higher risk due to ethnicity. In autoimmune diabetes, the risk was higher in people of Black ethnicity compared to the white population, and was similarly elevated in those of Asian ethnicity. In type 2 diabetes, the risk was greatest for people of Black ethnicity compared to the white population, and there was only a small increase in risk in those of Asian ethnicity. Why is subject for further evaluation.

Nobody in the Nordics, where I’m based, have written so much about the sad statistics around diabetes, for years. But as long as we must open our eyes and particular the general population must as well realize diabetes are severe diseases, we must also show the other side and be fair. Because otherwise we scare the hell out of people, and many are already frightened having diabetes. Communication is important and particularly in this crisis, which for me personally is obvious looking in my inbox. UK data are in quite in line with the one from Sweden and Italy, if manage to have that control, easier said than done, and not being obese, the risk is not increased at all. We shall not make real comparisons of deaths between countries until a year, perhaps later than that, but still an interesting finding here.

At the same time many are now focusing at the importance to show the downside having diabetes, the real life, it is also to show that yes, there is actually hope. Diabetes is tough and particular autoimmune diabetes, for the majority who were diagnosed long time ago the chances were naturally less good, that doesn´t mean they must throw in the towel of course. But if there were nothing that could give a little bit of hope then we can all just give up. That is not science. And important no. 2, this is not a comparison between countries regarding diabetes care or anything else, but since it obviously is a major difference between UK vs. Sweden and Italy regarding deaths of COVID-19, why is that? From Italy I don’t find any detailed data, but Sweden has the most diligent and unique diabetes register in the world. Our National Diabetes Register includes all children with diabetes, about 98% of all adults with autoimmune diabetes and estimated 94% of T2Ds. The register was established 1996 and it´s official information where patients also can actually log in and see their data over time too. I made a comparison here, quite interesting. Focus at two of the factors the authors point at as a causal association with deaths and particular in autoimmune diabetes:

 

Important to add is that the authors report missing data of HbA1c in 23% of the people.

 

On top of the above, it’s also of interest to look at the kidney health since we from other studies can see a correlation with worse outcome, and these two detailed papers from NHS don’t have that information. I didn’t made a picture since we are using different measures in Sweden. In the papers, eFGR (Estimated Glomerular Filtration Rate) is used. In Sweden we test albumin, which is considered an earlier predictor for some effect on the kidneys. A short explanation here 9. You should have an eGFR above 60. What we do see though is that 25% of the people with autoimmune diabetes in UK have an eGFR below 60 and 44.3% of the deaths had that. Of people with type 2 diabetes, 20.2% have a value below 60 and 54.4% of the deaths. In Sweden, we see that 12% of adults with autoimmune diabetes have detectable albumin, 20.8% of T2Ds and 34.7% of T2Ds with diabetes care at the hospital (approx. 2% of all T2Ds). Although different measures the kidney health in both autoimmune diabetes and type 2 seems better in Sweden. This most probably have impact on the worse outcome since that obviously is over-represented among deaths, future studies should evaluate that though. But totally in line with my previous article where I show that comorbidities and/or complications affect the risk for worse outcome of COVID-19. Swedish albumin, link to the register even though in Swedish 10:

 

 

SUMMARY

All diabetes are severe diseases, we can’t hide that fact. Country differences are huge in terms of diabetes care and access to technology and drugs. For many countries technology will only be a dream. The only chance to improve the chances is of course to talk about facts. These studies highlight once again what we already know since many years – higher HbA1c over time can lead to very tough consequences, and that includes worse outcome of COVID-19 as well. We need a cure, and until we have that more people should get access to technology as CGM (glucose monitors) and insulin pumps. That is no cure, but at least provides a chance, but education is beyond important – how to interpret and act accordingly.

But it as also a lesson for researchers to be over-explicit in terms of communication. In this case I think they handled that better than some others but could have mentioned the absolute risk too, as well as also include that even though increased risk with diabetes still low absolute numbers. And yes, they do have a responsibility for how that is interpreted by media, even though it’s out of their control they can reassure partly what are communicated. But in the end, media continue in my opinion to handle the reporting incredible bad, overall. There are some positive exceptions and sure, we can’t expect media to have knowledge of every disease there is, but if taking on a subject we should be able to take for granted they do some research. Desperation, panicking, exaggerations and a lot about using attractive headlines. Because even though increased risk dying of COVID-19 if having any form of diabetes the risk is still low for both autoimmune diabetes and type 2 diabetes. If having great values and not being obese, no severe complications or other diseases there is no increased risk at all. And please stop communicating risks for 425 million people with diabetes as one individual. If having complications, comorbidities, higher A1c and BMI, the risk is higher. That does not mean all that belongs to that group will be severely affected, but should be more precautious. Countries have different recommendation so I refer to those, and the diabetes team.

Two papers, first “Type 1 and Type 2 diabetes and COVID-19 related mortality in England: a whole population study”, 11. The second “Type 1 and Type 2 diabetes and COVID-19 related mortality in England: a cohort study in people with diabetes”, 12.

References:

  1. http://www.diabethics.com/science/diabetes-does-not-mean-being-immunocompromised/
  2. http://www.diabethics.com/science/risks-with-covid-19-and-diabetes/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2938757/
  4. https://www.theanalysisfactor.com/the-difference-between-relative-risk-and-odds-ratios/
  5. https://www.statisticshowto.com/calculate-relative-risk/
  6. http://www.diabethics.com/hba1c-converter/
  7. https://renal.org/information-resources/the-uk-eckd-guide/ckd-stages/
  8. https://en.wikipedia.org/wiki/Confounding
  9. https://www.kidney.org/newsletter/what-difference-between-scr-egfr-acr-and-bun
  10. https://www.ndr.nu/pdfs/Arsrapport_NDR_2018.pdf
  11. https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2020/05/valabhji-COVID-19-and-Diabetes-Paper-1.pdf
  12. https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2020/05/Valabhji-COVID-19-and-Diabetes-Paper-2-Full-Manuscript.pdf

 

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer and lecturer
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics


Sensationella rubriker florerar efter att en myndighet i UK publicerat statistik över dödsfall av COVID-19 relaterat till diabetes, framförallt ljuder det “personer med typ 1 diabetes löper mer än tre gånger så hög risk att dö av COVID-19.” Men stämmer det här då? Det verkar så ja. Så det innebär att många har avlidit? Nej, 418 personer med typ 1 diabetes, hädanefter refererat till som autoimmun diabetes, har tyvärr avlidit av COVID-19. Mest sorgligt är naturligtvis att de redan mest utsatta är de som drabbats hårdast. Alla liv som förloras till detta virus är naturligtvis hemskt, men av 265 090 personer med autoimmun diabetes i UK så är 264 672 fortfarande vid liv, 99.84% avdelning övertydlighet. Just det här är varför rapporteringen kring dessa studier gör mig förbannad. Alla med diabetes löper inte ökad risk att dö av COVID-19, i själva verket väldigt få personer. Det här kommer vara en artikel med om risker, kommunikation och konsekvensanalys.

NHS, the National Health Service, avser den statligt finansierade sjukvården som alla som bor i UK kan nyttja utan att behöva betala hela avgiften. NHS publicerade två detaljerade studier om dödsfall orsakade av COVID-19 i UK som relaterar till diabetes, och de statuerar att både autoimmun diabetes och typ 2 diabetes ökar risken. De har sant avseende att så kan vara fallet för vissa men absolut inte per se, i studierna skriver de även det men de borde varit tydligare. I synnerhet eftersom nu vi sett hur media återrapporterat om detta. Tyvärr ingen jätteöverraskning.

 

BAKGRUND

Jag har i två flitigt lästa artiklar summerat hur immunförsvaret fungerar vid både autoimmun diabetes och typ 2 diabetes, och visat att personer med diabetes inte per se har ett nedsatt immunförsvar om inte högre ålder, röker, samsjuklighet, komplikationer av sin diabetes och naturligtvis, sämre kontroll av sjukdomen. Kontroll avser flera delar men primärt HbA1c över tid, numer följs vi i Sverige som bekant upp på fler markörer såsom Time In Range etc. Min artikel från mars här 1.

Efter att jag i två månader visat att den vanligt förekommande korrelation med diabetes som citerades i själva verket handlade om typ 2 diabetes, en korrelation som blivit tydligare över tolv veckor, så summerade jag den evidens vi hittills hade gällande ett samband mellan dödsfall av COVID-19 och diabetes. Det var inget slutgiltigt facit men en tydlig trend för flera länder, inkluderat Sverige, att autoimmun diabetes inte innebär en ökad risk och långt ifrån alla med typ 2 diabetes drabbas hårt, 2

 

RELATIV RISK, ABSOLUT RISK OCH ODDSKVOT

Först är det viktigt att förstå att då forskare och media refererar till risker så nämner de inte allt och lite för ofta endast ett sätt att uttrycka risk. En önskan, i synnerhet med något som är kontroversiellt eller kan antas generera stor uppmärksamhet, är att åtminstone nämna två parametrar för att vara tydligare. För att förenkla det, absolut risk är oddset att något händer över en specifik tidsperiod. Om exempelvis risken att drabbas av cancer skulle vara 10% skulle 10 av 100 personer drabbas. Relativ risk används oftast med en procentsiffra över ökad/minskad risk men förväxlas med oddskvot. Relativ risk uttrycks oftast likt “20% ökad risk med sjukdomen x att drabbas av y”. Det kan då innebära att risken för gemene man är 0,5% och då risken ökar 20% är den 0,6%. Oddskvot, ofta förkortat OR för Odds Ratio, är ett mått på sambandet mellan något man exponeras av och resultatet. Oddskvoten visar kvoten för att något skall inträffa givet en specifik exponering, jämfört med kvoten att något sker utan den exponeringen. Ett tragiskt exempel är The Guardian den 20 maj, som refererade till de studier denna artikel handlar om. Detta är ett clickbait, och naturligtvis inte endast The Guardian att klandra. Även flera svenska medier gjorde precis samma sak:

 

 

Jag har fått 200 meddelanden om dessa nyheter från UK, från stressade, ledsna och ibland helt förstörda människor som tror de har en kraftigt ökad risk att dö av COVID-19. Men betänk om risken att dö för befolkningen i stort är 0,2%, en oddskvot som nu refereras till om 3,5 innebär då en risk om 0,7%? Observera att ingen med säkerhet idag kan statuera risken att dö av COVID-19, detta var bara ett exempel. Ett exempel på hur tolka risker här 3, två lite mer lättlästa 4 och här 5.

Lika viktigt som det är att informera personer som löper ökad risk att drabbas hårt så de kan vidta nödvändiga åtgärder är det att inte skrämma livet ur folk. Det sistnämnda är extra viktigt för människor som redan har en tuff sjukdom, och de flesta (typ alla) misslyckas i den nyckfulla situation vi befinner oss i. Jag har alltid under åren med mitt företag lagt stor vikt vid att inte använda retoriken “du förstår inte som inte själv har sjukdomen”, eftersom alla som inte har sjukdomen då undantas från start. Att utbilda och sprida kunskap då blir svårt. Men för första gången på mina sex års arbete inom diabetes är det uppenbarligen fallet nu. Forskarna nämner absolut skillnaderna likväl exempelvis i den första studien “Even with the additional risk associated with Type 1 diabetes or Type 2 diabetes, people under the age of 40 years with either type of diabetes were at very low absolute risk of in-hospital death with COVID-19 during the observation period of this study in England”. I min mailkonversation med studiernas försteförfattare Jonathan Valabhji så har jag framfört bland annat att de borde varit tydligare med att även om risken är högre vid diabetes så är den absoluta risken låg, för att även om de inte kan styra hur media tar sig an ämnet så vet alla mer än väl hur det kan gå och vikten av att det blir rätt.

 

UK DATA

Fram tills den 11 maj hade 23 804 människor dött av COVID-19 i UK. Befolkningen är enligt studierna 61 414 470 personer, 265 090 har autoimmun diabetes och 2 889 210 typ 2 diabetes. Av de som avlidit hade 9 377 typ 2 diabetes och 418 autoimmun diabetes (observera olika siffror i de två studierna då man använt olika register samt dödsfall på sjukhus vs. totalt avlidit). Så långt helt i linje med den data jag visade för tre veckor sedan, något högre andel döda med autoimmun diabetes i UK dock. Slutsatsen för de brittiska forskarna är att mortaliteten i absoluta tal per 100 000 människor är 38.8 för befolkningen i stort, 138.3 för de med autoimmun diabetes och 260.6 för de med typ 2 diabetes. Så långt ok. Innan jag fortsätter känner jag dock att det är viktigt att påminna om att majoriteten av de 3 miljonerna med diabetes i UK fortfarande är vid liv. Vad som ändock är intressant med dessa två studier är att vi ser mer detaljer, och de öppna frågor jag nämnde i min tidigare artikel var att vi måste försöka titta djupare för att veta mer varför diabetes uppenbarligen ökar risken för sämre utgång.

Det är två omfattande analyser av forskarna, som inte ännu är granskade av tredje part och inte publicerade i en vetenskaplig tidskrift, men det kommer ske. Den första studien visar oss att ja, det finns en ökad risk att avlida av COVID-19 om man har både autoimmun diabetes liksom typ 2 diabetes. Först är här en bild som visar antal som hade historik av olika hjärt- och kärlsjukdomar. Jag har markerat det som är överrepresenterat för personer med diabetes hos de som avled av COVID-19, jämfört med siffror överlag:

 

Tittar vi sedan lite djupare i studierna, så ser vi en uppenbar korrelation med både HbA1c och BMI. Författarna nämner också detta förhållandevis tydligt, de skriver i slutsatsen att “…we have shown independent associations with deaths registered with COVID-19 and the potentially modifiable risk factors of HbA1c and BMI, as well as with risk factors which are not clinically modifiable such as age, sex, ethnicity, deprivation and pre-existing co-morbidities”, Här har jag markerat fler detaljer jag finner intressanta:

 

Lite kommentarer till ovan bild:

  • Som vi redan har sett i alla studier hittills och jag även skrev i min förra artikel om COVID-19 och diabetes i Sverige och Italien, är högre ålder den starkaste riskfaktorn. Det har kommunicerats sedan flera veckor nu. Genomsnittlig ålder på avlidna i UK är 78.6 år, motsvarande Italien och Sverige. För de med autoimmun diabetes är medelålder på avlidna 72.2 år och vid typ 2 diabetes 77.9 år.
  • Vid autoimmun diabetes hade 28% av de som avled ett HbA1c över 75 mmol/mol. För konvertering se här 6.
  • 60.5% av de som avled och hade autoimmun diabetes hade haft sjukdomen mer än 20 år, motsvarande vid typ 2 diabetes var 18.8%. Vi ser inte genomsnittlig duration men kan anta att flera som hade autoimmun diabetes hade haft sjukdomen mycket längre än 20 år diskonterat ålder på avlidna och det faktum att många diagnostiseras som barn.
  • Som författarna skriver har ett högre BMI samband med sämre utgång. Viktigt att känna till dock är att BMI inte är perfekt, som många studier tangerat åtminstone sista tio åren. Inte så att personer definieras som överviktiga och inte är det, utan snarare tvärtom att en del med högre andel kroppsfett missas för att de faktiskt har ett normalt BMI. Det var också en så kallad U-kurva gällande relationen BMI, diabetes och död, där en del med ett BMI <20 hade ökad risk även de. Författarna nämner att faktorer som korrelerar med viktnedgång skulle kunna vara anledningen, om jag tillåter mig att spekulera möjligen exempelvis diabulimi.
  • 44% av de med autoimmun diabetes som avled och 54% av de med typ 2 diabetes hade ett eGFR över 60 ml/min/1.73m2 (mer om detta nedan), i frånvaro av andra markörer betraktat som normal njurfunktion (referensvärden här 7). Under 30 definieras som allvarlig försämring. Den relativa risken för de med ett eGFR under 15 var sju gånger högre än de med normal njurfunktion. VIKTIGT: eGFR säger inget om personerna hade kronisk njursjukdom eller ej. Och vi vet att det finns ett samband mellan kronisk njursjukdom och sämre utgång av COVID-19 likväl som att en del med diabetes utvecklar svår njursjukdom. Författarna nämner detta även de, samt “chronic kidney disease were not included due to incomplete recording in the hospital-derived Bridges to Health Segmentation Model.”
  • Hypertoni, högt blodtryck, var även det vanligt bland dödsfallen, som många är medveten om idag. Högst sannolikt snarare kopplat till hjärt- och kärlsjukdomar, som jag också skrev i min förra artikel om COVID-19. Men en viktig skillnad i dessa två studier från UK: de rapporterar hypertoni som att ha haft förskrivet recept på blodtrycksmedicin mellan 1 januari 2017 och 31 december 2019. Vi vet alltså inget om faktiska värden.

 

Mer absoluta dödstal av COVID-19 för den brittiska populationen i stort var i perioden 38.8/100 000 personer, för personer med autoimmun diabetes 138.3/100 000 och typ 2 diabetes 260.6/100 000. För att kunna jämföra och isolera det man avser studera så gör forskarna ofta justeringar för confounders, förväxlings- eller störfaktorer. Här har man försökt justera för att se just skillnad mellan friska vs. de med diabetes. Här är en lättläst artikel om confounders 8.

Författarna gjorde flera olika justeringar för ålder, kön, etnicitet, region och social deprivation, det sistnämnda handlar om att justera för de som lever i social underprivilegierade områden. Då man gjorde denna justering så löpte personer med autoimmun diabetes 3.5 gånger så hög risk att dö på sjukhus av COVID-19 vs. friska och för mostvarande för de med typ 2 diabetes var 2.03. Så ja, media har rätt avseende att återrapportera oddsen men givetvis borde de även rapportera risken på andra sätt samtidigt, inte istället för. Så jag gör det istället: den glada nyheten är att av UK’s 265 090 personer med en registrerad autoimmun diabetes och 2 889 210 med typ 2 diabetes så är 3 144 205 fortsatt vid liv. Det betyder att 0,3% avlidit och således är 99,7% vid liv. Gällande dödsfall hos personer under 50 år med autoimmun diabetes, som exempelvis inte finns några i Sverige alls, så är detta dolt av integritetsskäl. Summerar man ser man dock att det verkar vara 22 personer, osäker siffra. I linje med flera tidigare studier såg de även ett samband med etnicitet. Vid autoimmun diabetes var risken högre hos svart befolkning vs. vit, och motsvarande högre även hos den asiatiska. Vid typ 2 diabetes var risken högre hos svart befolkning men bara marginellt högre för den asiatiska. Varför har spekulerat kring tidigare men man vet inte.

Ingen i Norden har skrivit så mycket om baksidan med diabetes, som är allvarliga sjukdomar och kan få förödande konsekvenser. Likväl som en del inom diabetesvärlden måste öppna ögonen och i synnerhet befolkningen i stort måste inse allvaret, så måste vi också kunna visa nyanser och inte minst vara faktabaserade. Konsekvensen är annars att vi skrämmer ihjäl människor, och en del med diabetes har nog med problem. Kommunikation är viktigt och i synnerhet i en kris motsvarande som vi befinner oss i nu, helt uppenbart diskonterat att jag fått 200 meddelanden om de brittiska studierna. I själva verket är dessa studier i linje men datan jag visat från Sverige och Italien, lyckas man men den där svåra kontrollen och inte är överviktig är det inte alls någon ökad risk. Vi bör inte jämföra av dödsfall förrän tidigast om ett år eller kanske senare, men en intressant parentes som jag noterade i de brittiska studierna.

Jag har under alla år med mitt arbete inom diabetes lagt stor vikt vid att försöka visa alla nyanser, de svarta siffrorna om dödsfall och komplikationer likväl den ljusa sidan, hoppet. För finns inget hopp finns inga incitament alls att över huvud taget försöka. Det är inte heller vetenskap. All diabetes är svår och i synnerhet autoimmun diabetes, och för majoriteten av de som diagnostiserades för länge sedan så var chanserna naturligtvis sämre, det betyder inte att man bara slängde in handduken. Viktigt nummer 2, det här är inte en jämförelse mellan UK’s och Sveriges diabetesvård eller dylikt, men då det uppenbarligen skiljer sig gällande dödsfall av autoimmun diabetes är frågan varför? Från Italien finns som bekant för alla som följt mig inga rapporterade dödsfall av COVID-19 vid autoimmun diabetes och det saknas detaljerade uppgifter om målvärden, men Sverige har ett världsunikt Nationellt diabetesregister, NDR. Det inkluderar alla barn, någonstans omkring 98% av alla vuxna med autoimmun diabetes och kanske 94% av de med typ 2 diabetes. Jag gjorde en liten jämförelse av de parametrar som de brittiska forskarna lyfter fram som trolig kausal koppling till dödsfall vid autoimmun diabetes:

 

Viktigt tillägg är att författarna skriver att det saknas uppgift om HbA1c hos ganska många, hela 23% av personerna. Siffror från UK är överlag motsvarande hur det såg ut i Sverige för länge sedan, och naturligtvis är detta skälet till skillnad i utfall.

På toppen av allt ovan så är det intressant att titta mer på historik av njurpåverkan eftersom det uppenbarligen finns en korrelation även där, och dessa studier från UK saknar den informationen. Jag gör ingen bild eftersom de och vi har olika mätmetoder. I de brittiska studierna används eGFR (glomerulär filtrationshastighet), i Sverige testar vi förekomst av albumin som anses vara en tidigare markör för njurpåverkan. En kort förklaring av de olika mätmetoderna här 9. Man bör ha över 60 i eGFR. I UK ser vi att 25% av personer med autoimmun diabetes har ett värde som understiger detta, och 44,3% av de som avled hade under 60. Motsvarande vid typ 2 diabetes är att 20,2% har under 60 men 54,4% av de som avled. För Sverige ser det ut så här, bilden från NDR 10. Uppenbarligen är njurpåverkan mycket mindre hos personer med diabetes i Sverige vilket sannolikt har en inverkan på skillnaden, om än man behöver studera detta mer i framtiden. Men detta är helt i linje med vad jag nu skrivit i mina tidigare artiklar:

 

 

SUMMERING

All diabetes är allvarliga sjukdomar, naturligtvis. Skillnader mellan länder gällande diabetesvård och möjlighet att få tillgång till tekniska hjälpmedel och läkemedel är stora, för flera länder kommer detta aldrig bli annat än en dröm. Enda chansen att vi förbättrar våra chanser är att vi faktiskt talar om fakta. Dessa studier belyser åter det vi redan vet sedan länge – högre HbA1c över tid kan innebära mycket allvarliga konsekvenser, och det kan inkludera sämre förutsättningar vid COVID-19 likväl. Vi behöver ett botemedel, och tills vi har det borde fler ges tillgång till tekniska hjälpmedel. Det är inga botemedel men ger åtminstone en chans, under förutsättning att man får hjälp att tyda och praktisera all data som görs tillgänglig. I Sverige har jag upprepade tillfällen skrivit att jag anser fler med typ 2 diabetes borde ges möjlighet till sensor.

Men allt detta kaos är också förhoppningsvis även en lärdom för forskare att de inte kan vara nog tydliga i sin kommunikation. I det här specifika fallet anser jag att de lyckats bättre än en del andra men de borde ha talat om absolut risk och just hur få som ändå drabbats, inte bara basunera ut den 3,5 gånger ökade risken att dö vid autoimmun diabetes. Och ja, jag tycker faktiskt att man har ett ansvar för detta som forskare, då man vet att media ibland inte kan, vill eller ens försöker ta reda på mer, då måste man förebygga hur informationen utläses och beskrivs vidare. I slutändan anser jag att svensk media blivit mycket bättre än jag ansåg i början av pandemin, med vissa undantag, men gällande diabetes är det överlag katastrof. De kan inte förväntas ha kunskap om varenda sjukdom, men då diabetes blev tidigt uppmärksammad vara vanligt förekommande bland de som avled och man rapporterade detta, så borde man försökt kolla lite djupare. Åtminstone nu, så långt in i pandemin. Väl mycket clickbait. För att även om risken att dö av COVID-19 oavsett typ av diabetes man har så är den låg vid både autoimmun diabetes och typ 2 diabetes. Har man bra värden, inte är överviktig, inga komplikationer eller samsjuklighet så är det ingen ökad risk alls. Man måste sluta tala om 425 miljoner människor med diabetes som en individ. Har man komplikationer, andra sjukdomar, högre HbA1c och BMO, så är risken högre. Det betyder inte att alla dessa kommer drabbas hårt, inte alls, men man bör vara mer försiktig. Tala med ditt diabetestem vänligen.

Två studier, först “Type 1 and Type 2 diabetes and COVID-19 related mortality in England: a whole population study”, 11. Den andra “Type 1 and Type 2 diabetes and COVID-19 related mortality in England: a cohort study in people with diabetes”, 12.

 

Slutligen tackar jag åter en följare av mig, en diabetespappa, som på eget initiativ gjorde en QR-kod som “genväg” ifall man vill stödja mitt arbete genom att swisha mig. Alternativt slå numret 1231576800.

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/science/diabetes-does-not-mean-being-immunocompromised/
  2. http://www.diabethics.com/science/risks-with-covid-19-and-diabetes/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2938757
  4. https://www.theanalysisfactor.com/the-difference-between-relative-risk-and-odds-ratios/
  5. https://www.statisticshowto.com/calculate-relative-risk
  6. http://www.diabethics.com/hba1c-converter/
  7. https://renal.org/information-resources/the-uk-eckd-guide/ckd-stages/
  8. https://sv.wikipedia.org/wiki/Confounding
  9. https://www.kidney.org/newsletter/what-difference-between-scr-egfr-acr-and-bun
  10. https://www.ndr.nu/pdfs/Arsrapport_NDR_2018.pdf
  11. https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2020/05/valabhji-COVID-19-and-Diabetes-Paper-1.pdf
  12. https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2020/05/Valabhji-COVID-19-and-Diabetes-Paper-2-Full-Manuscript.pdf

 

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Risks with COVID-19 and diabetes

7 May, 2020

In the beginning of 2020 we learned about a new coronavirus that later was called SARS-CoV-2 and the infection caused by the virus was named COVID-19. Already in February the first studies was published, and as one of the major risk factors diabetes was mentioned which approximately 30% of the people who died had, often together with comorbidities. Here I will show you the association for severe infection and death is to type 2 diabetes and not at all type 1 diabetes, hereby named autoimmune diabetes.

The 30th of January The World Health Organization, WHO, declared COVID-19 a pandemic. I immediately saw a pattern in the first papers that this seemed to be type 2 diabetes, one of the first major studies was published in 24th of February (1). As of today we don’t have any detailed study but we have enough to see it´s not related autoimmune diabetes, but type 2 diabetes. The two major issues with this that shed a light on the differences between the diseases are:

  1. We cannot lump 425 million people with diabetes in the world together as one individual. Autoimmune diabetes and type 2 diabetes is totally different diseases (2), which is now more obvious than ever. The both diseases are heterogeneous as well.
  2. Autoimmune diabetes is a severe disease that unfortunately affects children a lot. In Sweden, where I´m based, it´s the most severe common disease that affects children. We have the second highest incidence (new cases) in the world after our neighbour Finland. We don´t know what causes the disease, we can´t prevent it and have no cure (3, 4, 5, 6). The condition affects a lot in the life of the family as well, and the psychological impact is highly underestimated by many. I was afraid of the reaction in children who often understands more than people realize. I realized I need to dig into this topic, I have posted hundreds of posts over the past ten weeks, with facts.

 

ARE PEOPLE WITH DIABETES IMMUNOCOMPROMISED PER SE?

I had planned to write a comprehensive article about the immune system in diabetes and risk for viruses, infections and influenza for a long time, it was obviously great timing. That piece is not about COVID-19. Interestingly I often gets positive comments from HCP´s and researchers about my work but I have never got so much positive feedback. I published this in the end of March 7. As you see we don´t know all and more studies are needed, but it seems a higher HbA1c can increase the risk but particularly if having complications and/or comorbidities. Age and duration of diabetes have impact too.

 

IS COVID-19 DIFFERENT IN CASE OF DIABETES?

Importantly regarding the quite explicit associations in the first data between COVID-19 and what I saw as type 2 diabetes and the metabolic syndrome, correlation is not causality so I needed to find out more. I went to Chinese researchers who were amazingly quick to publish papers. I asked all that actually mentioned diabetes to try to make a sub analysis and distinguish autoimmune diabetes and type 2 diabetes. I got positive response from several of them, I was though aware of that autoimmune diabetes is rare in China who has one of the lowest rate in the world with an incidence of 1.9/100 000 children 0-14 year. In total, all age groups, estimated to 0.93/100 000. Despite increase still a rare disease. Paper from 2018 8.

At the same time, in the beginning of March, Italian media commented an analysis of the 102 first deaths in Italy from the Istituto Superiore di Sanità (ISS), Italy’s public institution within public health. I got it from a Swedish mother to a child with autoimmune diabetes living in Italy. Despite a small sample the trend continued and the 19th of March I made this:

Italy gained my interest since autoimmune diabetes is more common there than in China, I got in touch with ISS and several researchers and MD’s. According to the International Diabetes Federations diabetes atlas about 16 000 children 0-19 year have autoimmune diabetes (9). Professor Francesco Chiarelli and Professor Valentino Cherubini told me the number is slightly higher with ~20 000 children below 18 years, and Francesco confirmed to me that approximately 200 000 people in total have autoimmune diabetes in Italy. With a population of about 60 million people the prevalence of autoimmune diabetes is about 0.3% in the country and 6% have type 2 diabetes (10). So with such a tragic development in mainly the Northern part of Italy with 29 000 deaths as of the 5th of May (11) it should be possible to see if autoimmune diabetes is a risk factor too.

ISS updated analysis of deaths twice a week and now once a week. They referred to diabetes as one of the most common underlying diseases but in my frequent contact with them several times I asked if any deaths that had the autoimmune form, they said no. They actually changed the column from diabetes to type 2 diabetes at least partly because of me and still, about 2000 deaths analysed, they don´t have anyone with autoimmune diabetes that have died. Doing some math, with a prevalence of 0.3% of autoimmune diabetes that should be about six people that have had died. What I was particularly interested of was of course to see if people with autoimmune diabetes was over represented or if the association I saw was true – it was more or less only related to type 2 diabetes. At that time, Francesco and Valentino had insight in the statistics for children with autoimmune diabetes, and in the latest update the 18th of April they replied:

So, if the risk was only related to higher HbA1c we should have seen more people with autoimmune diabetes of course. ISS has also shown since early in their work that about 96% of the people died of COVID-19 had at least one comorbidity and 61% had three or more, see the latest file 12.

A few days ago the first larger study from USA was published, where the researchers analysed 5700 people hospitalized with COVID-19 in New York City Area. The association was similar, about 34% had diabetes but here the authors wrote “Assessed based on diagnosis of diabetes mellitus and includes diet-controlled and non-insulin dependent diabetes.” This was the first time anybody tried to be more diligent. The paper: 13.

I’m biased as a Swede, stating we have certain control of people dying. We are not unique, but due to our personal identity number and our detailed cause of death register from The National Board of Health and Welfare we have better control of people dying than most countries in the World. I have had frequent contact with several people there for years, writing about the yearly published statistics of deaths. In November 2019 in English too 14. Since Sweden now has 2 900 deaths of COVID-19 and diabetes is mentioned here as well, without separating it even though I have tried to make them do that, I chose the other way around. I asked National Board of Health and Welfare how detailed information they have so far, they have analysed 2 500 deaths but not distinguished autoimmune diabetes and type 2 diabetes. I purchased that service from them, this is the result so far:

So about 1% of the deaths had type 1 diabetes compared to the prevalence of the disease in the population of 0.6%, and almost all that died who had diabetes had type 2 diabetes. Of the 35 people in Sweden that died and had autoimmune diabetes, 25 were 75 years and above. Autoimmune diabetes does not offer a protection to severe disease or death of course, but the case is that in fact in almost all other cases it´s rather the opposite that it´s much higher risk with autoimmune diabetes than type 2 diabetes. The disease is severe, type 2 diabetes as well, but all headlines about autoimmune diabetes are in general devastating. But for once the increased risk with COVID-19 is not related to autoimmune diabetes, even though we don´t have more detailed studies we have enough information to say that. I was though a bit surprised to find that not more people who died had autoimmune diabetes since some have had the disease for a long time, and the risk obviously increases with comorbidities and age. You can speculate that those who died had complications or other diseases but that we don´t know, further evaluation will be done later.

Important is also at the other side to look at type 2 diabetes as well. Considering the prevalence of type 2 diabetes in the population in some countries, particularly in the age group more affected, it´s not a major deviation, for example in Italy. Here is an interesting paper looking into this 15. Another study from Italy looked into the characteristics of people in the ICU and the outcome. About 17% of people in the ICU had type 2 diabetes but 32% of the people who died (16). I don´t compare the same sample naturally, but that diabetes with comorbidities can worsen the outcome is well-known. Having that said, it´s not only about diabetes, and giving the prevalence of diabetes in the population all are not at risk. Looking in Sweden, far from the end of the pandemic for sure, but 642 people of the 2500 dies so far had type 2 diabetes, of approximately 400 000 people with the disease.

 

ANOTHER HYPOTHESIS

Last but not least, many have tried to find a possible explanation between risk for severe illness or death of COVID-19 if having diabetes, instead of trying to look further in the data. The most popular thesis is angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), which is expressed by epithelial cells of the lung, intestine, kidney, and blood vessels. The theory is that expression of ACE2 is substantially increased in patients with type 1 or type 2 diabetes, who are treated with ACE inhibitors and angiotensin II type-I receptor blockers (ARBs). That correlation is weak. “In this large, population-based study, the use of ACE inhibitors and ARBs was more frequent among patients with Covid-19 than among controls because of their higher prevalence of cardiovascular disease. However, there was no evidence that ACE inhibitors or ARBs affected the risk of COVID-19.” 17

Another interesting paper in this topic:

“Results: Of the 1178 patients with COVID-19, the median age was 55.5 years (interquartile range, 38-67 years) and 545 (46.3%) were men. The overall in-hospital mortality was 11.0%. There were 362 patients with hypertension (30.7% of the total group; median age, 66.0 years [interquartile range, 59-73 years]; 189 [52.2%] were men), of whom 115 (31.8%) were taking ACEI/ARBs. The in-hospital mortality in the patients with hypertension was 21.3%. The percentage of patients with hypertension taking ACEIs/ARBs did not differ between those with severe and nonsevere infections (32.9% vs 30.7%; P = .65) nor did it differ between nonsurvivors and survivors (27.3% vs 33.0%; P = .34). Similar findings were observed when data were analyzed for patients taking ACEIs and those taking ARBs.” 18

Some organisations was quick to meet this too:

European Society of Hypertension: 19
International Society of Hypertension: 20
European Society of Cardiology: 21

 

SUMMARY

Autoimmune diabetes and type 2 diabetes are both heterogeneous diseases, but also totally different from each other. It´s about time we change the name of type 1 diabetes, autoimmune diabetes is perhaps not the best alternative but describes what it is and it´s easier to ensure a change that is not to huge. I have worked hard for years to establish the name autoimmune diabetes in Sweden, together with some researchers of whom some belongs to the highest ranked in the world.

Media has a huge responsibility here too. We can´t expect them to understand all diseases, but if writing about diabetes we require some sort of fact check, particularly in such a topic. The downside is that these headlines that have been going on in almost ten weeks, “about a third of those who died from COVID-19 had diabetes”, cause a totally unnecessary anxiety, in children too. I have received a lot of messages over the past few weeks regarding to children, COVID-19 and the reaction.  This is beyond sad.

Personally I´m happy and impressed we see such a huge amount of scientific papers in such a short time, but many have an erratic behaviour or more, interpretation. It seems some researchers and journalists have to learn the difference between correlation and causality, before frightening people with just a shred of science. If I who works on my own with zero resources can get more details, they could as well.

Try to not panic but listen to national recommendations. 

 

References:

  1. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2762130)
  2. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  3. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/
  4. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  5. http://www.diabethics.com/science/mucin-capsule/
  6. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  7. http://www.diabethics.com/science/diabetes-does-not-mean-being-immunocompromised/
  8. https://www.bmj.com/content/360/bmj.j5295
  9. https://www.diabetesatlas.org/data/en/indicators/12/
  10. https://www.diabetesatlas.org/data/en/country/99/it.html
  11. https://coronavirus.jhu.edu/map.html
  12. https://www.epicentro.iss.it/en/coronavirus/bollettino/Report-COVID-2019_29_april_2020.pdf
  13. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2765184
  14. http://www.diabethics.com/science/50-shades-of-diabetes/
  15. https://link.springer.com/article/10.1007/s40618-020-01236-2
  16. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2764365
  17. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2006923
  18. https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2765049
  19. https://www.eshonline.org/spotlights/esh-letter-covid-19-2/
  20. https://ish-world.com/news/a/A-statement-from-the-International-Society-of-Hypertension-on-COVID-19/?fbclid=IwAR3uCdm3E2750EU9SmFaw8dom02l-DWfsHLXzmwj2YUdKpesnwJeGk0J8b8
  21. https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang?fbclid=IwAR2OmVyfHTcIwBTb9JM4WG6f5l1RqCkM9MGAyoNIuPPSkDx2wM9KB4xofP0

 

 

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer and lecturer
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 


 

Risker med COVID-19 och diabetes avser typ 2 diabetes och inte autoimmun diabetes/typ 1 diabetes.

I början av 2020 blev vi varse ett nytt coronavirus som senare benämndes SARS-CoV-2 och infektioner viruset kan orsaka för COVID-19. Redan i februari publicerades de första studierna, och som en de främsta riskfaktorerna nämnde diabetes som ca 30% av de som avlidit hade, ofta tillsammans med andra sjukdomar. Här kommer jag visa att sambandet för allvarlig infektion och död handlar om typ 2 diabetes och inte typ 1 diabetes, den senare diabetesformen hädanefter kallad autoimmun diabetes.

Den 30 januari klassificerade världshälsoorganisationen, WHO, COVID-19 som en pandemi. Redan tidigt noterade jag ett visst mönster i de första studier som publicerades, som tydde på att diabetes som korrelation handlade om typ 2 diabetes. Detta syntes redan den 24 februari i en av de tidiga studierna som fick stor uppmärksamhet (1). Fortfarande saknas detaljerade studier men vi har tillräckligt för att se att det inte handlar om autoimmun diabetes utan typ 2 diabetes. Två stora problem med detta som åter belyser skillnaderna mellan sjukdomarna:

  1. Vi kan inte klumpa ihop 425 miljoner människor med diabetes i världen som en individ. Autoimmun diabetes och typ 2 diabetes är helt olika sjukdomar, som i detta fallet är mer tydligt än någonsin (2). Båda sjukdomarna är i sin tur heterogena, det skiljer sig även mellan individer.
  2. Autoimmun diabetes är en allvarlig sjukdom som drabbar barn hårt. I Sverige är det den vanligaste, allvarliga sjukdom som drabbar barn. Vi har världens näst högsta incidens (nya fall) efter vårt grannland Finland. Vi vet inte vad som orsakar sjukdomen, vi kan inte preventivt förhindra den och än mindre bota den (3, 4, 5, 6). Sjukdomen påverkar hela familjer likväl, och psykologisk påverkan är kraftigt underskattad av många. Jag insåg att detta kan komma bli ett problem och bestämde mig för att gå till botten med detta och har sista tio veckorna postat hundratals inlägg i ämnet.

 

HAR VERKLIGEN MÄNNISKOR MED DIABETES ETT NEDSATT IMMUNFÖRSVAR PER SE?

Jag hade sedan länge planerat att skriva en omfattande artikel om immunförsvaret vid diabetes och risken för virus, infektioner och influensa, tajmingen blev plötsligt god. Den artikeln handlar alltså inte om COVID-19. Intressant nog får jag ofta positiv feedback även från sjukvårdspersonal och forskare som läser mina artiklar men jag har aldrig erfarit så mycket fina vitsord. Jag publicerade den i slutet av mars 7. Som du ser vet vi inte allt, immunförsvaret är komplext och fler studier behövs, men det verkar som att ett högre HbA1c ökar risken men i synnerhet tillsammans med etablerade komplikationer och/eller samsjuklighet. Ålder och duration av diabetes, hur länge man haft sjukdomen, verkar spel in också.


 

ÄR COVID-19 ANNORLUNDA I FALLET DIABETES?

Viktigt gällande det tydliga sambandet i den första datan mellan COVID-19 och vad jag tolkade som typ 2 diabetes och metabola syndrom, korrelation är inte kausalitet så detta behövde synas djupare. Jag gick till kinesiska forskare som var fantastiskt snabba på att publicera studier på löpande band. Jag bad alla som nämnde diabetes att titta djupare och försöka särskilja olika typer av diabetes, flera responderade positivt, dock var jag medveten om autoimmun diabetes är ovanligt i Kina som är ett av de länder i världen med lägst incidens med 1.9 barn som insjuknar årligen per 100 000 i åldern 0-14 år. I alla åldersgrupper beräknas incidensen till 0.93/100 000, så även om en ökning noterats en väldigt ovanlig sjukdom (8).

Samtidigt, i början av mars, skrev italiensk media om den initiala analysen av de första 102 dödsfallen av Istituto Superiore di Sanità (ISS), den italienska hälsomyndigheten. Jag fick den skickad från en svensk diabetesmamma som bor i Italien, jag översatte statistiken och publicerade den. Senare i mitten av mars var gruppen lite större om 355 personer, och trenden visade sig fortsätta: 

Italien har intresserat mig mer än Kina med anledning av att autoimmun diabetes är vanligare i Italien, så jag knöt kontakt med flera forskare, läkare och ISS tidigt. Enligt det internationella diabetesförbundets diabetes atlas så har ca 16 000 barn 0-19 år autoimmun diabetes i Italien 9). Professor Francesco Chiarelli och professor Valentino Cherubini berättade dock för mig att det riktiga antalet är något högre med ~20 000 barn under 18 år, och Francesco bekräftade för mig att ungefär 200 000 personer totalt sett har autoimmun diabetes i landet. Med en befolkning om ca 60 miljoner människor är alltså prevalensen, förekomsten, av autoimmun diabetes ca 0.3% och ungefär 6% av befolkningen har typ 2 diabetes (10). Så med en sådan fruktansvärt tragisk utveckling i norra Italien med idag 29 000 dödsfall (11) så borde det gå att utröna om autoimmun diabetes de facto är en riskfaktor för allvarlig sjukdom och dödsfall.

ISS uppdaterade tidigare sina analyser av de som avlidit två gånger per vecka men nu en gång per vecka. De refererade tidigt till diabetes som en av de vanligast förekommande underliggande sjukdomarna och därför frågade jag om någon hade den autoimmuna formen av diabetes, de svarade nej. De ändrade faktiskt benämning från diabetes till typ 2 diabetes åtminstone delvis tack vare mig och fortfarande, med idag 2000 analyserade dödsfall, har de ingen med autoimmun diabetes som avlidit. Lite förenklad matematik, med en prevalens om 0.3% av autoimmun diabetes så borde ca sex personer av de som avlidit haft sjukdomen. Mitt huvudsakliga intresse var naturligtvis att primärt se om autoimmun diabetes var överrepresenterad som underliggande sjukdom bland de som avlidit eller om det samband jag sett stämde – att det handlade närmast uteslutande om typ 2 diabetes. Vid tidpunkten hade även Francesco och Valentino insyn i registret över barnen med autoimmun diabetes, och i den senaste uppdateringen den 18 april svarade de:

Så, om risken allena korrelerade med förhöjt HbA1c borde vi sett fler med autoimmun diabetes bland dödsfallen. ISS har också fortlöpande visat att 96% av de som avlidit i Italien av COVID-19 har minst en underliggande sjukdom och 61% har tre eller fler, senaste uppdateringen här 12.

För ett par dagar sedan publicerades den första större studien från USA, där forskarna analyserat 5700 personer som fått sjukhusvård i New York. Sambandet var samma, ungefär 34% hade diabetes men dessa författare skriver ut “Assessed based on diagnosis of diabetes mellitus and includes diet-controlled and non-insulin dependent diabetes.” Detta är första gången någon förtydligat. Studien: 13.

Som svensk är jag naturligtvis biased som statuerar att vi har god kontroll över de som avlider. Vi är inte unika, men tack vare personnumren och vårt världsunika dödsorsaksregister från Socialstyrelsen har vi, som Anders Tegnell sagt upprepade gånger, bättre kontroll på de som avlider än de flesta länder i världen. Jag har haft kontinuerlig kontakt med flera personer på Socialstyrelsen i flera år, jag är exempelvis ensam om att detaljerat årligen på hösten rapportera om publiceringen av det stora dödsorsaksregistret, med en diabetesvinkel. Detta har jag gjort vid fem gånger tillfällen hittills. Då Sverige nu har 2900 dödsfall av COVID-19 och diabetes har omnämnts flitigt även här, inte separerat autoimmun diabetes trots idoga påtryckningar av mig på myndigheter och många personer, så valde jag att gå andra vägen. Jag fick till Socialstyrelsen som har analyserat 2500 dödsfall hittills men alltså inte särskiljt autoimmun diabetes och typ 2 diabetes, så jag beställde och köpte denna data av dem. Hittills ser det ut så här:

 

Så ungefär 1% av de som avlidit hade typ 1 diabetes, att jämföras med prevalensens i befolkningen om ca 0.6%, och i princip alla som avlidit och hade diabetes hade således typ 2 diabetes. Av de 35 personer som avlidit i Sverige och hade autoimmun diabetes så var 25 personer över 75 år. Man kan alltså utgå från att dessa haft sjukdomen länge, likväl fortsatt tragiskt naturligtvis liksom oavsett vem som dör för tidigt. Autoimmun diabetes ger naturligtvis inget skydd mot allvarlig sjukdom eller dödsfall, men i närmast alla andra fall autoimmun diabetes genererar rubriker i traditionell media handlar det om förhöjda risker och förtida död. Sjukdomen är allvarlig, liksom all diabetes, men för ovanlighetens skull handlar inte krigsrubrikerna denna gång om autoimmun diabetes vilket är exceptionellt viktigt att då belysa. Jag törs inte endast säga detta nu, jag har sagt det i två månader men för varje dag har detta blivit tydligare, även om vi inte har detaljerade studier så har vi mer än tillräckligt. Jag var dock en gnutta förvånad att inte se fler avlidna som faktiskt hade autoimmun diabetes eftersom flera i Sverige haft sjukdomen länge, och risken ökar uppenbarligen med samsjuklighet och komplikationer samt högre ålder, enligt tidigare studier. Man kan anta att de som avlidit som hade autoimmun diabetes hade komplikationer och/eller andra sjukdomar men det vet vi inte idag, det får framtida studier utvisa. Kanske införandet av teknik har en betydelse, att fler idag har sensorbaserad glukosmätning och utvecklingen senaste åren gällande HbA1c tack vare detta paradigmskifte är fantastiskt 14. Vi har erkänt god diabetesvård i Sverige dessutom, förutsättningarna skiljer sig mellan länderna. Som jag skriver i min omfattande artikel om risk för virus, infektioner och influensa i allmänhet är immunförsvaret komplext och vi vet inte vad som är hönan och ägget – det vill säga, vad är mest avgörande för eventuellt högre risk. Om inte förr så lär detta vara av intresse för forskare att titta djupare på nu.

Likväl viktigt är även från motsatt håll, det vill säga att titta på de som har typ 2 diabetes. Diskonterat prevalensen av typ 2 diabetes bland befolkningen i vissa länder, i synnerhet i de högre åldersgrupper som berörs, så är det inga stora skillnader i exempelvis Italien. Här är en intressant mindre översiktsartikel som handlar om detta 15.

En annan intressant studie från Italien tittade på profilen av de som hamnat på IVA och utfallet. Ungefär 17% av de på IVA hade typ 2 diabetes men 32% av de som avlidit  (16). Jag jämför här inte samma underlag och grupp, men att diabetes med samsjuklighet kan förvärra utgången är välkänt. Med det sagt, det handlar inte om diabetes allena, och givet prevalensen av diabetes hos befolkningen så löper naturligtvis inte alla ökad risk. Tittar vi på Sverige, långt från slutet av denna pandemi förstås, så har alltså 642 av de 2500 som analyserats bland dödsfallen diabetes, av ungefär totalt 400 000 personer med diabetes i befolkningen.

 

EN ANNAN HYPOTES

Sist men inte minst, många har försökt finna en möjlig förklaring mellan risken för allvarlig sjukdom och död av COVID-19 om man har diabetes, istället för att titta på den data vi faktiskt har. Lite ”inte se skogen för alla träden”, tycker jag. Den mest vanligt förekommande tesen handlar om angiotensinkonvertas-2, som uttrycks av epitelceller i lungorna, tunntarmar, njurar och artärer och vener. Teorin bottnar i att detta uttryck är ökat hos personer med både autoimmun diabetes och typ 2 diabetes, som behandlas med de vanliga blodtryckssänkande läkemedlen ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare, ARB. Den korrelationen är svag hittills: “In this large, population-based study, the use of ACE inhibitors and ARBs was more frequent among patients with Covid-19 than among controls because of their higher prevalence of cardiovascular disease. However, there was no evidence that ACE inhibitors or ARBs affected the risk of COVID-19.” 17

En annan ny och intressant publikation i ämnet: “Results: Of the 1178 patients with COVID-19, the median age was 55.5 years (interquartile range, 38-67 years) and 545 (46.3%) were men. The overall in-hospital mortality was 11.0%. There were 362 patients with hypertension (30.7% of the total group; median age, 66.0 years [interquartile range, 59-73 years]; 189 [52.2%] were men), of whom 115 (31.8%) were taking ACEI/ARBs. The in-hospital mortality in the patients with hypertension was 21.3%. The percentage of patients with hypertension taking ACEIs/ARBs did not differ between those with severe and nonsevere infections (32.9% vs 30.7%; P = .65) nor did it differ between nonsurvivors and survivors (27.3% vs 33.0%; P = .34). Similar findings were observed when data were analyzed for patients taking ACEIs and those taking ARBs.” 18

Samtliga organisationer inom professionen var snabba med att bemöta detta, och tydligt varna för att inte irrationellt upphöra att ta sin medicin.

European Society of Hypertension: 19
International Society of Hypertension: 20
European Society of Cardiology: 21

 

SUMMERING

Autoimmun diabetes och typ 2 diabetes är båda heterogena sjukdomar, men också väldigt olika. Det är faktiskt på tiden att vi ändrar namn på typ 1 diabetes, autoimmun diabetes är inte perfekt men vi kan inte sikta mot stjärnorna. Ett namn som skiljer sig för mycket från nuvarande är inte möjligt att driva igenom samtidigt som autoimmun diabetes beskriver vad sjukdomen de facto är. Jag har drivit detta hårt sedan jag startade Diabethics, tillsammans med flertalet forskare varav ett par tillhör de främsta i världen.

Jag har upprepade tillfällen varit kritisk mot media, även i den intervju Sveriges Radio Värmland gjorde med mig. De har ett tungt ansvar i detta. Vi kan inte kräva att de ska förstå sig på alla sjukdomar, men skriver man om diabetes så kan vi utkräva någon form av faktagranskning/eftersökning, i synnerhet i denna situation och detta viktiga och känsliga ämne. Baksidan är den att dessa krigsrubriker nu pågått i tio veckor, likt ”en tredjedel av de som avlidit av COVID-19 hade diabetes”, orsakar enormt med onödig oro, inte minst hos barn. Jag har aldrig fått så mycket meddelande som senaste veckorna och i synnerhet rörande barn, COVID-19 och responsen. Detta är bortom sorgligt.

Personligen är jag både glad och imponerad över att vi på rekordtid ser så oerhört stora mängde studier, men många beter sig nyckfullt. Det verkar uppenbart att många journalister och forskare bör lära sig skillnaden mellan korrelation och kausalitet, innan man skrämmer livet ur människor. Konsekvensanalys är ett ord att lära sig likväl. Om jag som arbetar helt ensam utan några som helst resurser kan finna fakta bakom rubrikerna så kan även de, även om jag har ett bättre utgångsläge med kunskap om diabetes. Jag tycker dessutom denna situation gällande risken vid typ 2 diabetes åter aktualiserar frågan om tekniska hjälpmedel. Som många vet så får en del med flerdosbehandlad (insulin) typ 2 diabetes möjlighet till sensorbaserad glukosmätning, tyvärr går det för långsamt. Införandet av dessa hjälpmedel är inget magiskt som förändrar möjligheten, men en av flera lämpliga åtgärder tycker jag.

Igen – försök att inte drabbas av panik och lyssna på rekommendationerna. 

Slutligen tackar jag åter en följare av mig, en diabetespappa, som på eget initiativ gjorde en QR-kod som “genväg” ifall man vill stödja mitt arbete genom att swisha mig. Alternativt slå numret 1231576800.

 

 

Referenser:

  1. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2762130
  2. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  3. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/
  4. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  5. http://www.diabethics.com/science/mucin-capsule/
  6. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  7. http://www.diabethics.com/science/diabetes-does-not-mean-being-immunocompromised/
  8. https://www.bmj.com/content/360/bmj.j5295
  9. https://www.diabetesatlas.org/data/en/indicators/12/
  10. https://www.diabetesatlas.org/data/en/country/99/it.html
  11. https://coronavirus.jhu.edu/map.html
  12. https://www.epicentro.iss.it/en/coronavirus/bollettino/Report-COVID-2019_29_april_2020.pdf
  13. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2765184
  14. http://www.diabethics.com/science/50-shades-of-diabetes/
  15. https://link.springer.com/article/10.1007/s40618-020-01236-2
  16. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2764365
  17. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2006923?query=featured_coronavirus
  18. https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2765049
  19. https://www.eshonline.org/spotlights/esh-letter-covid-19-2/
  20. https://ish-world.com/news/a/A-statement-from-the-International-Society-of-Hypertension-on-COVID-19/?fbclid=IwAR3uCdm3E2750EU9SmFaw8dom02l-DWfsHLXzmwj2YUdKpesnwJeGk0J8b8
  21. https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang?fbclid=IwAR2OmVyfHTcIwBTb9JM4WG6f5l1RqCkM9MGAyoNIuPPSkDx2wM9KB4xofP0

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 

Diabetes does not mean being immunocompromised

24 March, 2020

We with diabetes have since at least 35 years heard that we are, no matter type 1 or 2 diabetes, more susceptible for infections, viruses and influenza. I have personally read an enormous amount of papers that state that, but the majority are epidemiological looking at a huge group of people with diabetes. For me this is inconclusive, just a reminder that it might be so for some people. Should we really look at 425 million people in the world with diabetes as a homogenous group? (1) Of course not. But since there seems to be some association between diabetes and infections, viruses and influenza, what could be the reason? The last weeks I have spent a lot of time digging into this field of research. The evidence clearly point at a possible correlation: hyperglycemia over time, expressed as a higher HbA1c, and comorbidity. The questions that remains to be answered are if increased HbA1c itself can weaken the immune system? If so, at what level could that start to develop? Or is it rather comorbidity to blame, which often is a cause of elevated HbA1c over time? What impact has longer duration and higher age, since chances were different many years ago?

To write this article I did something I normally don´t do. I have a huge network of researchers around the globe, many belongs to the most competent in the world and among the highest ranked at Expertscape (2). I asked them for help: have I missed some papers? Some sent me to other researchers, some agreed on my thesis. I have had contact with many from Seattle in US to Beijing. It didn´t add data or evidence, but strengthen my thesis and was indeed many interesting discussions.

1. IMMUNE SYSTEM

The human immune system is a very complex process with many tasks, the main is to prevent infection, or limit the impact. There are numerous innate immune cell types in the entire body that have a specific function, and they mostly differentiate within the bone marrow. Continuously new cells are born from stem cells. The immune system is divided in two parts: the innate and the adaptive immune system. The innate is present from birth and is nonspecific, meaning anything that is identified as foreign or non-self is a target for an immune response. The innate immune system can´t distinguish between different bacteria and viruses. The innate immune cells are for example neutrophils, eosinophils, basophils, mast cells, monocytes, dendritic cells and macrophages. Everything about the immune system is great described at the US National Institute of Allergy and Infectious Diseases website 3.

The adaptive immune cells are more specialized with lymphocytes, mainly B-cells and T-cells, that have receptors that identify specific antigens. Antigen (antibody generator) is any substance that causes your immune system to produce antibodies against it. This means your immune system does not recognize the substance, and trying to get rid of the intruder. There are several different types of T-cells, as helper T-cells (pictured at top in this article) and cytotoxic T-cells (killer cells, CD8+). T-cells are taught in the small organ thymus how to recognize foreign subjects and destroy them, and can only leave the thymus if not reacting to the body´s owns antigens. The lifespan of a T-cell is about seven weeks. Helper T-cells (CD4+) affect the B-cells and tells them to produce antibodies, and they are considered as the immune cells that produce most cytokines. Cytokines are small proteins responsible for signalling in the immune system, for example IL-1, TNF, IL-6, IL-4, IFN and IL-10. Some cytokines are considered as pro inflammatory and some anti-inflammatory (4). A subgroup of T-cells called regulatory T-cells or Treg´s inhibit other T and B-cells to attack the body´s healthy tissue, and destroy some if necessary. This fails sometimes and can lead to different autoimmune diseases. One example is in autoimmune diabetes/type 1 diabetes, when autoreactive T-cells manage to avoid the Tregs and suddenly sees the beta cells as foreign, and kills them (5). The biomarkers for autoimmune diabetes, five different form of autoantibodies (antibodies attack foreign subjects, autoantibodies own healthy tissues), are today believed to have less role in the destruction of the beta cells but the link to the autoimmune process is established. University of Southern California has some easy to understand material as well 6.

 

2. DIABETES AND RISK FOR INFECTIONS, INFLUENZA AND VIRUSES

There are many different forms of diabetes with different etiology, dominated by autoimmune diabetes and type 2 diabetes (5). The immune system might act different due to the fact of the autoimmune reaction occurring in autoimmune diabetes, unfortunately we are lack of separate papers in that sense. Some means that since autoimmune diabetes occur due to a mistake by the immune system who overreact, we have an immune system that is to efficient. It may be but the evidence for that is still weak. There are though some paper that have looked at the immune system in diabetes sine many years, I have read loads of papers but include those I find interesting or that actually add some knowledge. Particular focus at human studies.

Here follows some mixed papers, in fact almost none distinguish between autoimmune diabetes and type 2 diabetes. Please also note that all papers have sources that might be interesting as well, I have read many of them too. Let´s take a look at some systematic review, in general highest in the evidence hierarchy but in this case when we want to see details why an eventual association would occur, that type of study doesn´t answer that question since it just can find correlations. But still important.

A systematic review from 2013 showed a correlation between a severe or complicated influenza and diabetes. Populations at risk for severe or complicated influenza illness: systematic review and meta-analysis. “Conclusion: The evidence supporting risk factors for severe outcomes of influenza ranges from being limited to absent. This was particularly relevant in the relative lack of data for studies on non-2009 H1N1 pandemics and for seasonal influenza. The level of evidence was low for any risk factor, obesity, cardiovascular diseases, and neuromuscular disease, and was very low for all other risk factors.” 7

 

A systematic review from 2017, The association between diabetes mellitus and incident infections: a systematic review and meta-analysis of observational studies.” Our study supports the hypothesis that diabetes affects immunity leading to a higher chance of developing multiple types of infections. Indeed, our meta-analysis of adjusted results from both CS and CCS found statistically significant associations among all outcomes. These findings are supported by a large body of pathophysiological evidence across our outcomes of interest. In general, diabetes is known to affect healing, and hyperglycemia affects coagulation, fibrinolytic function, lipid metabolism and endothelial function. Moreover, hyperglycemia decreases function of neutrophils and monocytes by way of impaired chemotaxis, adherence, phagocytosis and other immune system impairment. In addition, people with diabetes are at higher risk of infections with certain microorganisms, mainly Streptococcus (Group A&B Streptococcus) and Staphylococcus.” 8

 

A mini-review from 2010, Diabetes and infection: Is there a link? “Collectively, the data show that there seems to be a tendency for hyperglycemia itself to impair the antibacterial function of neutrophils, while insulin was shown to restore and even enhance the inflammatory response in other trials.” 9

 

Let us look at some other papers I found interesting, mainly observational studies. I focus below mostly at studies that have tried to go deeper than just saying diabetes increase the risk for influenza and similar. I looked for a possible answer, there are studies that have found more intriguing information.

 

A few years ago a paper came with a new theory in type 2 diabetes, about dicarbonyls, performed in a dish in a lab. I have not seen anything after this, but a bit interesting. Modification of β-Defensin-2 by Dicarbonyls Methylglyoxal and Glyoxal Inhibits Antibacterial and Chemotactic Function In Vitro. “What appears to happen, say researchers, is that the high glucose levels associated with type 1 and type 2 diabetes unleash destructive molecules that hamper the body’s natural immune defenses that fight infections.” 10

 

1999 and the paper Immune dysfunction in patients with diabetes. ”In conclusion, disturbances in cellular innate immunity play a role in the pathogenesis of the increased prevalence of infections in DM patients. In general, a better regulation of the DM leads to an improvement of cellular function. A second important mechanism is the increased adherence of the microorganism to diabetic cells. Furthermore, some microorganisms become more virulent in a high glucose environment.” 11

 

From 2012, Infections in patients with diabetes mellitus: A review of pathogenesis. “Regarding the mononuclear lymphocytes, some studies had demonstrated that when the glycated hemoglobin (HbA1c) is <8.0%, the proliferative function of CD4 T lymphocytes and their response to antigens is not impaired.” 8% in HbA1c in DCCT standard is similar as 64 mmol/mol, see my converter here 12. Further, “In general, infectious diseases are more frequent and/or serious in patients with diabetes mellitus, which potentially increases their morbimortality. The greater frequency of infections in diabetic patients is caused by the hyperglycemic environment that favors immune dysfunction (e.g., damage to the neutrophil function, depression of the antioxidant system, and humoral immunity), micro- and macro-angiopathies, neuropathy, decrease in the antibacterial activity of urine, gastrointestinal and urinary dysmotility, and greater number of medical interventions in these patients. The infections affect all organs and systems.” 13

 

There are some papers that speculate that even short-term hyperglycemia might have impact, even less evidence for this but a bit intriguing, I come back to this later. Here from 2016, The effect of short-term hyperglycemia on the innate immune system .”In summary, acute hyperglycemia can significantly alter innate immune responses to infection, and this potentially explains some of the poor outcomes in hospitalized patients who develop hyperglycemia.” 14

 

A population-based case-control study from 2008, Diabetes, Glycemic Control, and Risk of Hospitalization With Pneumonia, found that “in conclusion, our data, combined with previous results, provide strong evidence that diabetes is associated with a 25–75% increase in the RR of pneumonia-related hospitalization. Longer duration of diabetes and poor glycemic control increase the risk of pneumonia-related hospitalization. These results emphasize the value of influenza and pneumococcal immunization, particularly for patients with longer diabetes duration, and the importance of improved glycemic control to prevent pneumonia-related hospitalization among diabetic patients.” 15

 

A cohort study from UK in 2016, Association between glycaemic control and common infections in people with Type 2 diabetes: a cohort study. “Conditions most commonly caused by bacteria, fungi and yeasts were more common in people with worse glycaemic control (pneumonia, skin and soft tissue infections, urinary tract infections and genital and perineal infections). Conditions most commonly of viral origin showed no increased incidence in people with worsening glycaemic control (upper respiratory tract infections, influenza – like illness, intestinal infectious diseases [21,22 ] and herpes simplex).” 16

 

In 2008, a study evaluated eventual differences in type 2 diabetes between hyperglycemia and hyperinsulinemia, Hyperglycemia enhances coagulation and reduces neutrophil degranulation, whereas hyperinsulinemia inhibits fibrinolysis during human endotoxemia. ”In a more controlled setting, the same group applied clamp techniques in healthy volunteers and increased either glucose, insulin, both or none and administered a defined dose of LPS to induce a systemic inflammatory response [30]. After various time points, the inflammatory response and activation of coagulation/fibrinolysis was evaluated. The results demonstrate that hyperglycemia led to more pronounced activation of coagulation while at the same time neutrophil degranulation was diminished. Hyperinsulinemia in turn attenuated fibrinolysis, whereas inflammatory cytokines like TNF or IL-6 did not differ between the groups. The advantage of this latter study is the clear design and low interindividual variability, which possibly gives the best insight into the biological role of glucose and insulin levels during systemic inflammation in humans in vivo.” 17

 

In 2010, a group analysed two studies about pneumonia in diabetes, The influence of pre-existing diabetes mellitus on the host immune response and outcome of pneumonia: analysis of two multicentre cohort studies. “We speculate that acceleration of pre-existing chronic disease may explain higher long-term mortality among those with diabetes. For instance, cardiovascular disease accounted for more than third of all deaths in individuals with diabetes. Pre-existing cardiovascular disease was more common among those with diabetes, which may be further accelerated by the acute infection. Early recognition or better management of atherosclerotic heart disease and concomitant risk factors, such as smoking and hyperlipidaemia, may improve outcomes. We showed that diabetes was associated with higher risk of acute kidney injury, which was associated with higher risk of 1-year mortality in our study and previous studies. Acute kidney injury itself or its sequela, CKD, may lead to death by several mechanisms, including increased risk of cardiovascular disease and infections.” 18

 

 

In 1999 a paper found that better regulated diabetes improved cellular functions associated with the immune system, Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus (DM). “In conclusion, disturbances in cellular innate immunity play a role in the pathogenesis of the increased prevalence of infections in DM patients. In general, a better regulation of the DM leads to an improvement of cellular function. A second important mechanism is the increased adherence of the microorganism to diabetic cells. Furthermore, some microorganisms become more virulent in a high glucose environment.” 19

 

A study from 2019, Relationship between natural killer cell activity and glucose control in patients with type 2 diabetes and prediabetes: “Compared with individuals with normal glucose tolerance or prediabetes, type 2 diabetes patients have a reduced NK cell activity, and it is significantly related to glucose control.” 20

 

Perhaps the most interesting study in this field is the newest as well, published in Nature 2019. High Glucose Environments Interfere with Bone Marrow-Derived Macrophage Inflammatory Mediator Release, the TLR4 Pathway and Glucose Metabolism. “Hyperglycaemia appears to impair the immune response and the clearance of pathogens by macrophages in diabetic subjects. A lack of glucose homeostasis can be an important key to macrophage deregulation in a hyperglycaemic environment under a variety of stimuli. Due to the high susceptibility to infections and elevated risk of developing complications after surgery in diabetic patients, failures in inflammation resolution contribute to the high rates of morbidity and mortality in diabetic subjects.” From the conclusion: “The effects of high glucose on macrophages have been shown to be primarily due to high glucose itself. Hyperglycaemia disrupts many cellular functions, and the “legacy effect” triggered by uncontrolled glycaemia may be associated with a short or long period of high glucose exposure. It is possible that diabetic BMDMs cannot overcome high glucose to maintain regular inflammatory functions, promoting the establishment of “glycaemic memory”. In addition, it appears that non-diabetic BMDMs are more resistant to changes triggered by persistent high glucose than diabetic BMDMs, and a long exposure time is necessary to promote substantial changes in the levels of cytokine release.” 21

 

3. WHAT ELSE CAN WEAKEN THE IMMUNE SYSTEM?

It´s well established that aging can weaken the immune system, of course heterogeneous as well. It´s called immunosenesescence and refers to changes in the immune system that might increase the susceptibility for diseases. There are many papers in this area, Science Direct has a category here for those who might be interested to read more 22.

A number of factors are well-known that they can negatively affect your immune system. Please note that there are no magic shortcuts, even though many claims so. A popular scientific article from Harvard 2014 summarize it in a simple manner, which should be interpreted what is rather normal, general advices for public health (23):

 

  • Don’t smoke.
  • Eat a diet high in fruits and vegetables.
  • Exercise regularly.
  • Maintain a healthy weight.
  • If you drink alcohol, drink only in moderation.
  • Get adequate sleep.
  • Take steps to avoid infection, such as washing your hands frequently and cooking meats thoroughly.
  • Try to minimize stress.

 

Easier said than done of course. A paper from 2006 in Diabetes Care touched this topic and comorbidity, The impact of comorbid chronic conditions on diabetes care. It might lead to a sort of catch 22 scenario, if getting more chronic diseases the burden and the physiological impact can be huge, which in turn can worsen some diseases or the health in general: 24

 

There are some studies that have looked into the impact of comorbidity having diabetes and MERS, another coronavirus discovered in 2012. In mice though, but “These data suggest that the increased disease severity observed in individuals with MERS and comorbid type 2 diabetes is likely due to a dysregulated immune response, which results in more severe and prolonged lung pathology.” 25

 

Another paper from 2019 about comorbidity and type 2 diabetes, particular tuberculosis, summarized “Uncontrolled T2DM can lead to alterations in the immune system, increasing the risk of susceptibility to infections such as Mycobacterium tuberculosis (M. tb). Altered immune responses could be attributed to factors such as the elevated glucose concentration, leading to the production of Advanced Glycation End products (AGE) and the constant inflammation, associated with T2DM.” 26

 

If having autoimmune diabetes there seems to be increased risk for at least some other autoimmune conditions. About 80 autoimmune diseases are known today 27. In Sweden and the international TEDDY study, about 10% of all children diagnosed with autoimmune diabetes within five years develop celiac disease as well (28). The researchers don´t know why and it doesn´t imply there is a link between the diseases, it can be due to the similar environmental factors. We also knows some autoimmune diseases share some risk genes as well. A study in USA from T1D Exchange in 2016 showed that 27% of those diagnosed with autoimmune diabetes was affected with at least one additional autoimmune disease as well. Most common was autoimmune thyroiditis with 24% (29). How that might impact the immune response to viruses, influenza and infections is not studied.

 

4. NOT TO FORGET – OTHER POSSIBLE CONTRIBUTIONS

On top of all this is another very important topic. All of us that has diabetes are more than aware of that having an infection, virus or influenza affect our stress hormones and cause a higher insulin need, more swings and often higher values. Some ends up at a hospital with a ketoacidosis (30) and it can be fatal. It´s natural defence from the body to fight off the unwelcome intruder, releasing stress hormones that are the number 1 diabetes antagonists. In humans, the natural endocrine and immunological responses to stress ensure adequate availability of glucose by activating gluconeogenesis and by reducing the sensitivity to insulin for those organs and tissues that predominantly rely upon glucose as metabolic substrate, such as the brain and blood cells. Gluconeogenesis is a process in the liver where glucose is made from protein (particular alanin) and the glycerol part in fat. Both epinephrine (adrenaline) and norepinephrine (noradrenaline) stimulate gluconeogenesis and glycogenolysis (release of stored glycogen in the liver), norepinephrine has the added effect of increasing the supply of glycerol to the liver via lipolysis. Interestingly, inflammatory mediators, specifically the cytokines TNF-α, IL-1, IL-6, and C-reactive protein, also induce peripheral insulin resistance. Cortisol affect the glucose level through the activation of key enzymes involved in gluconeogenesis and inhibition of glucose uptake in tissues such as the skeletal muscles. Growth hormone can reduce the insulin sensitivity as well and adrenaline stimulates glucagon release which affect the glycogenolysis. This means that adrenaline affect the liver to release glucose in two ways.

 

In diabetes this is naturally challenging of course, and a major issue often when having a flu, virus or infection. To manage the disease if being more ill is indeed very tough, and if not being able to do it due to critical illness that can worsen the outcome through hyperglycemia and ketones, leading to an ketoacidosis. This can naturally be a challenge ending up at a hospital of another reason than diabetes, important to ensure people close to us are at least aware of that we do have the disease (3132333435)

 

5. VACCINES

Everything so far is the reason that people with diabetes are recommended to take vaccines for influenza and anything that is possible. Diabetes is considered a risk group in that case, personally I would say the reason in the past was rather that researchers saw a correlation with risk for, and severity, of, influenza, viruses and infections. Today, it´s more about the part in chapter 4. Anecdotal I never get sick and it has been the reality whole my life, but I take the flu vaccine just to increase my chances to avoid the influenza since it might give a roller coaster glucose for some days, and worsen my condition.

 

Vaccines are safe, the association with autoimmune diabetes has been researched extensively since people saw a correlation with the increase of evidence of autoimmune diabetes in the beginning of the eighties and the MMR vaccine. There are also some reviews and meta-analysis, here a quite new review from Sweden in 2019, Environmental risk factors for type 1 diabetes, said “There has been speculation that vaccines might trigger autoimmunity, but no association has been detected with islet autoimmunity or type 1 diabetes. A recent meta-analysis of 23 studies investigating 16 vaccinations concluded that childhood vaccines do not increase the risk of type 1 diabetes”. 36. The meta-analysis they refer to is Vaccinations and childhood type 1 diabetes mellitus: a meta-analysis of observational studies: “Meta-analyses found no significant association between any of the 11 vaccinations and the risk of type 1 diabetes. Conclusion: This study found no evidence that any of the reported vaccinations were associated with the risk of childhood type 1 diabetes. These findings were little altered after adjustment for potentially confounding factors. Results were also largely unchanged after two sensitivity analyses investigating the effect of study design and quality assessment score were conducted.” 37

Huge and international ongoing TEDDY-study, who as a different to almost all studies are looking on everything that happens before eventual autoantibodies appears, in fact life. Most other studies try to find a causal link after diagnose, this is a very important difference. They looked at Pandemrix, not MMR, but interesting was that the Finnish children (Finland has absolute highest incidence of autoimmune diabetes since many years) showed a protection to develop autoantibodies if they have had Pandemrix, not conclusive yet though 38

As long as we don’t know all we must be humble, but as for vaccine no causal link to the development of autoimmune diabetes. In fact vaccines are now tested as prevention, the most interesting is a vaccine targeting the Coxsackievirus, slightly delayed and expected to start later in 2020 one of the project leaders, Professor Mikael Knip from Finland, told me 39. Virus is not the sole cause of autoimmune diabetes but the evidence is getting stronger continuously that it has some role. TEDDY showed this recently as well 40.

 

6. SUMMARY

Taking all together, diabetes can of course not be lumped together as one individual. All evidence point in the direction that if it is an increased risk for viruses, infections and influenza in diabetes it´s because of hyperglycemia over time, expressed as a higher HbA1c, and that comorbidity have a role too. The questions are rather: when do the risk eventually increase if HbA1c alone really is enough? What impact has duration of diabetes in this, particular in people who were diagnosed long ago when the chances were very different?

We already knew enough to do what we can do reduce the HbA1c and other parameters we measures. Particular since more or less all complications associated to diabetes, both autoimmune diabetes and type 2, are due to higher glucose over time, even though genetics might play a minor role too. The risk for viruses, influenza and infections are yet another reason. But if you want to state that “people with diabetes are at risk” as if 425 million people with diabetes globally (1) were one individual it´s not science, and the evidence we do have shows that if any risk at all, it´s rather linked to higher HbA1c over time and more probably, comorbidity.

 

7. WHAT IS THE TAKE HOME MESSAGE?

People with diabetes are not per se immunocompromised, nor have a dysregulated or weakened immune system. Ask for evidence. Important is to avoid being to black and white – as well as many people with diabetes don´t are at higher risk for viruses, influenza and infections we know some are, and we might know some of these people too. People with diabetes are often questioning the blaming of being a “bad diabetic” and prejudices from those who don´t understand. If anyone should ensure we stop the stigmatization we must start within the world of diabetes. Diabetes is tough, people are different and possibilities too – it´s life.

 

References:

  1. http://www.diabethics.com/diabetes/
  2. http://expertscape.com/ex/diabetes+mellitus%2C+type+1
  3. https://www.niaid.nih.gov/research/immune-response-features
  4. https://www.nature.com/articles/nri1257
  5. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  6. https://dtc.ucsf.edu/types-of-diabetes/type1/understanding-type-1-diabetes/autoimmunity/what-is-the-immune-system/
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3805492/
  8. https://drc.bmj.com/content/5/1/e000336
  9. https://www.karger.com/Article/Fulltext/345107
  10. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0130533
  11. https://academic.oup.com/femspd/article/26/3-4/259/638202
  12. http://www.diabethics.com/hba1c-converter/
  13. http://www.ijem.in/article.asp?issn=2230-8210;year=2012;volume=16;issue=7;spage=27;epage=36;aulast=Casqueiro;type=3
  14. https://www.amjmedsci.org/article/S0002-9629(15)00027-0/fulltext
  15. https://care.diabetesjournals.org/content/31/8/1541.long
  16. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dme.13205
  17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2435690/
  18. https://thorax.bmj.com/content/65/10/870.long
  19. https://academic.oup.com/femspd/article/26/3-4/259/638202
  20. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jdi.13002
  21. https://www.nature.com/articles/s41598-019-47836-8
  22. https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/immunosenescence
  23. https://www.health.harvard.edu/staying-healthy/how-to-boost-your-immune-system
  24. https://care.diabetesjournals.org/content/29/3/725
  25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6824443/
  26. https://www.mdpi.com/2077-0383/8/12/2219/htm
  27. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/autoimmune-diseases
  28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4897964/
  29. https://academic.oup.com/jcem/article/101/12/4931/2765078#sthash.O0dqagwM.dpuf
  30. http://www.diabethics.com/diabetes/ketones/
  31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3672537/
  32. https://academic.oup.com/jcem/article/99/5/1569/2537306
  33. https://stke.sciencemag.org/content/5/247/pt10.long
  34. https://spectrum.diabetesjournals.org/content/18/2/121
  35. https://academic.oup.com/edrv/article/30/2/152/2355062
  36. http://europepmc.org/articles/PMC5571740/
  37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4705121/
  38. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4448-3
  39. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  40. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/

 

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer and lecturer
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 


 

Har personer med diabetes ett nedsatt immunförsvar eller är det en myt?

Vi med diabetes har i minst 35 år fått höra att vi oavsett form av diabetes är mer mottagliga för infektioner, virus och influensa. Jag har personligen läst enormt många studier som statuerar detta, i princip uteslutande epidemiologiska studier dock som tittat på en stor grupp människor. För mig är detta inget slutgiltigt svar, bara en påminnelse att kanske det är så för en del. Frågan är dock, skall vi verkligen titta på 425 miljoner personer med diabetes i världen som en homogen grupp? (1) Naturligtvis inte. Men då det ändå uppenbarligen finns någon korrelation mellan diabetes och virus, infektioner och influensa, vad kan möjligen vara orsaken? Senaste tre veckorna har jag ägnat väldigt mycket tid att finna ett svar på denna fråga. Evidensen som finns pekar tydligt på ett möjligt samband: hyperglykemi över tid, uttryckt som högt HbA1c, och samsjuklighet. Frågorna som återstår att bli besvarade är dock om ett förhöjt HbA1c är tillräckligt för att försämra immunförsvaret? Om så, när kan detta möjligen tänkas ske? Eller, är det snarare samsjuklighet som är problemet, som i sig ofta kan bero på just förhöjt HbA1c över tid? Vad har lång diabetesduration för eventuell betydelse, diskonterat hur förutsättningarna var förr i tiden kontra idag?

För att skriva denna artikel så gjorde jag något jag inte normalt gör. Jag har kontinuerlig kontakt med väldigt många forskare inom diabetes runt jordklotet, flera av dem tillhör de högst rankade i världen på Expertscape (2). Jag frågade dem om hjälp, har jag verkligen missat något? Några gav mig tips på andra att rådfråga, de flesta bekräftade min tes. Jag har haft kontakt med forskare från Seattle till Peking, det adderade inte något i form av evidens men bekräftade min tes och det var likt alltid väldigt givande diskussioner.

 

 

1. IMMUNFÖRSVAR

Immunförsvaret hos människor är ett väldigt komplext system med många uppgifter, den huvudsakliga uppgiften är att förhindra infektion eller minimera effekten. Det finns flera medfödda immunceller i människokroppen, som alla har en specifik uppgift, och samtliga har sitt ursprung i benmärgen. Nya celler uppstår kontinuerligt, från stamceller. Immunförsvaret är uppdelat i främst två delar: det medfödda och det adaptiva. Det medfödda immunförsvaret föds vi således med och detta är ospecifikt, vilket betyder att allting som identifieras som en inkräktare eller icke kroppseget ger upphov till ett immunsvar. Det medfödda immunförsvaret kan inte heller skilja mellan olika bakterier eller virus. De medfödda immuncellerna är exempelvis neutrofila leukocyter, eosinofila leukocyter, basofiler, mastceller, monocyter, dendritiska celler och makrofager. Allt om immunförsvaret är väldigt fint beskrivet på amerikanska myndigheten National Institute of Allery and Infectious Diseases hemsida 3.

Det adaptiva immunförsvaret är mer specialiserat med lymfocyter, huvudsakligen B- och T-celler, som har receptorer som identifierar specifika antigen. Antigen (av antibody generator) är vilket ämne som helst som gör att immunförsvaret producerar antikroppar mot det. Det innebär att immunförsvaret inte känner igen substansen eller ämnet och försöker bli av med det. Det finns flera olika typer av T-celler, som T-hjälparceller (på toppbilden i denna artikel) och cytotoxiska T-celler (mördarceller, CD8+). T-celler lärs upp i det lilla organet brässen (thymus), hur de ska känna igen okända ämnen och förstöra dem, och får endast lämna brässen under förutsättning att de inte reagerar med kroppens egna antigen. Livslängden på en T-cell är ungefär sju veckor. T-hjälparceller (CD4+) påverkar B-cellerna och förmår dem att producera antikroppar, de anses också vara de som producerar mest cytokiner. Cytokiner är små proteiner som fungerar som signalmolekyler i immunförsvaret, exempelvis IL-1, TNF, IL-6, IL-4, IFN och IL-10.  Vissa ses som proinflammatoriska och vissa anti-inflammatoriska (4). En subgrupp av T-celler kallas regulatoriska T-celler eller Tregs och dessa förhindrar andra T- och B-celler att angripa frisk kroppsvävnad, och förstör dem om nödvändigt. Ibland felar detta och det kan leda till att en autoimmun sjukdom uppstår. Ett exempel är autoimmun diabetes/typ 1 diabetes, där autoreaktiva T-celler lyckas undkomma Tregs och plötsligt ser betacellerna som inkräktare, och förstör dem (5). Biomarkörer för autoimmun diabetes, fem olika typer av autoantikroppar (observera, antikroppar angriper främmande ämnen, autoantikroppar frisk kroppsvävnad), tros idag ha mindre betydande roll i själva destruktionen av betaceller men kopplingen till förloppet för autoimmun diabetes är väletablerat. University of Southern California hare n del lättförståeligt material likväl 6.

 

 

2. DIABETES OCH RISK FÖR INFEKTIONER, INFLUENSA OCH VIRUS

Det finns flera olika former av diabetes med olika etiologi, som domineras av formerna autoimmun diabetes och typ 2 diabetes (5). Immunförsvaret kan agera något annorlunda diskonterat den autoimmuna reaktion som sker vid autoimmun diabetes, tyvärr saknas det onekligen publicera studier som tydligt separerar detta. Vissa menar emellanåt att då autoimmun diabetes uppstår efter ett misstag av immunförsvaret som överreagerar, så skulle vi ha ett immunförsvar som egentligen är överaktivt. Möjligt, evidensen för detta är svag dock. Däremot finns väldigt många studier som tittat på immunförsvaret vid diabetes, sedan många år. Jag har läst väldigt många men nedan inkluderar jag ett urval av de jag ser som mer intressanta. Särskilt fokus på humanstudier.

 

Här kommer lite mixat med studier, i själva verket så skiljer i princip ingen mellan autoimmun diabetes och typ 2 diabetes, synd. Om ni har lust att läsa referenserna så rekommenderar jag även att från dessa klicka er vidare, där finns mycket intressant likväl. Låt mig först visa ett par systematiska översiktsstudier, i praktiken överst i evidenshierarkin men här vill jag alltså gå djupare, förbi detta och inte endast se ett samband utan i sådana fall varför ett samband, en korrelation, finns. Den typen av studier kan inte besvara den frågan, dock fortsatt intressant.

 

En systematisk översiktsstudie från 2013 visar en korrelation mellan allvarlig eller komplicerad influensa och diabetes. Populations at risk for severe or complicated influenza illness: systematic review and meta-analysis. Conclusion: “The evidence supporting risk factors for severe outcomes of influenza ranges from being limited to absent. This was particularly relevant in the relative lack of data for studies on non-2009 H1N1 pandemics and for seasonal influenza. The level of evidence was low for any risk factor, obesity, cardiovascular diseases, and neuromuscular disease, and was very low for all other risk factors.” 7

 

En annan systematisk översiktsstudie från 2017, The association between diabetes mellitus and incident infections: a systematic review and meta-analysis of observational studies.” Our study supports the hypothesis that diabetes affects immunity leading to a higher chance of developing multiple types of infections. Indeed, our meta-analysis of adjusted results from both CS and CCS found statistically significant associations among all outcomes. These findings are supported by a large body of pathophysiological evidence across our outcomes of interest. In general, diabetes is known to affect healing, and hyperglycemia affects coagulation, fibrinolytic function, lipid metabolism and endothelial function. Moreover, hyperglycemia decreases function of neutrophils and monocytes by way of impaired chemotaxis, adherence, phagocytosis and other immune system impairment. In addition, people with diabetes are at higher risk of infections with certain microorganisms, mainly Streptococcus (Group A&B Streptococcus) and Staphylococcus.” 8

 

2010 kom en mini-review, Diabetes and infection: Is there a link? “Collectively, the data show that there seems to be a tendency for hyperglycemia itself to impair the antibacterial function of neutrophils, while insulin was shown to restore and even enhance the inflammatory response in other trials.” 9

 

Låt mig istället gå vidare och visa studier som är mer intressanta, mestadels observationsstudier. Jag fokuserar nedan på de som faktiskt försökt svara på frågan istället för att bara statuera ett eventuellt samband mellan diabetes och risk för influensa och liknande. Jag sökte efter en möjlig förklaring, det finns studier som har funnit mer spännande svar.

 

För ett par år sedan kom en ny förklaringsmodell gällande typ 2 diabetes, om dikarbonyler, utfört i en skål i ett labb. Jag har tyvärr inte sett något om detta senare, men ändå lite småintressant. Modification of β-Defensin-2 by Dicarbonyls Methylglyoxal and Glyoxal Inhibits Antibacterial and Chemotactic Function In Vitro. “What appears to happen, say researchers, is that the high glucose levels associated with type 1 and type 2 diabetes unleash destructive molecules that hamper the body’s natural immune defenses that fight infections.” 10

 

1999 kom studien Immune dysfunction in patients with diabetes. ”In conclusion, disturbances in cellular innate immunity play a role in the pathogenesis of the increased prevalence of infections in DM patients. In general, a better regulation of the DM leads to an improvement of cellular function. A second important mechanism is the increased adherence of the microorganism to diabetic cells. Furthermore, some microorganisms become more virulent in a high glucose environment.” 11

 

 

Från 2012, Infections in patients with diabetes mellitus: A review of pathogenesis. “Regarding the mononuclear lymphocytes, some studies had demonstrated that when the glycated hemoglobin (HbA1c) is <8.0%, the proliferative function of CD4 T lymphocytes and their response to antigens is not impaired.” 8% i HbA1c i amerikansk DCCT-standard motsvarar 64 mmol/mol, se min konverterare här 12. Vidare, “In general, infectious diseases are more frequent and/or serious in patients with diabetes mellitus, which potentially increases their morbimortality. The greater frequency of infections in diabetic patients is caused by the hyperglycemic environment that favors immune dysfunction (e.g., damage to the neutrophil function, depression of the antioxidant system, and humoral immunity), micro- and macro-angiopathies, neuropathy, decrease in the antibacterial activity of urine, gastrointestinal and urinary dysmotility, and greater number of medical interventions in these patients. The infections affect all organs and systems.” 13

 

Det finns ett fåtal studier som spekulerar i om även kortvarig hyperglykemi skulle kunna spela in, evidensen är svag men intressant, återkommer till det senare. Här från 2016, The effect of short-term hyperglycemia on the innate immune system .”In summary, acute hyperglycemia can significantly alter innate immune responses to infection, and this potentially explains some of the poor outcomes in hospitalized patients who develop hyperglycemia.” 14

 

En fallkontrollstudie på en större population från 2008, Diabetes, Glycemic Control, and Risk of Hospitalization With Pneumonia, fann att “in conclusion, our data, combined with previous results, provide strong evidence that diabetes is associated with a 25–75% increase in the RR of pneumonia-related hospitalization. Longer duration of diabetes and poor glycemic control increase the risk of pneumonia-related hospitalization. These results emphasize the value of influenza and pneumococcal immunization, particularly for patients with longer diabetes duration, and the importance of improved glycemic control to prevent pneumonia-related hospitalization among diabetic patients.” 15

 

 

En kohortstudie från UK 2016, Association between glycaemic control and common infections in people with Type 2 diabetes: a cohort study. “Conditions most commonly caused by bacteria, fungi and yeasts were more common in people with worse glycaemic control (pneumonia, skin and soft tissue infections, urinary tract infections and genital and perineal infections). Conditions most commonly of viral origin showed no increased incidence in people with worsening glycaemic control (upper respiratory tract infections, influenza – like illness, intestinal infectious diseases [21,22 ] and herpes simplex).” 16

 

2008 tittade en grupp forskare på eventuella skillnader på hyperglykemi och hyperinsulinemi vid typ 2 diabetes, Hyperglycemia enhances coagulation and reduces neutrophil degranulation, whereas hyperinsulinemia inhibits fibrinolysis during human endotoxemia. ”In a more controlled setting, the same group applied clamp techniques in healthy volunteers and increased either glucose, insulin, both or none and administered a defined dose of LPS to induce a systemic inflammatory response [30]. After various time points, the inflammatory response and activation of coagulation/fibrinolysis was evaluated. The results demonstrate that hyperglycemia led to more pronounced activation of coagulation while at the same time neutrophil degranulation was diminished. Hyperinsulinemia in turn attenuated fibrinolysis, whereas inflammatory cytokines like TNF or IL-6 did not differ between the groups. The advantage of this latter study is the clear design and low interindividual variability, which possibly gives the best insight into the biological role of glucose and insulin levels during systemic inflammation in humans in vivo.” 17

 

 

2010 analyserade en grupp forskare två studier som tittat på lunginflammation vid diabetes, The influence of pre-existing diabetes mellitus on the host immune response and outcome of pneumonia: analysis of two multicentre cohort studies. “We speculate that acceleration of pre-existing chronic disease may explain higher long-term mortality among those with diabetes. For instance, cardiovascular disease accounted for more than third of all deaths in individuals with diabetes. Pre-existing cardiovascular disease was more common among those with diabetes, which may be further accelerated by the acute infection. Early recognition or better management of atherosclerotic heart disease and concomitant risk factors, such as smoking and hyperlipidaemia, may improve outcomes. We showed that diabetes was associated with higher risk of acute kidney injury, which was associated with higher risk of 1-year mortality in our study and previous studies. Acute kidney injury itself or its sequela, CKD, may lead to death by several mechanisms, including increased risk of cardiovascular disease and infections.” 18

 

 

1999 fann en forskargrupp att bättre reglerad diabetes förbättrade funktionerna hos celler förknippade med immunförsvaret, Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus (DM). “In conclusion, disturbances in cellular innate immunity play a role in the pathogenesis of the increased prevalence of infections in DM patients. In general, a better regulation of the DM leads to an improvement of cellular function. A second important mechanism is the increased adherence of the microorganism to diabetic cells. Furthermore, some microorganisms become more virulent in a high glucose environment.” 19

 

En studie från 2019, Relationship between natural killer cell activity and glucose control in patients with type 2 diabetes and prediabetes. “Compared with individuals with normal glucose tolerance or prediabetes, type 2 diabetes patients have a reduced NK cell activity, and it is significantly related to glucose control.” 20

 

Av den stora manga studier jag plöjt sista tre veckorna är kanske den mest intressanta en av de färskaste, publicerad i Nature 2019. High Glucose Environments Interfere with Bone Marrow-Derived Macrophage Inflammatory Mediator Release, the TLR4 Pathway and Glucose Metabolism. “Hyperglycaemia appears to impair the immune response and the clearance of pathogens by macrophages in diabetic subjects. A lack of glucose homeostasis can be an important key to macrophage deregulation in a hyperglycaemic environment under a variety of stimuli. Due to the high susceptibility to infections and elevated risk of developing complications after surgery in diabetic patients, failures in inflammation resolution contribute to the high rates of morbidity and mortality in diabetic subjects.” Här från studiens sammanfattning: “The effects of high glucose on macrophages have been shown to be primarily due to high glucose itself. Hyperglycaemia disrupts many cellular functions, and the “legacy effect” triggered by uncontrolled glycaemia may be associated with a short or long period of high glucose exposure. It is possible that diabetic BMDMs cannot overcome high glucose to maintain regular inflammatory functions, promoting the establishment of “glycaemic memory”. In addition, it appears that non-diabetic BMDMs are more resistant to changes triggered by persistent high glucose than diabetic BMDMs, and a long exposure time is necessary to promote substantial changes in the levels of cytokine release.” 21

 

3. VAD MER KAN FÖRSVAGA IMMUNFÖRSVARET?

Det är väletablerat att immunförsvaret kan försvagas med åldern, naturligtvis olika även det. Finns faktiskt ett uttryck för detta på engelska, immunosenesescence, och det avses alltså förändringar I immunförsvaret som kan öka risken för mottagligheten att drabbas av sjukdomar. Finns många artiklar i ämnet, Science Direct har en hel kategori där de samlat allt, för de intresserade att läsa mer 22.

 

Flera faktorer är väl kända att kunna negativt påverka immunförsvaret. Vänligen observera att det inte finns några genvägar, även om många hävdar detta. En populärvetenskaplig artikel från Harvard från 2014 summerar det på ett enkelt sätt, och den skall snarare utläsas som att detta är de normala råden för befolkningen i stort gällande folkhälsa och vad man bör göra för att förbättra chanserna till ett bra immunförsvar (23):

 

  • Rök inte
  • Ät en diet med mycket grönsaker och frukt.
  • Motionera regelbundet.
  • Eftersträva en normal vikt.
  • Om du dricker alkohol, gör det med måtta.
  • Se till att sova ordentligt.
  • Försök med små åtgärder undvika infektioner, såsom att tvätta händerna ofta och genomstek maten.
  • Minimera stress.

 

Allt lättare sagt än gjort, förstås. En studie från 2006 och Diabetes Care handlade om utmaningarna med detta och samsjuklighet, The impact of comorbid chronic conditions on diabetes care. Det kan bli lite av ett moment-22 scenario, drabbas man av fler kroniska sjukdomar så blir bördan större och den psykologiska påverkan kan bli mycket stor, vilket i sin tur kan förvärra de etablerade fysiska sjukdomarna, 24.

 

Det finns även studier som tittat på detta med samsjuklighet vid diabetes och MERS, ett annat coronavirus som upptäcktes 2012. Dock utförd på möss, men “These data suggest that the increased disease severity observed in individuals with MERS and comorbid type 2 diabetes is likely due to a dysregulated immune response, which results in more severe and prolonged lung pathology.” 25

 

En annan studie från 2019 som handlar om typ 2 diabetes och samsjuklighet, särskilt tuberkulos, summerade “Uncontrolled T2DM can lead to alterations in the immune system, increasing the risk of susceptibility to infections such as Mycobacterium tuberculosis (M. tb). Altered immune responses could be attributed to factors such as the elevated glucose concentration, leading to the production of Advanced Glycation End products (AGE) and the constant inflammation, associated with T2DM.” 26

 

Har man autoimmune diabetes verkar risken för att drabbas av åtminstone vissa andra autoimmuna sjukdomar. Ungefär 80 andra autoimmuna sjukdomar är kända idag 27. I Sverige och den internationella TEDDY-studien så har ca 10% av alla barn som drabbats av autoimmun diabetes inom fem år även fått celiaki (28). Man vet inte varför och det måste inte betyda i ett samband mellan sjukdomarna, utan de kan bottna i samma miljöfaktorer. Vi vet dessutom att sjukdomarna delar viss genetisk risk. En studie från T1D Exchange i USA 2016 visade att 27% av de som diagnostiseras med autoimmun diabetes har minst en till autoimmun sjukdom. Vanligast var autoimmun tyreoidit, eller Hashimotos, med 24% (29). Hur det eventuellt kan påverka immunförsvarets respons mot virus, infektioner och influensa är inte studerat.

 

 

4. ICKE ATT FÖRGLÖMMA- ANDRA FAKTORER

På toppen av allt hittills finns ytterligare en viktig faktor. Alla vi som själva har diabetes är väl medveten om att får vi ett virus, infektion eller influensa så gör våra stresshormoner att vårt insulinbehov stiger, vi får lätt mer fluktuationer och lite högre värden. En del drabbas av höga ketoner och en del hamnar tyvärr på sjukhus med en ketoacidos som kan vara dödlig, (30). Idag är detta något lättare att hantera för oss som i Sverige har autoimmun diabetes, eftersom nästan alla har sensorbaserad glukosmätning och inte kan preventivt undvika detta men hänga med någorlunda (31). Vad som sker i kroppen vid en infektion, virus eller influensa är välstuderat sedan länge. Stressreaktionen är kroppens naturliga försvar för att mota den ovälkomna gästen, och stresshormoner frisätts som är absoluta nr 1 av diabetesantagonister. Hos människor säkerställer denna endokrina och immunologiska reaktion adekvat tillgång på glukos genom att stimulera glukoneogenes i levern och sänka insulinkänsligheten för de organ och vävnader som är mer beroende av glukos som energi, som exempelvis hjärnan och de röda blodkropparna. Glukoneogenes är en process i levern där glukos tillverkas från protein (främst alanin) och i viss mån även glyceroldelen i fett. Både adrenalin och noradrenalin stimulerar glukoneogenes och glykogenolys (nedbrytning och frisättning av lagrat leverglykogen som blir till glukos i kroppen), noradrenalin har även tilläggseffekten att öka tillgången på glycerol till levern genom lipolys (nedbrytning av fett). Intressant nog, vissa inflammationsmarkörer och speciellt cytokinerna TNF, IL-1, IL-6, och C-reaktivt protein, bidrar även till att sänka insulinkänsligheten i främst muskler. Kortisol, ett annat stresshormon, påverkar glukosnivån genom att aktivera viktiga enzymer som är involverad i glukoneogenesen och hämmande av glukosupptag i exempelvis skelettmuskulatur. Tillväxthormon kan även det sänka insulinkänsligheten, och adrenalin stimulerar glucakonfrisättning vilket påverkar glykogenolys. Det här innebär alltså att adrenalin på två sätt påverkar levern att frisätta lagrat glykogen, som alltså blir glukos.

Vid diabetes är allt ovan en stor utmaning, och kan bli problematiskt om man drabbas av ett virus, infektion eller influensa. Att hantera sjukdomen diabetes om man är sjuk är onekligen tufft, och är man kritiskt sjuk och inte alls kan ta hand om den själv kan situationen försämras ytterligare genom hyperglykemi, höga ketoner och en ketoacidos. Det här är naturligtvis även ytterligare problematiskt om man hamnar på sjukhus av andra skäl än sin diabetes, en anledning ytterligare att informera sin omgivning och nära och kära lite om sin sjukdom (3233343536).

 

 

5. VACCIN

Mycket av det ni läst hittills är skälet till att personer med diabetes rekommenderas att vaccinera för influensa och allt i övrigt möjligt. Diabetes ses som en riskgrupp, personligen menar jag att skälet till att personer med diabetes sågs som en riskgrupp för var annan och mer då att man såg en korrelation mellan diabetes och risk för influensa, virus och infektioner, kom ihåg att förutsättningarna var sämre och HbA1c över en population högre. Därför var många fler i riskgruppen. Idag handlar det mer om delen ovan i kapitel 4. Helt anekdotiskt så blir jag sällan sjuk och det har alltid varit så, men jag tar influensavaccin för att minska risken att bli sjuk då det blir lite jobbigt att hantera sin diabetes ett par dagar med svängande blodsocker, då man kanske dessutom inte är så mentalt skärpt.

 

Vaccin är säkra och välstuderade, sambandet med utvecklandet av autoimmun diabetes har studerats väldigt mycket efter att man såg en korrelation mellan ökning av incidensen av autoimmun diabetes och MPR-vaccin för ca 35 år sedan. Det finns flera översiktsartiklar och meta-analyser, här en lite nyare från Sverige från 2019, Environmental risk factors for type 1 diabetes, ”There has been speculation that vaccines might trigger autoimmunity, but no association has been detected with islet autoimmunity or type 1 diabetes. A recent meta-analysis of 23 studies investigating 16 vaccinations concluded that childhood vaccines do not increase the risk of type 1 diabetes”. 37. Meta-analysen som hänvisas till är Vaccinations and childhood type 1 diabetes mellitus: a meta-analysis of observational studies, “Meta-analyses found no significant association between any of the 11 vaccinations and the risk of type 1 diabetes. Conclusion: This study found no evidence that any of the reported vaccinations were associated with the risk of childhood type 1 diabetes. These findings were little altered after adjustment for potentially confounding factors. Results were also largely unchanged after two sensitivity analyses investigating the effect of study design and quality assessment score were conducted.” 38

Intressant från den stora TEDDY-studien, som till skillnad från närmast alla studier tittar vad som sker innan autoantikroppar uppstår, det vill säga långt innan diagnos, i själva verket tittar på allt som sker i livet. De flesta studier i ämnet försöker se ett mönster och hitta korrelationer efter diagnos, det är omöjligt att veta vad som skett ibland i många år innan diagnos, en väsentlig skillnad mot TEDDY. De tittade på effekten av Pandemrix, inte MPR med andra ord, men väldigt intressant var att de finska barnen (Finland har överlägset högst incidens i världen av autoimmun diabetes hos barn, sedan många år) visade sig ha ett skydd mot att utveckla autoantikroppar om de fått Pandemrix, dock inget slutgiltigt svar ännu, 39.

 

Så länge vi inte vet allt om utvecklingen av autoimmun diabetes och vad som orsakar sjukdomen måste vi förhålla oss ödmjuka, men gällande vaccin anser jag att vi kan avskriva det som eventuellt bidragande. I själva verket testas nu vaccin som prevention, det mest intressanta riktar sig mot coxsackievirus, det virus med starkast evidens att kunna bidra till utvecklandet av autoimmun diabetes. Det projektet berättade professor Mikael Knip, en av de bakom detta försök, nyligen för mig var något försenat men beräknas startas under senare delen av 2020. 40. Virus är inte den enskilda orsaken till utvecklingen av autoimmun diabetes men evidensen stärks löpande för att det har någon roll, TEDDY visade detta nyligen också 41.

 

 

 

6. SUMMERING

Allt sammantaget, diabetes kan naturligtvis inte klumpas ihop till en enskild individ. All samlad evidens pekar dock mot att om någon ökad risk för influensa, infektioner och virus vid diabetes så bottnar det i hyperglykemi över tid, uttryckt som förhöjt HbA1c, och att samsjuklighet har en roll likväl. Frågorna är snarare: om HbA1c räcker för att på något sätt försvaga immunförsvaret, vid ungefär vilken nivå sker det? Sedan det viktiga, vad har diabetesduration för betydelse här, det vill säga hur länge man haft sjukdomen, i synnerhet för de med lång duration som haft sjukdomen då förutsättningarna var mycket sämre?

 

Vi visste redan tillräckligt för att arbeta hårt för att nå bra målvärden på det vi följs upp på. I synnerhet eftersom i princip alla komplikationer som vi kan drabbas av har ett samband med främst höga glukosvärden över tid, både för autoimmun diabetes och typ 2 diabetes, även om genetiken möjligen kan ha en mindre betydelse. Risken för virus, influensa och infektioner är ytterligare ett skäl till att arbeta hårt. Men om man vill statuera att ”personer med diabetes har ökad risk” som att vi 425 miljoner människor med diabetes globalt (1) vore en individ så är det inte vetenskap, och evidensen som vi de facto har visar att om någon risk alls, så korrelerar det med högt HbA1c över tid och troligen, säger jag, samsjuklighet.

 

 

 

7. VAD ÄR DET VIKTIGASTE ATT TA MED SIG FRÅN ALLT DETTA?

Personer med diabetes har inte per se ett nedsatt immunförsvar. Fråga efter evidens. Viktigt här är naturligtvis att inte vara svartvitt – likväl som många med diabetes inte löper högre risk att drabbas av virus, influensa och infektioner så vet vi att vissa tyvärr kanske gör det, och vi kanske även känner någon i den kategorin. Många personer med diabetes vänder sig ofta mot uttrycket från de utan insyn i diabetes som talar om ”en dålig diabetiker” och andra fördomar. Om någon ska bidra till att motverka stigmatiseringen så är det vi själva inom diabetesvärlden. Diabetes är en tuff sjukdom, människor är olika och förutsättningarna likaså – livet.

 

 

Jag tackar en följare som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

 

 

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/diabetes/
  2. http://expertscape.com/ex/diabetes+mellitus%2C+type+1
  3. https://www.niaid.nih.gov/research/immune-response-features
  4. https://www.nature.com/articles/nri1257
  5. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  6. https://dtc.ucsf.edu/types-of-diabetes/type1/understanding-type-1-diabetes/autoimmunity/what-is-the-immune-system/
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3805492/
  8. https://drc.bmj.com/content/5/1/e000336
  9. https://www.karger.com/Article/Fulltext/345107
  10. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0130533
  11. https://academic.oup.com/femspd/article/26/3-4/259/638202
  12. http://www.diabethics.com/hba1c-converter/
  13. http://www.ijem.in/article.asp?issn=2230-8210;year=2012;volume=16;issue=7;spage=27;epage=36;aulast=Casqueiro;type=3
  14. https://www.amjmedsci.org/article/S0002-9629(15)00027-0/fulltext
  15. https://care.diabetesjournals.org/content/31/8/1541.long
  16. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dme.13205
  17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2435690/
  18. https://thorax.bmj.com/content/65/10/870.long
  19. https://academic.oup.com/femspd/article/26/3-4/259/638202
  20. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jdi.13002
  21. https://www.nature.com/articles/s41598-019-47836-8
  22. https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/immunosenescence
  23. https://www.health.harvard.edu/staying-healthy/how-to-boost-your-immune-system
  24. https://care.diabetesjournals.org/content/29/3/725
  25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6824443/
  26. https://www.mdpi.com/2077-0383/8/12/2219/htm
  27. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/autoimmune-diseases
  28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4897964/
  29. https://academic.oup.com/jcem/article/101/12/4931/2765078#sthash.O0dqagwM.dpuf
  30. http://www.diabethics.com/diabetes/ketones/
  31. http://www.diabethics.com/science/50-shades-of-diabetes/
  32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3672537/
  33. https://academic.oup.com/jcem/article/99/5/1569/2537306
  34. https://stke.sciencemag.org/content/5/247/pt10.long
  35. https://spectrum.diabetesjournals.org/content/18/2/121
  36. https://academic.oup.com/edrv/article/30/2/152/2355062
  37. http://europepmc.org/articles/PMC5571740/
  38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4705121/
  39. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4448-3
  40. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  41. http://www.diabethics.com/science/enterovirus-in-the-teddy-study/

 

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 

 

 

 

 

 

 

 

Smart Insulin Patch

7 February, 2020

A group of researchers from University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine, David H. Koch Institute at MIT and University of California Los Angeles published a paper a few days ago in Nature where they show that a glucose-responsive insulin patch successfully regulated blood glucose in mice and minipigs. Many have tried do develop a smart insulin that is glucose-responsive, in different ways, this group as well. The only one so far that have been tested in humans is Mercks MK-2640, which failed but gave the researchers some insight (1). Several projects are currently working hard since this would be a major advancement in diabetes management. Imagine if having a solution in which blood glucose monitoring information and insulin delivery are linked and occur without the patient’s involvement, would release insulin in response to elevated glucose concentrations and regulate glucose levels within a normal range, with a reduced risk of hypoglycaemia. There are many challenges, particular:

 

  • Rapid in vivo glucose-responsive behaviour with similar pharmacokinetics to pancreatic beta cells.
  • Sufficient insulin-loading capacity for daily usage.
  • Small size and/or simple design for ease of administration.
  • Feasibility for large-scale manufacturing.
  • High biocompatibility without acute and long-term toxicity.

 

NEW PAPER

Head author, Professor Zhen Gu, has been eager to overcome obstacles and he has, with colleagues, published several promising papers last years. I wrote an article about his team three years ago, after one of these papers 2, and I had some contact with them at the time. They seem to work on different solutions. What is indeed interesting with the new paper is that Professor Robert “Bob” Langer at MIT is one of the authors. Langer belongs to the most cited researchers in the world and have received many awards for his work. Most interesting from a diabetes perspective is that he is heavily involved in the work towards a cure for insulin dependent diabetes, at Sigilon 3. He is also involved in the capsule from MIT that gained a lot attention in 2018 and 2019, that can deliver drugs and avoid to be broken down in the gastrointestinal tract before they can take effect. A very clever solution 4. Without knowing Langers role here he has huge experience in this field, but I really don´t want to focus at him or one individual.

 

The researchers have developed a patch that is ~5 cm², see picture:

 

The patch has very small microneedles, each less than 1 millimeter, that are preloaded with insulin. The glucose-responsive component that “measures” glucose in the needles in the entire matrix, is phenylboronic acid. The needles are diligent manufactured to be sufficient for skin penetration without breaking. The researchers estimate that the stability of insulin within the patch could be maintained at room temperature for at least 8 weeks. Each microneedle penetrates about a half millimetre, the researchers says the patch is less painful than a pin prick.

 

STUDY RESULT

The researchers have previously tested different patches in mice, which they did with this as well. They used streptozotocin-induced mice, the mice (and pigs as well) has been given a drug that targets the beta cells and destroy them. This is frequently used for similar studies. The glucose responsive patch worked fine in mice (n=5), and regulated the glucose for more than ten hours. They also performed a glucose tolerance test, see picture below. The red curve is a patch with insulin but without the glucose- responsiveness. But as you see the patch showed the same result as the healthy mice:

 

They then moved to minipigs, very interesting since there are very few trials in larger animal models. The normal blood glucose range in minipigs are 40-80 mg/dl or 2,22-4,44 mmol/L. The pigs skin are considered a good model for humans, and the needles could easily penetrate the skin. The put the patch on the leg and used Dexcom G4 as comparison, on top of blood samples. As you see at the picture below, the pigs (n=3) showed only a small increase of glucose and returned to normal glycaemic state after the mealtime and stayed there for ~20 hours, during normal feeding conditions:

 

 

 

Then they performed an oral glucose tolerance test (OGTT), and the result was similar as in mice. The minipigs with the glucose-responsive patch returned to a normoglycemic state after 100 minutes:

 

 

The insulin release increased significantly as well which is interesting since they measured C-peptide (5) levels during the OGTT, which was negligible. This is an amazing result, even though a small study sample. Remember that this is one of few trials in larger animal models.

 

WHAT´S NEXT?

The technology has been accepted into the U.S. Food and Drug Administration’s Emerging Technology Program, which provides assistance to companies during the regulatory process. Tonight I again had a dialogue with first author Zhen, who confirmed they are currently applying for an IND (FDA approval) for human clinical trials, which they anticipate could start within a few years. They also think that the smart microneedle patch could be adapted with different drugs to manage other medical conditions as well.

 

SUMMARY

Neither mice or minipigs are humans of course, and the study sample is quite small. Of all studies of a smart insulin solution I have read, which are many, this is the best by far. The patch can also be completely removed from the skin after treatment which is very beneficial of course. A lot of obstacles to overcome but this will be very interesting to follow.

Abstract of the paper 6.

 

References:

  1. https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/cpt.1729
  2. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.6b06892
  3. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  4. http://news.mit.edu/2019/orally-deliver-drugs-injected-1007
  5. http://www.diabethics.com/diabetes/cpeptide/
  6. https://www.nature.com/articles/s41551-019-0508-y#MOESM1

 

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer and lecturer
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 


 

En grupp forskare vid University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine, David H. Koch Institute vid MIT och University of California Los Angeles publicerade för ett par dagar sedan en studie i Nature där de visar ett smart, glukosresponsivt insulin i ett slags plåster som med väldigt bra resultat reglerar blodsockret i möss och minigrisar. Många har i flera år försökt utveckla ett smart insulin som på olika sätt reagerar automatiskt på blodsockernivån, likväl denna forskargrupp. De enda som utfört humanförsök hittills är Merck med sitt MK-2640, som jag skrivit om många gånger. Tyvärr misslyckades de i första försöket, men de säger sig ha lärt sit mycket av det försöket, vilket absolut är troligt (1). Flera andra forskargrupper arbetar för närvarande hårt med olika former av ett glukosresponsivt insulin eftersom detta skulle innebära ett mycket stort steg framåt i diabetesbehandlingen. Betänk att slippa tänka på uppföljning av blodsockret och insulintillförsel över huvudtaget, där allt sköts automatiskt och blodsockret ligger stabilt motsvarande en frisk person. Det är ännu så länge en dröm, och en lösning är inte nära förestående, men denna grupp har tagit oss ett steg närmare i alla fall. För att möjliggöra detta finns flera utmaningar, framförallt:

 

  • Snabb glukosreponsiv reaktion i människorkroppen med motsvarande farmakokinetik (upptag/omsättning) som betaceller.
  • Tillräcklig kapacitet av insulin för åtminstone en dag.
  • Liten storlek och enkelt handhavande.
  • Möjlighet att tillverka i mycket stor omfattning, på ett kostnadseffektivt sätt.
  • Hög biokompatibilitet utan akut eller långsiktig toxicitet, det vill säga att kroppen reagerar mot lösningen på något sätt.

 

NY STUDIE

Försteförfattaren i den nya studien, professor Zhen Gu, har varit trägen för att överbrygga de hinder som finns och han har, med kollegor, publicerat flera lovande studier under flera år. För ganska precis tre år sedan tillägnade detta team en artikel, efter att ha delat ett par artiklar om deras framsteg 2. Jag har haft kontakt med dem till och från i flera år. De har visat lite olika lösningar, så de verkar ha testat sig fram lite grann. Vad som onekligen är intressant med den nya studien är att Robert “Bob” Langer vid Massachusetts Institute of Technology, MIT, är en av författarna. Langer tillhör de mest citerade och prisbelönta forskarna alla kategorier, jag har delat en del om detta på min Facebooksida eftersom han även i allra högsta grad är involverad i diabetes. Mest intressant ur ett diabetesperspektiv är att han är involverad i forskningen mot ett botemedel, med Sigilon 3. Han är även involverad i den kapsel som forskare vid MIT rönte enormt internationell uppmärksamhet med 2018 och 2019, som kan på ett genialt sätt distribuera läkemedel via mag- och tarmkanalen utan att de bryts ner innan de har önskad effekt 4. Utan att veta Langers roll här så är hans erfarenhet mycket stor inom detta området. Med detta sagt ska inte fokus vara på en enskild individ naturligtvis.

Forskarna har nu tagit fram vad jag hädanefter förenklat kallar plåster, som är ~5 cm², se bild:

 

Plåstret har väldigt små mikronålar, varje mindre än 1 mm, som är förfyllda med insulin. Den glukosresponsiva komponenten som “mäter” glukosvärdet i nålarna över hela ytan, är borsyra. Mikronålarna är tillverkade väldigt precist för att kunna penetrera huden men inte gå sönder naturligtvis. Forskarna estimerar att insulinet i nålarna håller sig stabilt i rumstemperatur minst 8 veckor, tester i kyla och värme kommer naturligtvis i ett senare skede. Nålarna går inte så djupt, ca en halv millimeter, och forskarna menar att plåstret känns mindre än ett nålstick.

 

 

 

STUDIENS RESULTAT

Forskarna har tidigare testat lite olika varianter i möss, vilket de även gjorde nu. De använde möss och grisar där man inducerat diabets med streptozotocin, ett läkemedel som riktar sig specifikt mot just betacellerna och förstör dem. Detta är vanligt förekommande för att efterlikna autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) I vissa sammanhang är detta otillräckligt då man inte har en autoimmun reaktion, men i detta fallet är inte det vad man vill åstadkomma, utan insulinbrist. Plåstret fungerade väl i möss (n=5) och reglerade glukosvärdet i mer än tio timmar. De utförde senare ett glukostoleranstest, se bild nedan. Den röda kurvan är ett plåster med insulin men utan glukosresponsivitet. Men som ni ser så gav plåstret ett resultat i linje med de friska mössen:

 

De gick sedan vidare till minigrisar, väldigt intressant eftersom det finns få försök med större djurmodeller. Det normala glukosvärdet för grisar är 2,22-4,44 mmol/L. Grisarnas hud anses vara en relativt bra modell för människor, och mikronålarna penetrerade med lätthet huden. De satte plåstret på låret och använde även Dexcom G4 som referens, utöver blodprover. Som ni ser på bilden så visade grisarna (n=3) en ytterst liten ökning av glukosvärdet och gick snabbt tillbaka till normal nivå efter måltiden, där de stannade i ~20 timmar, under normala omständigheter avseende mat och andra vanor:

 

 

Sedan genomförde de ett oralt glukostoleranstest, och resultatet var motsvarande det i mössen. Grisarna med det glukosresponsiva plåstret gick tillbaka till normoglykemi efter 100 minuter, det vill säga normalt glukos:

 

 

Insulinnivåerna mätte de likväl och de ökade ordentligt i glukostoleranstestet, vilket är särskilt intressant eftersom de mätte C-peptid under tiden (5) och detta var försumbart. Detta är ett fantastiskt resultat även om det är i djur och endast ett fåtal. Kom ihåg att detta är ett av få i större djurmodeller.

 

VAD HÄNDER HÄRNÄST?

Teknologin i denna lösning har accepterats inom ramen för Food and Drug Administration’s Emerging Technology Program, USA´s läkemedelsmyndighet, vilket ger företaget hjälp i processen mot humanförsök och senare, förhoppningsvis, ett godkännande. Detta får företag support med då det är något nytt, som i detta fallet. Ikväll hade jag åter en dialog med studiens försteförfattare Zhen, som bekräftade att de i detta nu sammanställer en ansökan till FDA om att få genomföra försök på människor, vilket de räknar med att genomföra inom något år. Skulle jag gissa tror jag inte det tar allt för lång tid. De tror även att mikronålarna kan komma användas för andra läkemedel och sjukdomar likväl.

 

SUMMERING

Varken möss eller minigrisar är människor naturligtvis, och försöken är med få djur. Ändock, av alla försök jag hittills läst om smarta insulin är detta det mest lovande hittills. En ytterligare fördel som inte får underskattas är enkelheten, plåstret kan lätt tas bort helt efter användning. Flera hinder kvarstår men detta kommer vara väldigt intressant att följa.

Abstrakt av studien 6.

 

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

Referenser:

  1. https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/cpt.1729
  2. http://www.diabethics.com/science/insulin-patch/
  3. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  4. http://news.mit.edu/2019/orally-deliver-drugs-injected-1007
  5. http://www.diabethics.com/diabetes/cpeptide/
  6. https://www.nature.com/articles/s41551-019-0508-y#MOESM1

 

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Polis och typ 1 diabetes

21 January, 2020

Jag behöver hjälp att få tag på poliser med autoimmun diabetes (typ 1 diabetes).

I Sverige säger de officiella reglerna att man inte får bli polis om man har autoimmun diabetes, regler som varit korrekta men nu är föråldrade då modern diabetesbehandling, god diabetesvård för en del med sjukdomen faktiskt innebär att närmast ingenting är omöjligt. Jag säger direkt att jag är helt ointresserad att helt ta bort den regel som finns, alla som har autoimmun diabetes kan tyvärr inte bli polis. Det är dock väl känt att sjukdomen är heterogen, att ingens situation ser likadan ut, i synnerhet är samsjuklighet förhållandevis vanligt vilket ofta försvårar situationen. Men att helt förbjuda 53 000 personer med autoimmun diabetes är diskriminerande då det idag finns en del som trots sjukdomen mår bra, lyckas konstant ha en god hantering och kontroll av sjukdomen. De är inte signifikativa för massan men de finns, och bland dessa finns människor som skulle vara fantastiskt väl lämpade att vara polis och en tillgång för polisen, inte minst finns det även här barn som har drömmar. Då jag kort skrev om detta häromdagen på mina sociala mediesidor så fick jag ett flertal kommentarer om just detta, detta är konsekvensen att man inte är ajour med vetenskapen inom polisen – man slår undan benen på människor. Mitt inlägg 1. Viktigt att vara tydlig med att jag hyser mycket stor förtroende för svensk polis, jag är faktiskt relativt aktiv i deras sociala medier, och stöttar dem. Jag lider också med dem då de är underbemannade, utan att bli politisk så behöver de resurser. Så med det sagt, detta är ingen aversion mot polisen som profession naturligtvis.

 

LITE BAKGRUND

Autoimmun diabetes är sett över en population forsatt en allvarlig sjukdom, 2. Sista fem åren har skett mycket, ett paradigmskifte gällande tekniska hjälpmedel, även om både läkemedel och diabetesvården naturligtvis utvecklas hela tiden likväl. Kommande tre år sker om möjligt ännu mer gällande tekniken, kanske den största förändringen som skett någonsin, bland annat kan det läsas om här 3. Genom införandet av sensorbaserad glukosmätning, en sensor som sitter på armen eller magen exempelvis, och ger kontinuerligt information om vad glukosvärdet är nu, så har vi flyttat våra positioner. Det arbete jag lagt mest tid på att säkerställa (4), och detta ger resultat. På världsdiabetesdagen den 14 november 2019 visade jag åter siffror över utvecklingen, och vi ser även att akuta dödsfall sker men är ovanliga, 5. Den största faran idag att ha autoimmun diabetes är att ha den nitiska och nödvändiga kontrollen som sänker risken för att drabbas av allvarliga komplikationer på sikt, och förtida död. Fördelen är att vi har verktyg, risken är att man närmast går under av den tid och kraft man måste lägga på sjukdomen, den är påfrestande men även detta skiljer. En del når målvärden och mår förträffligt utan större problem, om än de är en minoritet, så existerar de. Dessa får inte en chans att över huvudtaget söka till polishögskolan, då alla med sjukdomen undantas. Viktigt att tillägga är att vi saknar nyare data över frekvens av allvarliga tillbud som inte leder till dödsfall. För barn, där utmaningen är stor, finns det dock. Här ser vi tydligt att teknik samt föräldrar och anhöriga som är vaksam och alerta leder till exceptionellt få tillbud idag. Detta av allvarliga hypoglykemier, låga blodsocker, och ketoacidos, syraförgiftning, 6.

 

SITUATION IDAG

Så här säger dagens regler:

 

Vidare skriver de specifikt om autoimmun diabetes:

 

Jag förstår och accepterar större delen av dessa regler, problemet är att de är svartvita. Utöver att se på oss som en homogen grupp så ser de på alla positioner inom polisen på ett och samma sätt likväl. Jag förstår och håller med om att inte insatsstyrkan är lämplig för en person med autoimmun diabetes, trots kontroll och alla nuvarande tekniska hjälpmedel, men det måste finnas positioner som kan accepteras och därmed borde polishögskolan öppna upp och förändra dessa rigidia regler. Här finns informationen där jag hämtat bilderna 7.

Något helt annat men ändå situationer som även det är en förlegad syn på sjukdomen är de regler kring körkort som finns. Dessa är precis lika icke vetenskapligt uppdaterade, här har jag intensivt arbetat i tre år och dessa är på gång att ändras. det är naturligtvis anmärkningsvärt att vi får flyga kommersiella flygplan i vissa länder men inte i landet med troligen bäst diabetesvård, defintivt högst prevalens av tekniska hjälpmedel 8. Som en parentes kan sägas att jag frågade Transportstyrelsens medicinskt ansvariga förra veckan, och de kan inte svara på när deras översyn är klar, som jag skriver i artikeln ovan är de underbemannade. Men utan att kunna säga vilka förbättringar som görs så kommer reglerna lättas, det finns inget annat utan att säga att de blir förändrade till den grad vi hoppas och anser vore rimliga. Kvarnen hos svenska myndigheter mal långsamt.

Jag vet att det finns flera poliser med autoimmun diabetes. Som jag även skriver på mitt inlägg på Facebook ovan, så kan jag själv bekräfta detta. Att ha regler och riktlinjer som gäller för vissa men inte alla leder till en viss frihet för tolkning, problemet här är att polisens regler inte ger någon möjlighet lver huvudtaget om man har autoimmun diabetes. Alls. Så varför finns det poliser, där jag i åtminstone två fall själv vet att arbetesgivaren känner till sjukdomen, har kvar sin tjänst? I det ena fallet är det en yttre tjänst dessutom.

Intressant nog får vi bli polis i flera länder, bland annat i USA där dessa nyutexaminerade ofta delar med sig av detta i slutna grupper för personer med diabetes. Det kallas då Law Enforcement Officer, LEO. Man skriver exempelvis I USA får man bli polis. LEO=Law Enforcement Officer: “Current published data suggest that persons with diabetes who can safely and effectively function as LEOs can be reliably identified through careful individualized assessment. Thus blanket bans of all people with diabetes, in addition to being illegal, are not consistent with current medical knowledge. Because diabetes affects individuals very differently, whether or not an individual can safely perform a particular job must be determined using the combined expertise of the treating physician and the police physician.” I USA gör man precis som jag anser vore rimligt här, man får genomgå polishögskolan, visa att man kan hantera sjukdomen, dvs individuell bedömning, men kan inte placeras var som helst. Vissa positioner fungerar inte. Här mer läsning från Amerikanska Diabetesförbundet 9, här också bra information 10. Viktigt att känna till är att USA inte har lika god diabetesvård, men inte tillnärmelsevis samma prevalens av tekniska hjälpmedel, på grund av ett annat system.

Jag har sista tre åren varit frustrerad över denna situation, och kontaktat polisen för att starta en dialog. Jag har inte varit lyckosam, men bestämde mig efter att läsa alla hoppfulla kommentarer från personer med diabetes och föräldrar att ta tag i denna fråga. Jag kontaktade många fler än tidigare i mitt mail till polisen och polishögskolan, och efter att ha skickats runt bland olika myndigheter och personer så är jag nu hos rätt personer som ansvarar för detta. Dock, det är strutsprincipen och den klassiska “med spetskompetens inom området finns myndigheten XXX”. Det är ett drömsvar, jag har fått tag på de med spetskompetens, som jag avser visa vad spetskompetens om autoimmun diabetes är. För detta behöver jag eran hjälp.

Jag vet att det i Sverige finns fler än de jag känner till som har autoimmun diabetes och arbetar som polis. Jag vill att dessa mailar mig på hans@diabethics.com och jag kommer använda deras historia avidentifierad. Jag utlovar 100% konfidentiatlitet naturligtvis. Vill man skriva så lite som möjligt för risken att bli igenkänd, oavsett skäl givetvis helt ok.

 

Bilden överst i inlägget är rikspolischef Anders Thornberg, hämtad från polisens hemsida.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

 

Referenser:

  1. https://www.facebook.com/diabethics/posts/3925260020824890
  2. http://www.diabethics.com/science/mortalitet-diabetes/
  3. http://www.diabethics.com/science/closed-loop-update
  4. http://www.diabethics.com/science/en-diabetesodysse-del-2/
  5. http://www.diabethics.com/science/50-shades-of-diabetes/
  6. http://www.diabethics.com/science/patientregistret-2018/
  7. https://polisen.se/om-polisen/bli-polis/ansoka-till-polisutbildningen/antagningskrav-till-polisutbildningen/forklaring-av-antagningskrav-till-polisutbildningen/
  8. http://www.diabethics.com/science/korkort-insulinbehandlad-diabetes/
  9. https://www.diabetes.org/resources/know-your-rights/discrimination/rights-with-law-enforcement
  10. https://www.thediabetescouncil.com/can-you-join-the-police-force-if-you-have-diabetes/?fbclid=IwAR0hf54IIyiIEigpdMuJmO17Ibf8DIk9WLtb7DTUs6R1SsR-sVCrszL4I1g

 

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 

Enterovirus in the TEDDY study

2 December, 2019

In a new paper published just a few minutes ago in Nature Medicine, the international TEDDY study group shows that the Enterovirus, long suspected being involved in the development of autoimmune diabetes (type 1 diabetes), is associated with beta cell autoimmunity. Enteroviruses are very common and most are asymptomatic or gives symptoms like a common cold, affecting upper respiratory tract. Poliovirus is perhaps the most well-known EV and there are three serotypes causing paralysis. Important to know is that TEDDY belongs to the few studies in humans studying what happens before autoantibodies develops, not mice as most other studies, and it´s one of the largest studies all categories ever made in children.

Surprisingly the researchers found that it was rather a more prolonged infection, more than 30 days, than a short one that was associated with autoimmunity. Important to know is that Enteroviruses are very common, so viruses are not the sole cause of the disease. Only a small subset of people who get Enterovirus will go on to develop beta cell autoimmunity. A prolonged enterovirus infection might be a marker, an indicator that could be a warning that autoimmunity might develop. Genetics are believed to contribute to 30-50% of the risk to develop autoimmune diabetes (1), more evidence is showing viruses have a role that might be ~30%, but we don´t know. Anyhow, still environmental factors are missing. There is not one single cause of autoimmune diabetes.

BACKGROUND

The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) study is a longitudinal, multinational study examining genetic-environmental causes of autoimmune diabetes (T1D). The study follows children at high genetic risk for autoimmune diabetes from birth to 15 years of age in the U.S., Finland, Germany, and Sweden. TEDDY is funded by the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS), Centers for Disease Control and Prevention (CDC), and JDRF. The study started in 2004 and more than 400 000 newborn children younger than 4 months were screened for high-risk HLA alleles (risk genes linked to the disease), and those qualifying were eligible for follow-up. Information is collected on medical information (infections, medication, immunizations), exposure to dietary and other environmental factors, negative life events, family history, tap water, and measurements of psychological stress. Biospecimens, including blood, stool, urine, and nail clippings, are taken at baseline and follow-up study visits. The primary outcome measures include two endpoints—the first appearance of one or more islet cell autoantibodies (GADA, IAA, or IA-2A, below mentioned as IA), confirmed at two consecutive visits, and development of autoimmune diabetes. Autoantibodies are the best biomarkers we have for the disease, they can be found years before diagnose, but are today not believed to be involved in the destruction of the beta cells (2). The cohort will be followed for 15 years, or until the occurrence of one of the primary endpoints. Participants today are 5 000 children. More can be found at the study site here 3, but updated figures (in Swedish though) can be found here 4. 817 children had developed autoantibodies in August 2019, biomarkers for an autoimmune activity, and 351 children had developed autoimmune diabetes.

NEW STUDY

In the new study published today in Nature Medicine, Prospective virome analyses reveals prolonged Enterovirus B shedding precedes islet autoimmunity in young children at increased genetic risk for type 1 diabetes”, researchers studied the virome, that is all the viruses in the human body. They set up a study within TEDDY, a matched-nested case-control (NCC), like a subgroup where they compared people who developed autoimmune diabetes (112) with a control group and those who have developed autoantibodies but not yet the disease (383) with a control group. They confirmed that Enterovirus is associated with beta cell autoimmunity, but were surprised to find that it was a more prolonged infection of more than 30 days, rather than a short infection, that was associated with beta cell autoimmunity, defined as autoantibodies. The finding was consistent across geographical areas included in the study, but surprisingly, Enteroviruses A and B was lower in Finland, with the highest incidence in the world of autoimmune diabetes. Interestingly in the new paper, children with multiple, independent Enterovirus infections without the prolonged shedding, were less likely to develop autoimmune diabetes. This is very surprising and the researchers propose two alternative explanations acting together or separately: firstly, Enterovirus is associated with autoimmune diabetes only through its association with IA (islet autoimmunity). Secondly, the researchers discovered that individuals in this human population who carry a particular gene have a higher risk of developing beta cell autoimmunity. The variant of the gene, the CXADR rs6517774 SNP, is associated with autoimmune diabetes independent of how it relates with IA risk. The latter is indeed very interesting. CXADR, sometimes CAR, is a Coxsackie–adenovirus receptor. It´s an adhesion molecule expressed on the beta cell (among many other places), acting as a gateway for the virus to enter the cell. A bit technical but great explained here 5, and for those who wants to go deeper and read about SNP, Single nucleotide polymorphisms (simplified: a part of our DNA and the most common type of genetic variation in humans), you can read here 6. One of the authors, Kendra Vehik, says in a press release “This is the first time it has been shown that this association is tied to an increased risk for beta cell autoimmunity”.

When looking at the details in the study, this picture shows the correlation between EV and IA, marked in red. Twice as many children with a prolonged EV infection developed autoantibodies than the control group, but still children in the control group developed IA as well. Interestingly, also marked red, children who were positive with Coxsasckievirus CVB4 with no evidence of prolonged infection were still more likely to develop IA. More than double the risk, please note that the numbers are low (and important to remember that the risk for disease is still low in general). CVB4 has previously been shown to be a strong candidate virus, as I write in my article a year ago based on Finnish research (1):

Intriguing, they report a new and potentially interesting finding that HAdV-C, Adenovirus, was associated with IA. Adenovirus is also a very common virus that infect the eyes, airways and lungs, a common cause of diarrhea, etc. Both Coxsackievirus and Adenovirus use the CXADR to infect cells. No human study has shown a link between Adenovirus and risk of IA or autoimmune diabetes. The association is protective with HAdV-C, but the mechanism of action for this association is unknown. However, early HAdV-C infections before the age of 6 months were associated with a low risk of IA. No other detected virus was associated with low risk of IA, which suggests that some HAdV-C factors may be involved.

SUMMARY

The result taken together with previous findings in humans support that CVB is a candidate virus associated with IA. Particular prolonged shedding, infection, of CVB was associated with IA. Some questions remains to be answered:

  • Why was there not the same correlation in Finland with the highest incidence in the world of autoimmune diabetes? Due to low cases that developed autoantibodies, or just an evidence of that EV is not the sole cause? These are the twenty countries in the world with highest incidence among children 0-14 years, according to International Diabetes Federation Diabetes Atlas (7):

  • Why was it an association with IA but not cases of autoimmune diabetes? To short follow-up time, with a different result in a few years?
  • What happens if data is compared within the TEDDY study? Controls in the comparison here “…. were matched to a selected control of the same sex, clinical site and family history with T1D (general population or first degree relative) at the time of IA development”. I would like to see a comparison between children with genetic risk, in the TEDDY population, who not had prolonged infection of Enterovirus. Not instead of the analysis made here, but added to actual data. The difference would probably be less than the comparison in this study I guess, but it´s important to know before finally declares EV/CVB guilty of charge.

The mechanism for how the virus can affect the development of autoimmune diabetes remain unknown. The researchers says: “Speculatively, this phenomenon could be related to the persistence of more virulent virus strains with higher replication capacity or altered efficacy in controlling innate immune responses” and further “Alternatively, prolonged shedding could be caused by weaker immune protection in case children. Prolonged enterovirus shedding, previously recognized, may be a biomarker for defective innate immune defences against certain viruses or immune dysregulation that leads to autoimmunity.”

I have written many times in my previously Swedish platform that studies like TEDDY are amazing and beyond important. Basic research is important from start, as mice research, but we have left that stage and studies like TEDDY, DIPP in Finland and ENDIA in Australia, with long follow-up before autoantibodies appears is the only way to find out the cause of the disease. Mice are cured ~500 times, mice will not learn us how to prevent or cure the disease. Studies like TEDDY are expensive trials, but that is a must and the only way to proceed. I recently made this simplified picture, still very tentative but showing we have come far even though some thinks we have not:

It´s complicated to find out what causes the disease since it´s multifactorial and environmental factors involved occurs years before onset of the disease. Certain risk genes is a must, HLA DR3-DQ2 and DR4-DQ8, which has been known since years. These genes are common in Sweden and Finland, the countries with the highest incidence in the world. Here ~23% carry any of these genes, so it´s not enough obviously since, for example, only 0,5% of Swedens population have autoimmune diabetes. Below picture is based on the huge human studies TEDDY and DIPP, and valid for Sweden and Finland:

In 2015, some of the researchers involved in this new virus paper and several of the leading researchers in the world within this field, made a consensus staging of the disease. Still very actual, the picture is from the paper: 8.

All together, the link with virus involved in the development is getting stronger, but genes and virus are not the sole cause of the disease. The evolution of viruses have changed over the years, but if viruses were to blame for being the cause of autoimmune diabetes we should have seen a stronger correlation in these human studies. It can not explain that we for example in Sweden over the past 30 years have seen a duplication of the incidence of autoimmune diabetes in children.

It´s not a genetic disease.

It´s not a virus disease.

It´s sometimes referred to a perfect storm, which I think is a great definition. Pieces are missing, and the only way to find out the remaining environmental factor/factors that have less role but still are important, is to support research and ensure TEDDY and similar studies continues. To prevent the disease, I personally think we must know more of the environmental factors involved. The CVB trial is delayed and starts later in 2020, the reason is that the components of the vaccine was a bit more complicated to produce than expected, professor Mikael Knip told me yesterday. It will take some years until we see the first preliminary results. I definitely think the vaccine can prevent disease in some high risk individuals, but not all. Many trials are ongoing with different approaches on how to mitigate the autoreactive immune systems attack on the beta cells, but for a functional, viable cure for all (9, 10) we must know the etiology, the cause, of autoimmune diabetes and be able to hamper the immune system.

The paper 11.

References:

  1. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  2. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  3. https://teddy.epi.usf.edu/TEDDY/
  4. https://www.teddy.lu.se/vad-ar-teddy-studien/teddy-statistik-juni-2018
  5. https://drc.bmj.com/content/4/1/e000219
  6. https://ghr.nlm.nih.gov/primer/genomicresearch/snp
  7. https://www.diabetesatlas.org/en/
  8. https://care.diabetesjournals.org/content/38/10/1964
  9. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  10. http://www.diabethics.com/science/mucin-capsule/
  11. https://www.nature.com/articles/s41591-019-0667-0

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics


I en ny studie publicerad för bara ett par minuter sedan i Nature Medicine visar den internationella TEDDY-studien, som pågår både i Finland och Sverige (utöver Tyskland och USA), att Enterovirus som sedan länge misstänkts ha en roll i utvecklingen av autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) korrelerar starkt med betacells-autoimmunitet. Enterovirus är väldigt vanligt förekommenade och de flesta är asymtomatiska eller ger symptom likt en vanlig förkylning, ofta påverkan på de övre luftvägarna. Poliovirus är sannolikt det mest kända EV och det finns tre serotyper som orsakar förlamning. Viktigt att poängtera är att TEDDY tillhör ett fåtal humanstudier som studerar vad som sker innan autoantikroppar uppstår, det vill säga inte möss som i de flesta andra, och TEDDY är en av de största studierna alla kategorier som gjorts hos barn.

Ett överraskande och intressant fynd som forskarna fann var att det snarare var en längre infektion, mer än 30 dagar, än en kortare, som har ett samband med betacells-autoimmunitet. Viktigt att komma ihåg är att Enterovirus är väldigt vanliga virus, så virus är inte orsaken till sjukdomen per se. Endast ett fåtal som drabbas av Enterovirus kommer utveckla betacells-autoimmunitet. En långvarig infektion kan dock vara en markör, en indikator som en varningssignal, att autoimmunitet kan vara pågående. Genetiken tros stå för ca 30-50% av riskbenägenheten att utveckla autoimmun diabetes (1), mer evidens har tillkommit senaste åren som visar att virus har en roll i förloppet och tros stå för ~30% av riskbenägenheten, vi vet dock inte. Oavsett vad så saknar vi vetskap om de resterande miljöfaktorerna. Det finns inte en enskild orsak till autoimmun diabetes.

BAKGRUND

The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) är en longitudinell, multinationell studie som studerar genetiska orsaker samt miljöfaktorer bakom autoimmun diabetes. Studien följer högriskbarn från födsel tills de fyllt 15 år, i USA, Tyskland, Finland och Sverige. Den svenska delen leds av professor Åke Lernmark vid CRC Malmö/Lunds universitet. TEDDY stöds finansiellt av National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDKK), National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS), Centers for Disease Control and Prevention (CDC), samtliga dessa statliga myndigheter, samt JDRF. Studien startade 2004 med att 424 788 barn yngre än fyra månader screenades för högriskgener (gener kopplade sedan länge till sjukdomen, mer om detta längre ner), och de som kvalificerade var lämpliga att följa upp. Medicinsk information om barnen samlas och bokförs (infektioner, medicinering, immunisering), exponering för kost och andra miljöfaktorer, negativa livshändelser, familjehistorik, kranvatten och mätmetoder av psykologisk stress. Man mäter absolut allt. Prover från blod, avföring, urin och naglar tas vid start samt uppföljningsbesök. Huvudsakliga utfallsmått är två – detekterandet av en eller flera autoantikroppar (GADA, IAA eller IA-2A), bekräftade vid två separata provtillfällen, samt utvecklandet av autoimmun diabetes. Autoantikroppar är de bästa biomarkörerna vi har för autoimmun diabetes även om det inte är ett fullkomligt test, dessa kan dock detekteras år innan diagnos, men idag ses deras roll i själva destruktionen av betaceller som obefintlig eller ringa (2). Populationen i TEDDY följs i 15 år alternativt att barnen når något av uppföljningsmåtten (målen), utvecklade autoantikroppar eller sjukdom. Idag är det 5 000 barn med i TEDDY. Mer kan läsas på den internationella sidan här 3, med mer uppdaterade siffror på den svenska sidan här 4. 817 barn hade utvecklat autoantikroppar i augusti 2019, biomarkör för sjukdom alltså, och 351 barn hade utvecklat autoimmun diabetes.

NY STUDIE

I en ny studie publicerad alldeles nyss i Nature Medicine, ”Prospective virome analyses reveals prolonged Enterovirus B shedding precedes islet autoimmunity in young children at increased genetic risk for type 1 diabetes”, så tittade forskarna på den enorma mängd data TEDDY besitter. I detta fallet viromet, det vill säga alla virus i kroppen. De gjorde en fall-kontrollstudie inom TEDDY (5), en slags subgrupp med en studie inom studien där de jämförde de som utvecklat autoantikroppar (383) med en kontrollgrupp, samt de som utvecklat autoimmun diabetes (112) med en kontrollgrupp. De kunde bekräfta att Enterovirus korrelerar starkt med betacells-autoimmunitet, men något överraskande fann de att det var en längre infektion om 30 dagar, snarare än en kortare infektion, som kopplades till utvecklandet av autoantikroppar. Fyndet var konsekvent på alla platser i studien, men anmärkningsvärt var att Enterovirus A och B var mindre förekommande i Finland, som har högst incidens av autoimmun diabetes. Intressant fynd i den nya studien är att barn som har flera av varandra oberoende Enterovirus-infektioner som varar en kortare tid, löpte mindre risk att utveckla autoimmun diabetes. Detta är väldigt överraskande och forskarna lyfter två alternativa teorier som förklaring, antingen var för sig eller tillsammans: först, Enterovirus korrelerar med autoimmun diabetes endast genom sambandet med betacells-autoimmunitet. För det andra, så fann forskarna att individer med en specifik gen löper högre risk för autoimmun diabetes, inte de gener som vi vet är ett måste för att utveckla sjukdom. En variant av genen, CXADR rs6517774 SNP, har ett samband med autoimmun diabetes oavsett relation till betacells-autoimmunitet. Det sistnämnda är intressant och kräver en förklaring. CXADR, ibland även bara CAR, är en Coxsackie- och Adenovirus-receptor. Det är en ytmolekyl på betacellen (likväl som den även finns på andra ställen) som fungerar som en slags inkörsport för viruset in i betacellen. Ganska tekniskt men bra förklarat här 6, och för intresserade av fördjupning om bland annat SNP, polymorfism enkelnukleotid (förenklat: en del av vårt DNA och den vanligaste typen av genetisk variation hos människor), finns det här 7. En av forskarna, Kendra Vehik, säger i pressreleasen för studien ”det är första gången som det har visats att en variant av denna virusreceptor har ett samband med utvecklandet av betacells-autoimmunitet”.

Om vi tittar på detaljerna i studien så visar denna bild korrelationen mellan Enterovirus och betacells-autoimmunitet, markerat i rött. Dubbelt så många barn med en långvarig Enterovirusinfektion utvecklade autoantikroppar jämfört med kontrollgruppen, fortsatt så fanns barn i kontrollgruppen som också utvecklade autoantikroppar. Väldigt intressant är dock att barn positiva för Coxsackievirus CVB4 utan evidens för en lång infektion ändå hade ökad risk för att utveckla betacells-autoimmunitet. Det var dubbelt så hög risk, observera vänligen att absoluta tal (antal insjuknade) är låga, och viktigt att även komma ihåg att risken för autoimmun diabetes fortsatt är låg generellt sett. CVB4 har tidigare visats vara starkaste kandidatviruset kopplat till autoimmun diabetes, som jag detaljerat skrev om för ett år sedan baserat på duktiga finska forskare (1):

De fann ytterligare ett potentiellt väldigt spännande fynd, att Adenovirus hade ett positivt samband med betacells-autoimmunitet. Adenovirus är även det ett väldigt vanligt förekommande virus som infekterar bland annat ögonen, luftvägar och lungor, och är en vanlig orsak till diarré, etc. Både Cosackievirus och Adenovirus nyttjar CXADR, beskrivet ovan, för att infektera celler. Ingen tidigare humanstudie har visat en koppling mellan Adenovirus och risk för betacells-autoimmunitet eller autoimmun sjukdom. Sambandet är alltså positivt, vilket innebär att Adenovirus potentiellt är skyddande mot betacells-autoimmunitet. Om så är fallet är mekanismen okänd idag, men Adenovirusinfektion före 6 månaders ålder förknippades med lägre risk för betacells-autoimmunitet. Inget annat virus förknippades med lägre risk för betacells-autoimmunitet, vilket forskarna menar talar för att Adenovirus kan ha någon roll.

SUMMERING

Resultatet i den nya studien sammantaget med tidigare fynd hos människor stödjer hypotesen att CVB är ett kandidatvirus förknippat med betacells-autoimmunitet. Särskilt en längre infektion av CVB hade ett samband med betacells-autoimmunitet. Flera frågor återstår att besvara, bland annat:

  • Varför ses inte motsvarande korrelation i Finland, som har högst incidens i världen av autoimmun diabetes? Beror det på få personer som de facto utvecklade autoantikroppar, eller är det mer evidens för att även om Enterovirus har någon roll är det inte tillräckligt? Här är de tjugo länderna i världen med högst incidens av autoimmun diabetes enligt det Internationella Diabetesförbundets Diabetes Atlas (8):

  • Varför ses ett samband med betacells-autoimmunitet men inte autoimmun diabetes? För kort uppföljningstid? Vi vet att en del kan ha autoantikroppar i många år innan sjukdom, kanske resultatet skulle se annorlunda ut med längre uppföljningstid i det avseendet?
  • Vad händer om datan jämförs inom TEDDY-studien? Kontrollgrupperna i studien är matchade efter kön, geografisk plats och familjehistorik av autoimmun diabetes (population generellt eller förstagradssläkting) vid utvecklandet av autoimmun diabetes. Jag skulle personligen vilja se en jämförelse mellan barn med generisk risk, inom TEDDY (där alltså alla har riskgener), som inte har lång Enterovirusinfektion. Inte istället för den jämförelse man har gjort i studien, utan adderat även detta. Differensen av antal med betacells-autoimmunitet skulle antagligen vara mindre gissar jag, men det är viktigt att se även den jämförelsen innan vi slutligen deklarerar EV/CVB som skyldig.

Mekanismen för hur virus kan bidra till utvecklingen av betacells-autoimmunitet/autoimmun diabetes är oklar. Forskarna säger ungefär ”spekulativt skulle fenomenet kunna bero på varaktigheten av vissa mer kraftfulla virus med vissa egenskaper såsom förmågan att replikeras eller kanske försämrad effektivitet i immunförsvaret”. Vidare ”alternativt beror den långvariga infektionen på ett svagare immunförsvar. En långvarig Enterovirusinfektion kan vara en biomarkör för ett defekt medfött immunförsvar mot vissa virus eller störningar i immunförsvaret, som leder till autoimmunitet.”

Jag har upprepade gånger skrivit sedan innan start av Diabethics att studier likt detta är fantastiska och viktiga. Grundforskning är naturligtvis av vikt från början, likt forskning på gnagare, men vi har lämnat det stadiet och studier likt TEDDY, samt DIPP i Finland och ENDIA i Australien, med lång uppföljningstid innan autoantikroppar uppstår, är enda chansen att ta reda på vad som orsakar autoimmun diabetes. Möss är botade ~500 gånger, möss kan inte lära oss hur vi ska bota sjukdomen hos människor. Studier likt TEDDY är kostsamma, men det är ett måste och enda chansen att komma vidare. Jag gjorde nyligen denna förenklade bild som visat att vi faktiskt har kommit en bra bit även om många har en annan uppfattning:

Det är komplicerat att finna orsaken till sjukdomen eftersom den är multifaktoriell och de miljöfaktorer som är involverade inträffar år innan sjukdomen uppstår. Vissa riskgener är ett måste, HLA DR3-DQ2 och DR4-DQ8, vilket har varit känt sedan länge. Dessa är dock vanliga hos exempelvis Sveriges och Finlands befolkning, de två länder med högst incidens i världen av sjukdomen. I dessa länder har ~23% av befolkningen någon av dessa gener. Så det räcker inte uppenbarligen, diskonterat att exempelvis bara 0,5% av Sveriges befolkning har autoimmun diabetes. Jag gjorde denna bild för över tre år sedan och den är minst lika aktuell idag:

2015 publicerades av flera av världens ledande forskare inom autoimmun diabetes, varav ett par är delaktig i denna nya studie likväl, ett koncensusdokument av stadierna för sjukdomen. Vi vet inte allt, men vi får allt mer kunskap. Denna är fortsatt i allra högsta grad aktuell, bilden kommer från denna publikation 9:

Utöver genetiken så blir kopplingen till att virus är inblandat allt starkare, men genetiken och virus är inte allena orsaken till sjukdomen. Evolutionen av virus har förändrats genom åren, men om autoimmun diabetes skulle vara en virussjukdom skulle det synas en tydligare korrelation i dessa humanstudier. Detta förklarar exempelvis inte varför vi i Sverige sista 30 åren ser en fördubblad incidens av autoimmun diabetes hos barn.

Det är inte en genetisk sjukdom.

Det är inte en virussjukdom.

Ibland refereras förloppet som leder till sjukdom som en perfekt storm, vilket jag tycker är talande. Delar saknas fortsatt, och enda sättet att ta reda på de saknade miljöfaktorer som har en mindre roll men troligen är viktiga, är att stötta forskningen och bidra till att TEDDY och liknande studier kan fortsätta. För prevention av sjukdomen tror jag personligen att vi måste veta vilka alla miljöfaktorer inblandade i förloppet är. Försöket med CVB-vaccin startar i slutet av 2020, det har försenats något på grund av att vaccinet visat sig vara mer komplicerat att ta fram än man trott, berättade professor Mikael Knip till mig igår. Detta försök kommer ta flera år innan vi ser första, prelimära resultaten. Jag tror att vaccinet kan komma förhindra ett flertal personer att insjukna, men inte alla.

Flera försök med olika angreppssätt pågår för att försöka stoppa det autoreaktiva angreppet av immunförsvaret mot betacellerna, men för ett funktionellt, genomförbart botemedel för alla (10, 11) så måste vi veta etiologin, orsaken till sjukdomen, och lyckas stoppa det autoimmuna angreppet.

Studien i Nature 12.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb/
  2. http://www.diabethics.com/diabetes/types/
  3. https://teddy.epi.usf.edu/TEDDY/
  4. https://www.teddy.lu.se/vad-ar-teddy-studien/teddy-statistik-juni-2018
  5. https://medibas.se/ordlista/a-o/?term=fall-kontrollstudie
  6. https://drc.bmj.com/content/4/1/e000219
  7. https://ghr.nlm.nih.gov/primer/genomicresearch/snp
  8. https://www.diabetesatlas.org/en/
  9. https://care.diabetesjournals.org/content/38/10/1964
  10. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  11. http://www.diabethics.com/science/mucin-capsule/
  12. https://www.nature.com/articles/s41591-019-0667-0

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

50 shades of diabetes

14 November, 2019

Today the 14th of November it´s the World Diabetes Day, established but International Diabetes federation in 1991 (1). The date refers to the birth of Frederick Banting who was born this day this day 1891. Banting and John Macleod was awarded 1923 Nobel Prize in physiology or medicine for the discovery, or rather isolation, of insulin in 1921-1922. Banting is still today the youngest Nobel laureate within physiology or medicine ever, and the discovery is still considered as one of the greatest moments in medicine (2). Insulin has saved millions of lives and today it´s believed, uncertain data, to be 200 million insulin-dependent people in the world today (3). What is less known is that this date 1921 Banting and Charles Best delivered the first paper on the results of their research to the Journal Club of the University of Toronto Department of Physiology. This paper is later published as “The internal secretion of the pancreas” in the Journal of Laboratory and Clinical Medicine (4). Before the discovery of insulin autoimmune diabetes/type 1 diabetes was an absolute death sentence, nobody can survive without insulin (5). Today approximately 425 million people have diabetes globally, the majority have type 2 diabetes and uncertain data but approximately 35 million people are believed to have autoimmune diabetes (6). The majority of people with type 2 diabetes manage without insulin and treatment is lifestyle and dietary changes, later some will need insulin though.

Almost 100 years after the discovery of the lifesaving insulin a lot has happen actually, particular a development of drugs and technology. Diabetes as such is still serious diseases and one of the most common causes of death, sometimes the discussion tend to be very black and white. In Sweden, we have the most detailed diabetes register in the world, implemented in 1996. We can see almost everything, and the coverage is believed to be 100% of the children and ~90% of adults. Here prevalence of CGM/FGM. We don´t pay for anything of this in Sweden, but are not able to choose what we want:

 

Unfortunately almost none with type 2 diabetes has sensor. It´s a low investment for technology considering the cost for diabetes. It´s well established that diabetes allocate a huge part, for Sweden approximately 10% of the government budget for health care, 70% of this are for complications due to diabetes (a Swedish paper that got a lot of attention, though for type 2 only and only in Swedish, I have asked for an English version 7). Today we have access to the first hybrid closed loop system and within this area it will be a paradigm shift coming years, similar to what introduction of sensor-based glucose technology have meant. Technology help us actually see the glucose level in our body, which is affected by everything, but the devices don´t manage the disease for us – we do. Relax but never turn off. The reason is to maximize our long-term chances, the option is much worse. Without access to technology or drugs the chances are worse.

A few years ago I started to work voluntary with diabetes. In several ways, one of the major focus areas was to impact the establishment of sensor-based glucose technology. In 2014, before Freestyle Libre was launched in September, Sweden was the first market, no one had CGM. Libre was received well by patients and HCP´s, me and all living in other areas than the first region where it was reimbursed got jealous. Abbott was at the time prohibited to have any contact with the major region where I live, Stockholm, so I started lobbying. I showed all available health economy paper there was and got great contact with the purchaser in the county council. After eight months Stockholm picked up the product, and the CGM/FGM as a product category got a higher priority. I moved on with a national work, and made the first comparison between patients access to CGM/FGM in different regions. My work got a huge attention in media, and that changed the market totally. Many people contributed to the paradigm shift we saw, no one more than me though.

Let me show what happens when people get access to sensor. Please first be aware of that correlation is not causality, just looking at data doesn´t tell us anything about the background to an eventual change. But we do know that nothing else changed during this years than implementation of CGM/FGM. For conversion of A1c I have built a live converter with all global standards, 8. Let´s take a look at the A1c development for adults with autoimmune diabetes over almost 24 years.

 

Sweden has the second highest incidence in the world of autoimmune diabetes (9), currently 46 000 adults with autoimmune diabetes (and 7 000 children). A1c target is individual, but in general 52 mmol/mol, equivalent to 6,9%. Here the proportion of patients manage to reach that from year 2013 until today:

 

 

We know since years that the risk for complications increase with a higher A1c, and 70 mmol/mol (8,56%) has been seen as an threshold for much higher risk, why we can see the proportion of patients above this. Here is the development during the same period:

 

Looking into the statistics for children, A1c has changed as well, please be aware of that some had access in the past:

 

 

The A1c target for children is today 48 mmol/mol (6,5%) but for comparison reasons I use 52 mmol/mol here as well. This is amazing:

 

A comment to the above, why so many reach the target but the average A1c has not fallen more is that many children was just above target before sensor use.

 

 

This is incredible, A1c over 70 mmol/mol for children, over five years:

 

 

With all of the above said, the development is beyond incredible and technology will save lives and money for reduced complications. Still, the other way around is also true – we should have seen more reaching the targets, and will see that. I think this shows the complexity of the disease and it´s not just a walk in the park, it takes extraordinary amount of work.

 

ANOTHER SHADE OF DIABETES

Swedish government agency National Board of Welfare has one of the most detailed cause of death register, published once a year and available for all. This is statistics, not a scientific paper, meaning the data is valid but we don´t know anything what´s behind. I am the only one in Sweden that has taken out figures for diabetes only the last four years. What we see for 2018 is that 92 000 people died in Sweden and the most common cause of death was cardiovascular diseases (30 000 deaths) and cancer (23 500 deaths). 2 156 people died as a direct consequence of diabetes, which make it the ninth most common cause of death. Reasons are particular “other specified complications” or “multiple complications”. Sudden death which was common here in the past has decreased for years and the trend continues. In 2018 44 people died of hypoglycaemia and 58 of DKA, ketoacidosis, for all forms of diabetes. Deaths among younger people with diabetes has become more rare for years, 13 people younger than 39 years passed away, still sad since no one should die of diabetes of course. The youngest was two people 15-19 years old.

In the register we can also see that 9 888 people died with diabetes as a multiple cause of death, but the direct reasons was something else. Few things are more well established that cardiovascular diseases (CVD) are the most cause of death for both autoimmune diabetes and type 2 diabetes. People with diabetes has 2-5 times higher risk for CVD and death than people without diabetes 10, 11. It´s reasonable to assume that the majority of the 9 888 people died of CVD´s, in reality a direct cause of diabetes. If including some of these, diabetes is the third most common cause of death in Sweden. Please note that I last year made this picture for the first time, and it´s approved by the government agency:

 

This is the development last three years. Unspecified diabetes is due to lack of information other than diabetes at the death certificate:

 

 

Unfortunately comorbidity is high and the link between particular autoimmune diseases is unclear but real, which makes it even harder. Psychiatric disorders are more common with diabetes, as the risk for suicide (12). We don´t know how many of the 425 000 people with diabetes in Sweden who have longer durations, but in general the risk for complications is higher and this shade of diabetes disappear sometimes when talking about progress in technology. Their reality is real as well.

 

Positive after all is that sudden deaths decrease, deaths due to CVD decrease as well for many years, and that patients that gets access to technology has a chance to improve the outcome. We know that complications is not “only” due to blood glucose control, hypertension and lipids have a role as well. The balance is hard, to not fall apart due to the management of the disease. We see a great trend among people with autoimmune diabetes in Sweden, unfortunately few with type 2 diabetes have access. This should be changed. It´s nothing magic, but it offers a better chance. There is a low cost for technology considering the economic burden of diabetes for the society.

 

Diabetes are often named heterogeneous diseases, true, but people are as well. I belong to the few who feels well and sometimes people ask me, “why don´t all people do like you?” I reply with a question, why don´t you become the fastest man in the world? “But, you can´t say that, we are all different”. Don´t judge people, be the smart and kind guy. It´s a balance having a complex and severe disease and not being a diabetic but a person with diabetes. For some it doesn´t matter how much time they spent on the disease, the disease hit them hard. Other that actually feels well are affected by bureaucratic rules regarding driving license, works they are not allowed to apply for, etc. All these shades are true and real.

 

In the majority of the world diabetes is an even worse disease than here in Sweden. Many lack access to insulin, own BG meter, premature death is common and many got severe complications in a young age. New technology will be nothing but a dream. Research needs funding for better treatment of complications, find out the etiology and a cure. There are several foundations doing a great work, I love though IDF´s initiative with life for a child. Read more here, they do amazing things 13.

I wish for more nuances, more science and less talking only from own perspective.

 

References:

  1. https://www.who.int/life-course/news/events/world-diabetes-day-2018/en/
  2. http://www.diabethics.com/science/nobel-prize-2019/
  3. https://www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/dia.2018.0101
  4. https://heritage.utoronto.ca/exhibits/insulin
  5. http://www.diabethics.com/science/teddy-ryder/
  6. https://diabetesatlas.org/en/
  7. https://ihe.se/wp-content/uploads/2017/10/IHE-Rapport_2015_1.pdf
  8. http://www.diabethics.com/hba1c-converter/
  9. http://www.diabethics.com/science/human-prevention-trial-cvb
  10. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1408214
  11. https://gupea.ub.gu.se/handle/2077/57744
  12. https://care.diabetesjournals.org/content/37/8/2276.long
  13. https://lifeforachild.org/

 

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics


 

Idag den 14 november är det världsdiabetesdagen, etablerad av Internationella Diabetesförbundet 1991 (1). Datumet är valt för att Frederick Banting föddes denna dagen 1891. Banting och John Macleod belönas 1923 för Nobelpriset i fysiologi eller medicin för upptäckten, eller snarare isolerandet, av insulin 1921-1922. Banting är än idag den yngsta mottagaren av priset inom fysiologi eller medicin, och upptäckten räknas som ett av medicinhistoriens största genombrott (2). Insulin har räddat livet på miljoner människor och idag beräknas, osäkra uppgifter dock, 200 miljoner vara dagligen beroende av insulin i världen (3). Vad som är mindre känt är även att detta datum 1921, på Bantings 30-årsdag, presenterade han och Charles Best för första gången sina upptäckte för en grupp människor, vid Journal Club of the University of Toronto Department of Physiology. Studien publicerades senare som “The internal secretion of the pancreas” i the Journal of Laboratory and Clinical Medicine (4). Före upptäckten av insulin var autoimmun diabetes en absolut dödsdom, ingen överlever utan insulin (5). Idag har ca 425 miljoner människor diabetes i världen, majoriteten har typ 2 diabetes och osäker data även här, men ca 35 miljoner beräknas ha autoimmun didabetes (6). Majoriteten av de med typ 2 diabetes klarar sig utan insulin och behandlas med livsstilsinterventioner, inkluderat kostregim, en del får sedermera insulin.

 

Snart 100 år efter upptäckten av insulin har skett mycket, framförallt utvecklingen av läkemedel och tekniska hjälpmedel. Diabetes är fortsatt allvarliga sjukdomar och en av de vanligaste dödsorsakerna i Sverige, ibland tenderar diskussionerna bli väl svartvita och emotionella mer än vetenskapliga. I Sverige har vi kanske bäst diabetesvård i världen, och majoriteten med autoimmun diabetes har nu sensor. Rapporteringen sackar efter så min estimering är att 90% av vuxna med autoimmun diabetes har sensorbaserad glukosmätning idag, få med typ 2 diabetes tyvärr. Tekniken hjälper oss se mer, men gör inte jobbet åt oss – det gör vi. Vi måste vara på tå, koppla av men aldrig bort. Vi måste dock göra detta arbete för att maximera våra långsiktiga förutsättningar, alternativet är avsevärt mycket sämre. Denna möjlighet hade vi inte förr i behandlingen av sjukdomarna. Inom tekniska hjälpmedel sker en revolution kommande år med closed loop-system, självstyrande insulinpumpar.

 

Nedan data presenterade jag i maj i min diabetesodyssé (7), här uppdaterade siffror. Först, andel med sensor:

 

Sedan utvecklingen av HbA1c för vuxna med autoimmun diabetes, över 24 år:

 

 

Andel som når ett HbA1c om 52:

 

 

Andel med ett HbA1c över 70:

 

 

För barn, HbA1c:

 

HbA1c-målet för barn har ändrats till 48 men jag använder 52 för enkelhetens skull i jämförelse över tid. Makalöst:

 

Även denna är helt otroligt, HbA1c över 70:

 

 

Med allt detta sagt, utvecklingen är fantastisk och tekniken räddar liv och spar pengar åt staten avseende minskade komplikationer. Men även motsatt har jag skrivit många gånger, vi borde rimligen se fler nå målen, och vi kommer få se det. Detta visar komplexiteten i sjukdomen och det är inte bara att ställa ut skorna, det är extremt påfrestande.

 

 

EN ANNAN NYANS AV DIABETES

Socialstyrelsen har sannolikt världens mest detaljerade dödsorsaksregister, publicerat årligen på hösten. Statistik är ingen vetenskaplig studie och ger ingen bakomvarande information. Jag är ensam i Sverige om att skriva om detta och detta är fjärde tillfället, här tidigare upplagor 8910.

2018 avled 92 000 personer (11) och vanligaste dödsorsak är vanligaste dödsorsaker är hjärt- och kärlsjukdomar (30 000 personer) och tumörer (23 500 personer). 2 156 personer avled i direkt följd av diabetes, vilket gör det till den nionde vanligaste dödsorsaken. Vanligaste dödsorsakerna för all form av diabetes sammantaget definieras som ”andra specificerade komplikationer” samt ”multipla komplikationer”. De tidigare mycket vanliga akuta dödsfallen fortsätter att minska, 2018 avled 44 personer av hypoglykemi, akut lågt blodsocker, och 58 personer av ketoacidos, syraförgiftning. Dödsfall hos personer under 40 år är ovanligt men sker, 13 stycken avled 2018 vilket är 13 för många naturligtvis. De yngsta var två personer mellan 15-19 år, oerhört sorgligt.

Tittar vi djupare i Socialstyrelsens statistik ser vi att 9 888 personer avled 2018 med diabetes som multipel orsak. Vi vet från statistiken väldigt lite om dessa mer än att direkta dödsorsaken varit något annat men att personen haft diabetes. Få saker är så väletablerat som att hjärt- och kärlsjukdomar är vanligaste dödsorsaken vid diabetes, personer med både autoimmun diabetes och typ 2 diabetes löper två till fem gånger högre risk än friska att drabbas av hjärt- och kärlsjukdomar och förtida död (12, 13). Det är med andra ord rimligt att anta att flertalet av dessa 9 888 personerna avlidit av hjärt- och kärlsjukdom, som har ett kausalt samband, dvs direkt orsakat av diabetessjukdomen. Inkluderas en del av dessa är diabetes den tredje vanligaste dödsorsaken i Sverige. Högst rimlig och trolig slutsats. Bilden nedan är accepterad av Socialstyrelsen ifjol:

 

 

Så här ser det ut över senaste tre åren. Ospecificerad diabetes beror på avsaknad av annan information än diabetes på dödsorsaksintyget:

 

Tyvärr är samsjukligheten hög och vid specifikt autoimmun diabetes finns ett idag oklart samband med andra autoimmuna sjukdomar, som försvårar situationen ytterligare. Även risken för psykisk ohälsa är kraftig förhöjd vid diabetes, liksom risken för suicid (14). Vi vet inte hur många av de 425 000 personerna med diabetes i Sverige som haft sjukdomen en längre tid, de löper som grupp avsevärt mycket högre risk för allvarliga komplikationer och denna nyans av diabetes glöms emellanåt bort i diskussionen om diabetes. Deras verklighet är också riktig naturligtvis.

 

Det som trots allt är positivt är att akuta dödsfall minskar, att dödsfall i hjärt- och kärlsjukdomar minskar, och att patienten som har tekniska hjälpmedel har en möjlighet att minska risken för komplikationer och förtida död. Vi vet att inte detta bottnar i blodsockerkontroll allena, blodtryck och blodfetter spelar in i allra högsta grad, men budskapet till de som har barn som debuterar i autoimmun diabetes idag är att de löper exceptionellt låg risk, för att inte säga obefintlig, att drabbas av allvarliga komplikationer eller förtida död, förutsatt att man når målvärden. Detta är lättare sagt än gjort. Svårigheten är även att balansera denna strävan utan att drabbas av stressrelaterade symptom eller utmattningssyndrom – få sjukdomar är så påfrestande som diabetes. Alla dessa nyanser är riktiga. Det krävs bättre produkter och mer utbildning av dessa. Tekniken är en ringa kostnad för diskonterat vad diabetes kostar samhället, fler med typ 2 diabetes borde ges möjlighet till tekniska hjälpmedel.

 

Diabetes benämns ofta som heterogena sjukdomar, korrekt, men jag vill lägga till att människan är heterogen – olika. Ingens diabetessjukdom eller liv ser likadant ut. Emellanåt frågar människor utan kunskap om diabetes, ”varför gör inte alla som dig?”, för att jag tillhör den minoritet som mår bra. Jag brukar ställa en motfråga, likt ”varför bestiger inte du Mt Everest?” eller ”tar OS-guld på 100 meter?”. Svaret brukar då vara att ”så kan du inte säga, vi är olika och har olika förutsättningar”. Vi kan inte bedöma en människa efter hur deras diabetes fungerar. Det är livet, en balans för att inte vara en diabetiker utan en person som råkar ha diabetes. För en del spelar det ingen roll hur mycket tid och energi de lägger på sin sjukdom/sjukdomar, de drabbas hårt ändå. Andra som mår bra faller på byråkratiska och gammalmodiga regler för körkort, där man i Sverige med insulinbehandlad diabetes exempelvis inte får ta C-körkort, man får inte bli polis eller pilot. Regler för det sistnämnda lättades häromdagen i USA, efter flera års debatt. Sverige med högst prevalens av tekniska hjälpmedel i världen och kanske bäst diabetesvård har mer rigida regler än de flesta. Ekvationen går inte ihop.

 

Även om diabetes är en allvarlig sjukdom även i Sverige så är det värre i resten av världen. Många saknar tillgång till insulin, att kunna kontrollera blodsockret med en egen mätare är inte möjligt i många länder, resultatet blir att människor dör unga och många drabbas av svåra komplikationer tidigt. Nya tekniska hjälpmedel kommer aldrig bli annat än en dröm. Forskningen behöver medel för att finna bättre behandlingar mot komplikationer, och naturligtvis ta redan på orsaken till att man får diabetes, framförallt autoimmun diabetes som är den i Sverige vanligaste allvarliga sjukdom som drabbar barn. Forskningen behöver inte minst medel för att finna ett botemedel. Det finns flera viktiga insamlingsorganisationer, jag vurmar mycket för Internationella Diabetesförbundets fina projekt life for a child, utöver de redan kända 15.

 

Jag önskar mer nyanser, mer vetenskap och mindre ur endast ens eget perspektiv.

 

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

 

Referenser:

  1. https://www.who.int/life-course/news/events/world-diabetes-day-2018/en/
  2. http://www.diabethics.com/science/nobel-prize-2019/
  3. https://www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/dia.2018.0101
  4. https://heritage.utoronto.ca/exhibits/insulin
  5. http://www.diabethics.com/science/teddy-ryder/
  6. https://diabetesatlas.org/en/
  7. http://www.diabethics.com/science/en-diabetesodysse-del-1/
  8. https://www.diabethics.com/science/statistik-dodsorsaker-for-2015-socialstyrelsen/
  9. http://www.diabethics.com/science/adrian-16-manader/
  10. http://www.diabethics.com/science/dodsorsaksregistret-for-2017/
  11. https://www.socialstyrelsen.se/statistik-och-data/statistik/statistikamnen/dodsorsaker/
  12. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1408214
  13. https://gupea.ub.gu.se/handle/2077/57744
  14. http://www.diabethics.com/science/respekt-for-insulin/
  15. https://lifeforachild.org/

 

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

 

Mucin capsule

30 October, 2019

What if we could resolve insulin production in patients who have lost it, with beta cells in a natural product? Very experimental research so far, but indeed intriguing.

For a viable cure, not only for a few but for all people with insulin-dependent diabetes researchers must resolve, or replace, insulin secretion and also hamper the destruction of beta cells by the immune system. We seems closer the first part since there is a race currently with several ongoing projects, I wrote about the most promising in my comprehensive article in the end of last year 1. The latter regarding the etilogy and what causes the disease, is unfortunately neglected research and don´t get much attention. Sometimes I see comments in social media as “that doesn´t help us”. If we wants other to care and support research, we should start with ourselves. Do we want to support prevention, so that other not get the disease? But this research is also important particular considering that we must know the cause and manage to hamper the immune system for a functional cure. A lot of my focus have been in this area for years, even before I started Diabethics. The case is that we know that the T-cells, the ones actually destroys the beta cells, are autoreactive years after diagnose, even though we don´t know to what extent. In this 12 year follow up they found that “In conclusion, multiple islet antibodies or GADA alone at diagnosis of diabetes predict future complete β-cell failure. After diagnosis, GADA persisted in most patients, whereas ICA development in patients who were antibody negative at diagnosis indicated decreasing β-cell function.” (2). It´s actually the last five years that we have seen studies with longer follow-ups of C-peptide, reflecting remaining insulin secretion (3), that we have seen that the decrease of insulin production continue the whole life, even though in general people have absolute defiency shortly after diagnose (not all with LADA, that can take some time). Here a few of those studies, in humans. TrialNet 4, T1D Exchange Group 5, TIGI consortium who with a large patient group said “we can calculate that for patients receiving a diagnosis of diabetes ≤10.8 years of age, it would take 0.6 years to reach the clinically important threshold of absolute insulin deficiency (0.2 nmol/mmol [equivalent to 200 pmol/L]) ), compared with 2.7 years in the older group (diagnosed >10.8 years of age”, 6. C-peptide decline doesn´t say anything about the eventual remaining autoreactivity, which theoretical could be due to few beta cells working too hard and giving up. But it seems like yes, most probably we have an over-reactive immune system even years after diagnose. The case is, we don´t know what eventually would happen if we were able to replace lost beta cells with own beta cells, since this is impossible.

Regarding replacing cells that could produce insulin as for a healthy individual, some are already in human clinical trials since years, as Viacyte, and some are about to start next year, as Semma or now Vertex Pharmaceuticals who recently acquired Semma Therapeutics for $950M, 7. Professor Doug Melton talks about the clinical trials taking place next years in this short clip of five minutes 8, and Semma later published more information about the trials 9.

Both Viacyte (10) and Sernova Corporation (11) have communicated positive result this fall, with detective C-peptide in patients. The companies have different approach as can be seen in my article “closer a cure”, for example Viacyte use stem cells and Sernova beta cells from donors. In both cases immunosuppression is a must, at least so far, which we wants to avoid for the mass. I get a bit annoyed about the communication skills in these companies though. On one hand, I think it reflect the hope we all have and we just wants a minor progress to freak out, they give us that. On the other hand, since I´m skeptical I think there is also a race about investments which means positive news are heavily anticipated, as well as not mention too much. We are anyhow moving forward, baby steps are also steps.

A NEW COMPETITOR

A few days ago researchers from Swedish KTH Royal Institute of Technology published a paper in Advanced Functional Materials with a different method to encapsulate cells. The group is led by researcher Thomas Crouzier, pictured below.

They addressed the challenge that many researchers for years have met, that anything implanted cause a FBR – foreign body reaction (12). The immune system try to get rid of the visitor, and fibrosis often occur. Fibrosis is the formation of connective tissue as a reparative response to injury or damage, but when this happens for example around a capsule the functionality is lost. Some of the most promising within diabetes trials shows less FBR though. Most groups of researchers use the alginate from brown algae, as I describe in my article above, but the KTH group made a gel from Mucin biopolymer, a mucin-gel or muc-gel. Mucin is actually a part of the saliva. Mucin also occur naturally in human bodies forming a Mucus Membrane, 13, 14, and consists of glycoproteins, 15. The gel the KTH researchers use comes from cows, and takes only a few days to manufacture. The group have only tried in mice so far, mice are not humans, and this is very experimental research. Interesting though is that Muc‐gels do not elicit fibrosis 21 days after implantation in the peritoneal cavity. The picture below shows a comparison after explants (21 days), between alg-gel and muc-gel. Under the picture you see an explanation, but in short the muc-gel doesn´t cause any inflammation or fibrosis, and it dampened the macrophage activation – meaning very accepted by the body. Remember, mice.

Please note that we don´t know their composition of the alg-gel, and cannot judge differences with the alg-gels in other trials. Also, as well as fibrosis is very important that’s not all. Nutrients must be able to cross the membrane of the gels surface, and in our case secrete insulin.

VISIT TO THE LAB

At Friday I met with one of the researchers in Thomas group, Hongji Yan. We had a long discussion of what they have found so far, and what is next. Pictured below is Hongji in their lab, holding a small syringe with the muc-gel.

 

I got the chance to see it, and as a scientific nerd that has worked hard with particular these areas, etiology – the cause of autoimmune diabetes – and the cure, this is like really cool. Also important, why I wear gloves is not that it is toxic or dangerous, but in this very early stage it´s security first (times 100).

First, the gel in a small syringe where it´s kept in the process of manufacturing.

The size here is small, please be aware of that this is the one used in mice.

Enlarged, the reason to the blurriness.

The group sees many potential areas where it could be used, as well as to encapsulate beta cells. They are in discussions with possible collaborations for tests with beta cells and I got glimpse of the coming paper where they move on, which I can´t disclose yet. They also highlight the possibility for implantable CGM´s where this might be used in the future. Technology a person have inserted for a long time have some kind of an anti-inflammatory steroid drug. For example pacemakers, and in the world of diabetes the only CGM that is approved for 180 days is the Eversense, where the sensor has a silicone ring that contains a small amount of dexamethasone acetate. The dexamethasone acetate minimizes inflammatory responses (16).

Paper as an abstract 17.

SUMMARY

The groups in the front line of encapsulation of beta cells have tried a lot of materials and several are using alginate made of brown algae. That doesn´t mean they must have the best and only solution, even though they obviously are ahead.

Why am I excited about mice research, tested a short period without beta cells, since other are some steps ahead? Main reason is that the gel could eventually be made of the persons own saliva, hypothetical. If that would work this is a major advantage since we most probably would avoid immunosuppression. Second, since we are moving forward but still have no solution, competition is great of course. For us as patients we need as many projects as possible, that is not awaiting the result from a competitor. Third, the gel days a few days to produce and I personally would think it´s a low production cost, not confirmed though.

Of course, the researchers already ahead in clinical trials have an advantage considering timing, but I think it´s very important researchers gets the possibility to try other ways until we have something that actually works, particularly since I find it interesting if this gel means we possibly could avoid immunosuppression. Many trials works well in mice and other animals, this as well, but that is not humans. Research needs funding, and focus must now be on moving to humans. We need a cure, and we´ll see a cure. Not tomorrow, quite sure within those five years we`ve all heard of. The first solution we will see within this five years will not be for all, for a viable cure we need a solution where we avoid immunosuppression, we need a way to inhibit the autoreactive immune system and something that lasts. What happens when the gel described in this article disappear? Nobody knows, the researchers speculate that the beneficial effect of the gel on the immune system could remain even when the gel diminish. It will be exciting to follow.

References:

  1. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes/
  2. https://diabetes.diabetesjournals.org/content/51/6/1754
  3. http://www.diabethics.com/diabetes/cpeptide
  4. https://care.diabetesjournals.org/content/39/10/1664
  5. https://care.diabetesjournals.org/content/38/3/476
  6. https://care.diabetesjournals.org/content/41/7/1486.long
  7. https://www.fiercebiotech.com/biotech/vertex-plunks-down-950m-for-stem-cell-player-semma-therapeutics
  8. https://www.wbur.org/commonhealth/2019/06/27/future-innovation-diabetes-drugs?fbclid=IwAR23r2F4QqiRWIg12x07WpPpJEY6LsYCuQU7uMqUt8Wm2K9sPB6-XpGipf4
  9. http://www.semma-tx.com/media1/semma-therapeutics-announces-pre-clinical-proof-of-concept-in-two-lead-programs-in-type-1-diabetes?fbclid=IwAR2f7e0TAEkhtzgTiVABvF52YAnUsPDLiBdtgyEH7WNC4tltIlD3-q4c4NA
  10. https://viacyte.com/archives/press-releases/viacyte-to-present-preliminary-pec-direct-clinical-data-at-cell-gene-meeting-on-the-mesa
  11. http://www.investmentpitch.com/video/0_za40wogu/Sernova-reported-findings-that-further-validate-Cell-Pouch-and-therapeutic-cell-performance-in-Type-1-diabetes?fbclid=IwAR3bJINUsT9cXSHunaSxckZPwwr8nzkg6GTBZ-TSQCe1-43SmUTQVM1l9Bw
  12. https://mesh.kib.ki.se/term/D005549/foreign-body-reaction
  13. https://mesh.kib.ki.se/term/D009077/mucins
  14. https://mesh.kib.ki.se/term/D009092/mucous-membrane
  15. https://mesh.kib.ki.se/term/D006023/glycoproteins
  16. https://www.fda.gov/media/112159/download
  17. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201902581

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics


Tänk om vi kunde ersätta insulinproduktion hos de som förlorat den med nya betaceller i en kapsel av naturligt material? Väldigt experimentell forskning hittills, men oerhört spännande.

För ett funktionellt botemedel, inte bara för ett fåtal utan för alla med insulinbehandlad diabetes, måste forskarna lösa två svåra frågor, som jag skrivit om många gånger. Dels ersätta insulinproduktionen vi saknar, men också bromsa destruktionen av betaceller och det autoreaktiva immunförsvaret. Idag verkar vi faktiskt närmare den första delen eftersom det sedan länge pågår en kapplöpning med flera väldigt intressanta projekt, jag skrev om de viktigaste i en omfattande artikel i slutet av 2018 1. Den andra delen gällande etiologin och vad som orsakar sjukdomen, tycker jag är anmärkningsvärt negligerad forskning som får för lite uppmärksamhet. Emellanåt skriver människor ”det hjälper ju inte oss”. Om vi önskar att andra bryr sig och bidrar till forskningen borde vi kanske starta med oss själva. Vill vi att andra inte drabbas av sjukdomen? Men denna forskning är även viktig ur ett annat perspektiv, för ett funktionellt och varaktigt botemedel för alla och inte bara ett fåtal så måste vi veta vad som orsakar sjukdomen och lyckas dämpa immunförsvarets angrepp. Mitt intresse och fokus på har varit stort inom detta område långt innan jag startade Diabethics. Vi vet nämligen att T-celler, de som i själva verket förstör betacellerna, är autoreaktive flera år efter diagnos, även om vi inte vet i vilken omfattning. I denna 12-årsuppföljning, som jag postat i flera artiklar, fann de att ”In conclusion, multiple islet antibodies or GADA alone at diagnosis of diabetes predict future complete β-cell failure. After diagnosis, GADA persisted in most patients, whereas ICA development in patients who were antibody negative at diagnosis indicated decreasing β-cell function.” (2). Utöver detta är det först sista fem åren som vi fått mer evidens genom fler longitudinella studier av C-peptid, som speglar kvarvarande insulinsekretion (3), som vi fått mer belägg för att insulinproduktionen fortsätter minska hela livet, även om alla har absolut insulinbrist kort efter diagnos (undantaget de med LADA). Här är ett par av dessa studier. TrialNet 4, T1D Exchange Group 5, TIGI consortium som med en större patientgrupp sa “we can calculate that for patients receiving a diagnosis of diabetes ≤10.8 years of age, it would take 0.6 years to reach the clinically important threshold of absolute insulin deficiency (0.2 nmol/ mmol [equivalent to 200 pmol/L]) ), compared with 2.7 years in the older group (diagnosed >10.8 years of age”, 6. Minskningen av C-peptid I sig säger inte allt om eventuell aktivt, aggressivt immunförsvar, vilket teoretiskt skulle kunna bero på att det är för få betaceller kvar och dessa får arbeta för hårt, och ger upp. Men allt sammantaget säger oss att ja, vi har sannolikt ett autoreaktivt immunförsvar även flera år efter diagnos. Saken är även den, vi vet inte vad som eventuellt skulle kunna ske om vi hade möjlighet att tillföra saknade betaceller med egna betaceller, eftersom detta är omöjligt.

Av forskningen som syftar till att ersätta insulinproduktion likt för en frisk människa, är flera i kliniska humanförsök sedan flera år, likt exempelvis Viacyte, och ett par avser starta nästa år, likt Semma eller numer Vertex Pharmaceuticals som köpte Semma nyligen för 950 miljoner dollar, 7. Professor Doug Melton berättar här att de kliniska försöken påbörjas nästa år, ett klipp på fem minuter som jag postade på min sida 8, och lite senare publicerade Semma mer information om försöken, som jag också la ut på mina sidor 9.

Både Viacyte (10) och Sernova (11) har presenterat positiva resultat i höst, med detekterat C-peptid hos patienter. Företaget har lite olika angreppssätt som syns i min artikel ”closer a cure…”, exempelvis använder Viacyte av stamceller framtagna betaceller och Sernova betaceller från donatorer. I båda fallen är immunosuppression ett måste, åtminstone hittills, vilket vi vill undvika för den stora massan. Jag blir smått irriterad på kommunikationsförmågan hos Viacyte och Sernova. Å ena sidan så reflekterar deras pressreleaser hoppet vi alla har, vi behöver bara små framsteg för att bli exalterade. Å andra sidan, eftersom jag personligen är av naturen skeptisk så vet jag om någon att det är kapplöpning om forskningsmedlen likväl vilket innebär att alla framsteg är efterlängtade, likväl de inte vill avslöja för mycket. Oavsett så tar vi små små steg, som även det är steg framåt trots allt.

EN NY AKTÖR

För ett par dagar sedan publicerade forskare från Kungliga Tekniska Högskolan i Stockholm, KTH, en studie med en annorlunda metod att kapsla in celler. Gruppen leds av Thomas Crouzier, på bilden här.

De antog utmaningen flera forskare mött i flera år i många sammanhang, att allt man försöker transplantera orsakar en främmande kroppsreaktion, jag väljer att förkorta den likt på engelska nedan, FBR (12). Immunförsvaret försöker bli av med inkräktaren, och stöter bort det eller kapslar in det med vävnad. Om detta sker med en exempelvis en kapsel med betaceller så tappar man funktionen. De mest lovande försöken hittills inom diabetes visar dock mindre FBR. De flesta grupper av forskare inom diabetes använder idag alginat av brunalger, som jag beskrivit flera gånger i många artiklar, men forskarna från KTH har gjort en gel av mucin, en mucingel, som ursprungligen är en del av saliven. Mucin finns naturligt i kroppen och utgör bland annat slemhinnor, 13, 14, och består av glykoproteiner, 15. Det mucin som forskarna vid KTh använt kommer från kossor, och tar bara ett par dagar att tillverka. De har endast testat på möss hittills, möss är som bekant inte människor, och detta är så här långt mer experimentell forskning. Intressant dock är att denna gel inte framkallar FBR, främmandekroppsreaktion, 21 dagar efter transplantation i bukhålan på mössen. Bilden nedan visar en jämförelse efter man tagit ut kapslarna efter 21 dagar, mellan kapslar av alginat och mucin. Under bilden ser du en förklaring, men i korthet kan sammanfattas att mucinet inte orsakar inflammation eller FBR, och det hämmar även aktiviteten av makrofager – vilket innebär bättre acceptans av kroppen.

Betänk att vi inte vet hur KTH´s alginat ser ut eller förhåller sig till de som använts på andra platser, så det är förhastat att dra slutsatsen att gelen är överlägsen alginat. Dessutom, likväl som FBR är extremt viktigt är det inte allt i detta fallet. Näringsämnen måste kunna passera membranet av kapseln och i vårt fall måste insulin kunna frisättas på ett adekvat sätt.

BESÖK PÅ LABBET

I fredags träffade jag en av forskarna i Thomas grupp, Hongji Yan. Vi hade ett långt samtal om vad de funnit hittills, och vad som sker härnäst. Bilden nedan är Hongji i deras lab, som håller i en liten spruta med gelen.

 

 

Jag fick möjligheten att se deras lösning, och likt den vetenskapliga jättenörd jag är som har arbetat hårt i många år särskilt med fokus på särskilt dessa områden, etiologin ­- orsaken till autoimmun diabetes – och botemedlet, är detta väldigt spännande. Storleken här är extremt liten, betänk att detta är vad som använts i möss. Även viktigt, varför jag använder handskar är inte för att det är giftigt eller farligt, detta är tidig forskning och säkerheten först, gånger 100.

Först gelen i en liten spruta där den förvaras i efter produktion.

Storleken här är väldigt liten, betänk att detta är den kapsel som använts i möss.

Här förstorad bild varför den blir blurrig.

Forskningsgruppen ser manga potentiella användningsområden var detta skulle kunna användas, likväl till att kapsla in betaceller. De diskuterar potentiella samarbeten med flera andra forskare gällande försök med just betaceller, och jag fick en skymt av kommande publikationer som de arbetar med, som jag inte kan berätta något om dock. De lyfter även andra användningsområden där detta kan komma användas i framtiden, exempelvis i implanterbara CGM. Teknik som en person har i kroppen en längre tid har även inkluderat något typ av antiinflammatoriskt läkemedel. Exempelvis pacemaker, och i vår diabetesvärld är den enda CGM som är godkänd för längre bruk (180 dagar) Eversense, där silikonringen har en liten mängd dexametasonacetat. Dexametasonacetat miminerar inflammation (16).

Studien från KTH som abstrakt 17.

SUMMERING

Forskargrupperna som är längt fram i racet mot ett botemedel för närvarande har testat en uppsjö av material för kapslarna och många använder alginat gjort av brunalger. Det betyder inte att de har den enda tänkbara lösningen, även om de för närvarande har ett försprång.

Varför är jag så exalterad över forskning på möss som jag är evinnerligt less på, som är testat en kort period, i synnerhet då andra har ett försprång? Huvudskäl är att gelen eventuellt skulle kunna tas fram av patientens eget saliv, hypotetiskt. Om det skulle fungera är det en gigantisk fördel eftersom vi då högst sannolikt skulle undvika immunosuppression. För det andra, eftersom vi sakta rör oss framåt men ännu inte har en färdig lösning, så är konkurrens bra och nödvändigt för oss patienter. För vår del behöver vi så många projekt som möjligt, som inte sitter och väntar in ett eventuellt misslyckande av konkurrenter innan de faktiskt går vidare. För det tredje, gelen tar bara ett par dagar att ta fram och jag utgår personligen från att framtagningskostnaden är låg, ej bekräftat dock.

Naturligtvis så har forskningen som redan är i kliniska försök en fördel gällande tidsaspekten, men jag tycker också det är viktigt att andra forskare får chansen att testa andra sätt tills vi faktiskt har en fungerande lösning, i synnerhet om denna gel skulle innebära att vi skulle undvika immunosuppression, med anledning av användning av patientens eget saliv eller för att det ger bättre acceptans av kroppen. Många försök fungerar väl hos möss och andra djur, detta likväl. Forskningen behöver medel, och fokuset måste vara att ta det till människor så snabbt som möjligt. Vi vill ha ett botemedel, och kommer se ett botemedel. Inte imorgon, men högst troligen inom de fem åren vi alla hört till leda. Den första lösningen som vi kommer se kommer dock inte vara för alla, ett funktionellt botemedel innebär att vi undviker avstötningsmedel, immunosuppression, att vi kan stoppa immunförsvarets angrepp och ha något som varar länge, helst för alltid. Vad händer när gelen beskriven i artikeln försvinner i kroppen? Ingen vet, forskarna spekulerar kring att en bevarad effekt av gelen mot immunförsvaret skulle kunna bestå även då gelen försvinner. Detta vet vi inte idag, men detta kommer vara oerhört intressant att följa.

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/science/closer-a-cure-for-autoimmune-diabetes
  2. https://diabetes.diabetesjournals.org/content/51/6/1754
  3. http://www.diabethics.com/diabetes/cpeptide
  4. https://care.diabetesjournals.org/content/39/10/1664
  5. https://care.diabetesjournals.org/content/38/3/476
  6. https://care.diabetesjournals.org/content/41/7/1486.long
  7. https://www.fiercebiotech.com/biotech/vertex-plunks-down-950m-for-stem-cell-player-semma-therapeutics
  8. https://www.wbur.org/commonhealth/2019/06/27/future-innovation-diabetes-drugs?fbclid=IwAR23r2F4QqiRWIg12x07WpPpJEY6LsYCuQU7uMqUt8Wm2K9sPB6-XpGipf4
  9. http://www.semma-tx.com/media1/semma-therapeutics-announces-pre-clinical-proof-of-concept-in-two-lead-programs-in-type-1-diabetes?fbclid=IwAR2f7e0TAEkhtzgTiVABvF52YAnUsPDLiBdtgyEH7WNC4tltIlD3-q4c4NA
  10. https://viacyte.com/archives/press-releases/viacyte-to-present-preliminary-pec-direct-clinical-data-at-cell-gene-meeting-on-the-mesa
  11. http://www.investmentpitch.com/video/0_za40wogu/Sernova-reported-findings-that-further-validate-Cell-Pouch-and-therapeutic-cell-performance-in-Type-1-diabetes?fbclid=IwAR3bJINUsT9cXSHunaSxckZPwwr8nzkg6GTBZ-TSQCe1-43SmUTQVM1l9Bw
  12. https://mesh.kib.ki.se/term/D005549/foreign-body-reaction
  13. https://mesh.kib.ki.se/term/D009077/mucins
  14. https://mesh.kib.ki.se/term/D009092/mucous-membrane
  15. https://mesh.kib.ki.se/term/D006023/glycoproteins
  16. https://www.fda.gov/media/112159/download
  17. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201902581

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

När sjukvården sviker dig

24 February, 2020

Vad händer när diabetesvården vänder en person med diabetes, eller förälder till ett barn, ryggen till? Det är sällan ens fel att två träter, men om de enda vi har att luta oss mot inom sjukvården och i diskussioner med skola, arbeten, myndigheter, andra sjukvårdsinstanser etc, om de inte lyssnar och förstår, vem finns då att tillgå? Självklart kan det finnas tillfällen då relationen ställs på sin spets, jag vet att vår svenska diabetesvård försöker så långt det är möjligt, kanske mer än annan vård, säkerställa att dialogen med patienten och föräldrar aldrig blir infekterad och förstörd. Det är fint och nödvändigt, för av många konsekvenser som annars kan ske är det värsta att en väldigt sjuk och trasig person helt lämnas åt sitt öde. Man har alldeles tillräckligt att tänka på med en kronisk, allvarlig sjukdom, men då det är ett barn som hamnar i kläm blir jag uppriktigt fly förbannad. Vad är värre än det? Hur kan ett barn ha förtjänat det? Vad får det för långtgående konsekvenser, för barnet och familjen?

BAKGRUND

All form av diabetes är kronisk och självbehandlad sjukdom. Vid debut, eller strax efter, får många höra av ens behandlande läkare att ”du ska bli din egen bästa doktor”, motsvarande till föräldrar till barn med autoimmun diabetes (även typ 1 diabetes, jag använder dock genomgående autoimmun diabetes. Ett nytt namn på sjukdomen som definierar vad det i själva verket är). Vi får verktyg och utbildning för att detta ska vara möjligt, det är dock lättare sagt än gjort. Sista fem åren har ett paradigmskifte skett gällande tekniska hjälpmedel, något ingen har större del i än jag själv. Jag har lagt ofattbart mycket tid på att få igenom denna förändring, och för att vara krass och ärlig är jag inte ett dugg förvånad att det gått så bra som det de facto gjort. Saklig, vetenskaplig, hälsoekonomisk approach har bidragit väldigt mycket 1.

Jag har i många artiklar varit tydlig med att vi i Sverige kanske har världens bästa diabetesvård, vi har idag definitivt högst prevalens av tekniska hjälpmedel, men jag har även varit kritisk mot professionens ibland brist på tekniskt kunnande samt industrins brist på kunskap om diabetes. Delvis bottnar det i tidsbrist. Tekniska hjälpmedel ger i hög utsträckning en chans vi inte hade tidigare, en chans att nå målvärden som minskar risken för komplikationer eller förtida död. Men de gör inte jobbet, det gör vi – och det är fortsatt tidsödande och krävande och oförutsedda händelser sker. Skillnaden mot tidigare är att vi nu faktiskt ser vad som sker, om vi har sensorbaserad glukosmätning. Vi har inte gått från 0 till 100, tekniken är inget botemedel och autoimmun diabetes inte ett självgående tåg plötsligt. Jag tangerar detta bland annat här, trots ett helt annat ämne 2.

MÖJLIGHETER IDAG

I augusti 2018 publicerade jag en artikel om framtidens diabetesvård, avseende nästa steg gällande tekniska hjälpmedel 3. Det är en mina mest lästa och spridda artiklar hittills. Det första så kallade closed loop-systemet blev tillgängligt i november förra året, något jag arbetat hårt för själv 4. Medtronic 670G är det enda systemet hittills som både ökar och minskar insulintillförseln halvautomatiskt, den justerar basalen – basinsulinet – själv. Bolus, måltidsinsulin, ger man manuellt själv. Inom ett par år kommer det flera system i kategorin, som kommer revolutionera behandlingen. Efter att sensordriven glukosmätning på endast fem år blivit standard för barn med autoimmun diabetes och hos uppskattningsvis ca 85% av vuxna med sjukdomen, så förbättras uppföljningsparametrarna som syns i min ”diabetesodyssé del 1” ovan. Det gör även att incitament för den breda massan med en halvt självreglerande insulinpump blir svagt. Frida Sundberg, barndiabetolog i Göteborg, beskrev det fint i våras i samband med teknikkonferensen ATTD, gällande utfallet av Medtronics studie (5); ”Som jämförelse kan noteras att enligt SWEDIABIDS årsrapport för 2017 hade redan då 49% av alla barn yngre än 6 år med diabetes HbA1c under 52 mmol/mol och 75% av denna helt oselekterade population hade HbA1c under 56 mmol/mol. Så ja, det är bra att Medtronic gör dessa studier, och små barn behöver lika bra insulinbehandling som vuxna, men frågan är hur mycket detta system tillför för små barn med diabetes i dagens Sverige. Och med tanke på CGM-kurvornas utseende är det tveksamt om systemet ger deras föräldrar bättre nattsömn.”

Jag berör precis detta i min artikel i samband med godkännandet i Sverige, kriterierna verkade då, och ännu mer idag, rimliga. Alla är inte betjänta av tekniken, och de studier som utförts har oftast varit på patienter med lite högre HbA1c. Dock, med det viktiga tillägget att de där gör nytta och fler av dessa patienter kanske borde ges möjlighet.

#WeAreNotWaiting

We are not waiting är ett gäng väldigt kreativa och tekniskt duktiga människor som skapade Nightscout för ca 6 år sedan. Nightscout, eller CGM in the cloud (dvs CGM i molnet, anspelar på molnbaserad tjänst/mjukvara), är ett DIY-projekt. DIY betyder Do It Yourself, och bygger på open source – att allt människor gör ideellt finns öppet tillgängligt för andra och det är råd och flödesscheman för hur man sätter samman ”sitt eget system”. Syftet var att dessa människor tyckte det gick för långsamt för industrin, hur bra teknik vi än har är det inget botemedel, och de vill förbättra sina egna möjligheter, eller sina barns, och vara så lite begränsade som möjligt. En skeptiker som följt mig en tid tänker kanske, varför är senvägen att äta LCHF inte klokt men däremot att använda ej beprövad teknik? I grunden är jag naturligtvis för vetenskap och forskning, men dessa produkter som används för Nightscout är CE-märkta och i många fall görs inga ingrepp alls. Men den stora skillnaden är att tekniken här avser just att förbättra möjligheterna och minska begränsningarna. En restriktiv diet är tvärtom.

Ursprungligen tog personerna som startade #wearenotwaiting signalen från Dexcom G4 vidare till molnet och därigenom möjliggjordes en webbapplikation med rapporter men även att skicka vidare signalen, dvs sensorvärdet, till en följartelefon eller en klocka. Idag har detta byggts ut till att omfatta många fler produkter, och antalet användare är många globalt sett. Hur många vet jag inte. Viktigt att nämna är att detta inte är godkända CE-märkta produkter, men man använder CE-märkt hårdvara. Idag har de flesta tillverkare av sensorer exempelvis följarfunktion, men Nightscout ligger hela tiden i framkant med utökade funktioner. Här finns samlad information och lite guidningar hur man går tillväga 6. I korthet kan sägas att det finns dessa alternativ:

  1. Spegling. Det vill säga att sensorvärdet från officiell, godkänd produkt speglas för att möjliggöra något den officiella produkten inte kan. Exempelvis skicka vidare som följarfunktion, vidarebefordra till mer smidig lösning, exempelvis en klocka.
  2. Egen algoritm. Här tas rådata från sensorn och en algoritm i exempelvis en app gör motsvarande som den officiella appen gör. Visar ett sensorvärde och en trend. För den oinvigde kan detta tyckas låta läskigt genom att detta inte testats i studier, men jag som i allra högsta grad jobbar för vetenskapen kan intyga att detta idag är väl testat och används av många jorden runt. Dock, fortsatt inte på samma sätt som de officiellt godkända och CE-märkta produkterna.
  3. Styra insulinpumpar. Lite kul är det att flera inom detta kreativa gäng sedan flera år använt loop, halvt eller helt självstyrande insulinpumpar ihopkopplade med sensor. De har av befintlig utrustning byggt samman dem, långt innan det finns tillgängligt. Här används tre olika varianter:
    3a. OpenAPS. Inkluderar en insulinpump, en sensor, en liten dator som har mjukvaran, kärnan i systemet, och en mobiltelefon där allt styrt ifrån. För värden som grund för insulinjustering används alltså officiell och CE-märkt produkt, men med tredjepartsalgoritm. Viktigt att poängtera är att man naturligtvis parallellt kan använda den medföljande, CE-märkta programvaran om man vill. Systemet går att köra helt automatiskt samt öppet, det sistnämnda innebär att systemet ger löpande förslag på insulindoser, men man beslutar själv. Observera: systemet sätts samman av användare själv, av säkerhetsmässiga och legala skäl. Detta rekommenderas inte över huvudtaget om man inte är tekniskt kunnig, man måste veta vad man gör.
    3b. AndroidAPS. Likt ovan men här körs allt från en android-telefon och ingen dator behövs.
    3c. Loop. Körs på en iPhone som med fördel används som nav för sensor likväl. Den kommunicerar med insulinpumpen via en blåtands-modul som heter Rileylink. Detta system är stängt och helt automatiskt, men man kan naturligtvis öppna det när man så önskar och styra det likt ovan, själv alltså. Naturligtvis gäller även här samma likt ovan, detta är inte för vem som helst utan ställer krav på användaren, och allt under eget ansvar.

Intressant och viktigt i sammanhanget är att nämna att två av de nya bolagen inom closed loop, Bigfoot och Beta Bionics som jag nämner i min artikel ”closed loop update”, är helt eller delvis sprunget ur #wearenotwaiting. Bigfoot i allra högsta grad, Beta Bionics har anställt flera DIY-människor. Organisationen stöds av många, världens största insamlingsorganisation för atuoimmun diabetes, JDRF, har flera gånger uppmanat industrin att öppna källkoden. Incitament för etablerad industri skulle vara att deras hårdvara ändå används, då de ändå inte tillhandahåller de funktioner som går att lösa samt inte minst – interoperabilitet, att koppla samman de produkter man själv vill använda, just eftersom sjukdomen är krävande och allvarlig. Detta nämns bland annat här 7. #wearenotwaiting-rörelsen har vid ett par tillfällen fått välförtjänt uppmärksamhet från industrin. För snart fyra år sedan publicerades denna fina artikel i New York Times, bland annat; “Industry executives say the pace of user-driven innovation was one reason the Food and Drug Administration recently reclassified remote glucose-monitoring devices, hastening approval for new models by big companies like Dexcom and Medtronics.” Artikeln här 8.

I Sverige rekommenderas att använda CE-märkta produkter och professionen kan avråda användning av annat, men det saknas lagligt stöd för ett förbud. Läkemedelsverket publicerade i mars 2019 en lång, sammanfattande artikel i ämnet, där de som en passus refererar till mig, referens nummer 6 (det är väldigt stort att en statlig myndighet refererar till mig, även om det ur vetenskaplig synvinkel borde skett tidigare) 9.

Det sändes ett ca 30 minuter långt inslag i Sveriges Radio om detta våren 2018 (inslaget är 60 minuter men första 30 handlar om detta), där en desperat förälder ger inblick i varför man gör detta. Rekommenderas särskilt de som är skeptiska på sättet ”onödigt, förstår inte”, att lyssna, 10.

I Barnläkarföreningen för endokrinologi och diabetes egenvårdsplan inkluderas numer en text som förvånade både mig och flera läkare som missat detta. Det står ”….Egenvårdsplanen avser egenvårdsinsatser med CE-märkt medicinteknik.” I sak ovidkommande då man inte alltså har lagstöd för ett förbud, detta är bekräftat av flera läkare samt jurist till mig personligen. Dokumentet här 11.

Det mer intressanta är, om diabetesvården inte kan eller ska uppmuntra till användande av tredjepartslösningar som ej är godkända, hur ska de förhålla sig till det då? Ska patienter och föräldrar ljuga för att de är rädda att bli ifrågasatta, då de hittar en väg till bättre hälsa på kort och lång sikt, och kanske ett bättre liv? Det är naturligtvis en absurd tanke. Jag tycker man bör titta på hur man gör i Australien och Danmark. Där har det gått från att #wearenotwaiting har varit något som man närmast låtsats om inte existerar till att ha ett dokument med förklaring och officiellt förhållningssätt, fortsatt inte en rekommendation dock. Diabetesförbundet i Australien skriver i sin summering;

“Diabetes Australia believes that people with diabetes should be able to choose the best management solutions for their diabetes. Diabetes Australia does not endorse DIY systems for people with diabetes, however the inability of currently approved diabetes management devices to ‘talk to’ each other is prompting people to use DIY solutions as part of their diabetes management. With the availability of open source software and instructions for how to build a DIY solution on the internet, people with type 1 diabetes cannot be stopped from accessing this information, and we need to ensure people are informed of the full range of management options for type 1 diabetes, as well as their benefits and risks. We recognise that health professionals cannot recommend DIY technologies to people with diabetes. Health professional recommendations should be for devices that have been approved through the regulatory process for safety and effectiveness. However, there will always be some people who accept a level of risk and choose to take the DIY approach. These people should continue to receive support and care from their diabetes healthcare professional and the health system. It is important that we understand the medico-legal and professional issues so that health professionals can continue to support people with diabetes, whatever their diabetes management decision. Diabetes Australia supports the development of an industry digital standard that would enable devices from different companies to be integrated and ‘talk’ to each other.”

Dokumentet här 12.

I Danmark finns i Köpenhamn Steno Diabetes Center som är ett sjukhus men även forskningscenter med mycket gamla anor. De har vågat ta i frågan på ett pragmatiskt och konstruktivt sätt, och har även de publicerat ett offentligt dokument som bland annat säger;

”Brugere af DIY medicinsk udstyr på SDCC
SDCC anerkender, at myndighedsgodkendt medicinsk udstyr aktuelt ikke til-godeser samtlige brugeres ønsker og behov. Det er SDCCs målsætning, at alle brugere med diabetes sikres bedst mulig diabetesbehandling, herunder den bedst mulige livskvalitet. For en andel af brugerne kan det omfatte brug af DIY-medicinsk udstyr. Sundhedsprofessionelle på SDCC kan ikke rådgive om den del af behandlingen, der specifikt relaterer sig til brugen af DIY-medicinsk udstyr, men brugere af DIY-medicinsk udstyr skal fortsat tilbydes den bedst mulige støtte i alle øvrige aspekter af diabetesbehandlingen. SDCC opfordrer brugere af DIY-medicinsk udstyr til at informere sundhedsprofessionelle på SDCC om valget af behandlingsmetode, således at den øvrige diabetesråd-givning kan tilpasses hertil.”

Dokumentet finns på både danska och engelska här 13.

I maj i år arrangerade Steno en konferens i ämnet, med 100 deltagare och föreläsare från flera länder. Enligt en person som deltog på detta seminariet så deklarerade en jurist från Steno något i stil med ”att vi måste ha en positiv attityd till att människor är engagerade och vill bidra till sitt eget bättre liv, allt annat innebär brott mot grundlagen i hela EU”.

Alla som läst hittills förstår alltså att det inte heller här är svartvitt. Det vill säga rekommendationen är fortsatt att bruka godkända produkter, men med ödmjukhet för att man med en allvarlig sjukdom kan vara benägen att använda hjälpmedel som man anser är bättre. Gör man detta valet vore det önskvärt att även svensk diabetesvård inte uppmuntrade till, men inte var avogt inställda så att patienter och föräldrar känner sig tvungen att ljuga. Risken finns även att viktig information går förlorad, jag vet flera exempel på där patienter och föräldrar undanhållit sanningen bakom de väldigt fina värdena som uppnåtts med DIY-teknik. Läkaren kliar sig i huvudet, men är nöjd med vad hen ser. Detta känns inte vidare modernt.

SAMSJUKLIGHET

All diabetes är allvarliga sjukdomar även om både risken för komplikationer och mortalitet är högre vid autoimmun diabetes än vid typ 2 diabetes. Allt påverkar diabetesen och diabetesen påverkar inte kanske allt, men mycket. Tyvärr drabbas många av andra sjukdomar, det finns inte så väldigt mycket data på prevalens av samsjuklighet då man har en autoimmun sjukdom, däremot är det väl känt att risken för att drabbas av just andra autoimmuna sjukdomar ökar då man insjuknat i någon av de sjukdomar som finns. Det finns nämligen väldigt många, minst 80 autoimmuna sjukdomar är etablerade 14. Vid autoimmun diabetes specifikt är det förhöjd risk för bland annat celiaki, 10% av alla barn som insjuknar i autoimmun diabetes i Sverige drabbas även av celiaki 15. En större amerikansk studie visade 2016 att 27% av de som drabbades av autoimmun diabetes drabbades av minst en autoimmun sjukdom till. Vanligaste adderade autoimmuna sjukdom var sköldkörtelautoimmunitet (24%), så här ser det ut i denna studie (16);

En annan mindre studie visade att 35,7% av 1167 vuxna med autoimmun diabetes hade minst en annan autoimmun sjukdom utöver sin diabetes, 47% av kvinnorna och 24% av männen. Även här var sköldkörtelautoimmunitet vanligast 17.

AUTOIMMUN DIABETES I SKOLAN

En ny undersökning genomförd av Barndiabetesfonden visar att 74% av barn med autoimmun diabetes inte har en dedikerad resurs i skolan. Utan stöd från skolan blir barnet och föräldrarna själva ansvariga för att sköta den livshotande sjukdomen under skoltid. Sedan 1 juli 2009 finns en lag som reglerar hälso- och sjukvård i skolan, 18. En av Sveriges främsta barndiabetologer, Gun Forsander, kommenterar här den nya undersökningen av Barndiabetesfonden;

”Det är krävande på många sätt att ha en komplicerad sjukdom som typ 1 diabetes, i synnerhet som barn. Hur elever bäst ska kunna få hjälp med sin diabetesegenvård under skoldagen har diskuterats sedan decennier i Sverige. Vårt land var först i världen att på nationell nivå utfärda riktlinjer för barns rätt att få stöd och sedan 1 juli 2009 finns också en lag som ska tillvarata elevernas intresse (1). Det har publicerats vetenskapliga artiklar hur denna lagstiftning har kunnat förbättra situationen för alltfler elever (2,3,4).

Även internationellt har problem under skoldagen med bristande stöd åt barn med diabetes uppmärksammats och för ett år sedan publicerade ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) såväl ett nytt kapitel om denna problematik i sina Guidelines som ett Policy Paper (5,6). Detta dokument ska gälla även i länder med betydligt svagare samhälliga resurser än Sverige.

Barndiabetesfondens undersökning visar att det fortfarande finns mycket kvar att göra för vissa elever som har typ 1 diabetes.

Dessbättre har vi i landet en lagstiftning som gör att barnens rätt att få stöd enligt sjukvårdens och föräldrarnas bedömning inte kan ifrågasättas. Extra personalresurs under skoldagen är ofta nödvändigt för att barnet ska kunna avlastas sin diabetesegenvård och kunna koncentrera sig på skolarbetet.”

Artikel här 19.

Detta är bedrövligt naturligtvis. Det beror sannolikt på flera faktorer, men jag har många gånger skrivit att människor utan kunskap om autoimmun diabetes och en ovilja att försöka förstå tror att tekniken gör allt. Jag som personligen möter väldigt få fördomar eller myter har dock vid flera tillfällen fått höra; ”varför skaffar du inte en sån pump så slipper du ju fundera mer?” Jag har inga problem att bemöta detta, utbildning och information är enda sättet. Som jag skrev ovan gör tekniken massor men någon måste sköta denna. Självklart är det krävande för en dedikerad resurs i en skola eller förskola att sätta sig in i allt som kommer med nya tekniska hjälpmedel, men om det ter sig allt för jobbigt kanske vederbörande är på fel plats. Vad är viktigare än att ta hand om ett barn med en allvarlig sjukdom, och ibland kanske flera sjukdomar som ytterligare försvårar situationen? Det går, chanserna är oerhört goda idag, men jobbet måste göras.

NÄR SJUKVÅRDEN SVIKER

ADDISONS SJUKDOM

Addison är en ovanlig sjukdom, uppskattningsvis 1300 personer har sjukdomen i Sverige, som beror på att binjurarna inte tillverkar tillräckligt med hormonerna kortisol och aldosteron. Kortisol och aldosteron är hormoner som behövs för bland annat regleringen av blodtrycket, saltbalansen och omsättningen av proteiner, glukos och fett. Det sistnämnda är naturligtvis problematiskt med kombinationen autoimmun diabetes och Addison, kortisol har en central roll i glukosmetabolismen, omsättningen och nyttjandet av glukos i kroppen. Förenklat kan sägas att kortisol, ofta kallat ett av ”stresshormonerna”, stimulerar glukoneogenes, leverns produktion av glukos från främst protein men även i viss mån fett, sänker cellernas känslighet för glukos och tros även kunna påverka glykogenolys, frisättande av lagrat glykogen till glukos i levern genom att stimulera glukagon (20, 21, mer lättläst 22). Hormonbristen ger symtom som trötthet, viktnedgång och yrsel på grund av lågt blodtryck. De flesta går också ned i vikt. Ett annat symtom är lågt blodtryck, som oftast visar sig som yrsel när man snabbt ställer sig upp. Personer med sjukdomen känner ofta ett starkt begär efter salt (salthunger). Karaktäristiskt för syndromet är gråbrun pigmentering på hud som exponeras för sol (23). Bristen på kortisol och aldosteron behandlas med läkemedel. All Addison är inte autoimmun men majoriteten är, benämns då MB Addison men jag skriver nedan bara Addison. Addison är en allvarlig sjukdom men behandlad så lever de flesta patienter ett helt normalt liv. Största problemet vid Addison utan annan samsjuklighet är en så kallad Addisonkris. Tillståndet kan uppstå vid olycka, infektion, diarré och kräkningar. En Addisonkris är ett livshotande tillstånd som kräver omedelbar behandling på akutmottagning på sjukhus med snabb tillförsel av hydrokortison direkt i blodbanan och dropp med saltlösning utan att invänta provsvar. Här från Svenska Addisonföreningen 24. Mortaliteten med Addisons sjukdom är förhöjd, en artikel i Läkartidningen från 2011 säger ”I två stora svenska epidemiologiska studier påvisades en drygt dubblerad risk för död hos patienter med primär bi­njurebarkssvikt och en sex gånger ökad risk för död i infektion. Detta kan till viss del ha orsakats av otillräcklig kortisol- och vätskeersättning i samband med infektion.” Artikeln 25.

ADDISONS SJUKDOM OCH AUTOIMMUN DIABETES

11-12% av alla som har Addison har även autoimmun diabetes, vilket innebär ca 150 personer i Sverige för närvarande. Risken att insjukna i Addisons om du har autoimmun diabetes är tio gånger högre än om du är frisk enligt en svensk studie från 2018, och risken är även högre att insjukna i yngre ålder, 26. Enligt uppgift finns färre än tio barn med dubbeldiagnosen i Sverige, jag har inte kunnat bekräfta detta dock. Det finns inte en enda studie som tittat på utmaningarna från tiden efter diagnos av den andra av de två sjukdomarna, det vill säga vad innebär det behandlingsmässigt att drabbas av antingen autoimmun diabetes eller Addisons sjukdom då man har den ena av de två sedan tidigare?

2017 publicerades dock en svensk studie som är oerhört intressant. Flera register har matchats för att titta på mortalitet för patienter med dubbeldiagnosen. Fördelen med att använda register här är att populationen blir större då Addisons är så pass ovanlig sjukdom, fortsatt blir ändock patientgruppen inte så väldigt stor. Studien tittade på både autoimmun diabetes och typ 2 diabetes och risken för mortalitet var fyra gånger så hög för personer med kombinationen Addisons sjukdom och diabetes vs ”bara” diabetes. Faktiska antalet dödsfall var alltså relativt få, 64 respektive 112. Att betänka är att det är väl känt att risken är förhöjd för förtida död redan vid diabetes vs friska 27, 28.

Det anmärkningsvärda med studien på diabetes och Addison är även att dödsorsakerna skiljer sig något mellan grupperna, fler dödsfall på grund av infektioner (inkluderat blodförgiftning) och ”okända orsaker” inträffade i gruppen med dubbeldiagnos. Även dödsfall av kända komplikationer är högre för gruppen med dubbeldiagnos vilket man inte vet orsaken till, forskarna har en hypotes att Addison ofta utvecklas under en tid innan diagnos ställs och därför har begynnande komplikationer hunnit uppstå, som inte är reversibla. De har delvis visat högre förekomst av en av de vanligaste komplikationerna, diabetesretinopati, med dubbeldiagnos. Retinopati är inte en dödlig komplikation, om än otäck, men bottnar i mikrovaskulära problem. Så logik finns i resonemanget, men det är inte visat (29). Så här ser mortaliteten ut i deras studier:

Det är på gång bättre läkemedel för Addisons sjukdom, så även här kommer framtiden underlätta mycket. Inför denna artikel sökte jag mer kunskap. Jag har läst om Addison och i princip alla andra autoimmuna sjukdomar sedan länge. Jag blev förvånad över det jag ska beskriva nedan, att man vid en mottagning verkar förminska problematiken i dubbeldiagnosen, inkluderat att hypoglykemi är närmast ofarligt. Vid autoimmun diabetes är det av vikt att ha all motregulation av hormoner som är möjligt. Den försämras ofta med lång duration av autoimmun diabetes, men framförallt hämmas den på flera sätt av för mycket cirkulerande insulin. Även om jag redan för tre år sedan skrev att kortisol inte är avgörande vid motregulation av en hypoglykemi, 30, så har det en bidragande roll. Svårigheten är att efterlikna kroppens frisättning av kortisol med dagens läkemedel, om låga nivåer så kan tillståndet bli kritiskt både med Adddisons sjukdom men ännu värre med kombinationen autoimmun diabetes – skälet är ett enzym som heter Fenyletanolamin-N-metyltransferas (31). Det är nämligen så att kroppseget kortisol stimulerar detta enzym att konvertera noradrenalin till adrenalin, absolut viktigaste hormonet i en motregulation. Vid en fungerande adrenalinproduktion så är förloppet att dels påverka frisättning av glucagon från alfacellerna i bukspottskörteln som i sin tur påverkar glykogenolys, frisättning av lagrat glykogen som blir till glukos i blodet, men adrenalin i sig påverkar också glykogenolys – det vill säga en dubbel hävstångseffekt. Vid avsaknad av kortisolproduktion så har man ingen motregulation alls med MB Addisons. Det är fritt fall, vilket de patienter jag talat med som har denna dubbeldiagnos väl känner igen. Dubbeldiagnosen kallas ibland Schmidts syndrom, men det begreppet används oftast med Addisons och autoimmun sköldkörtelsjukdom, det mer vanligt förekommande med autoimmun Addisons och autoimmun diabetes är Carpenters syndrom. Varför det inte finns någon konsensus kring begreppet är för att dubbeldiagnosen är väldigt ovanlig:

“Patients with Schmidt’s syndrome are at greater risk of hypoglycemia by having primary adrenal insufficiency (Addison’s disease). It is estimated that the prevalence of Addison’s disease in T1D is 0.3%. Therefore, glucocorticoid replacement must be carefully tailored and monitored closely to minimize hypoglycemic episodes and use insulin therapy safely. In this setting, diabetes control and adrenal glucocorticoid replacement turns into a difficult balancing act. Patients with Addison’s disease may experience hypoglycemia if their replacement dose is not high enough. However, there is limited guidance in the literature as to how to manage such patients and which is the best approach to prevent hypoglycemia in this population.” (3233).

Alla vi som lever med autoimmun diabetes har erfarit snabbt fallande hypoglykemier, trots dagens tekniska hjälpmedel. Jag vill vara tydlig med att jag ofta skriver att vi med autoimmun diabetes alltid måste vara på tå, jag kallar det ”koppla av med aldrig bort”, samtidigt som vi inte är tickande bomber som behöver en ledsagare intill oss hela tiden. Då talar jag om vuxna. Problemet blir att då allt påverkar diabetesen och en sjukdom adderas så försämras förutsättningarna. Både gällande fysisk och psykisk hälsa, men även livet.

För att skriva artikeln bad jag en av mina många kontakter inom forskarvärlden om hjälp, en professor inom diabetes, och jag sökte efter en forskare inom specifikt Addisons sjukdom. Detta med anledning av det jag skriver ovan, avsaknad av studier kring livet med dessa dubbla diagnoser. Denna man gav mig andra namn, och jag har talat med fyra av Sveriges mest kunniga professorer och forskare inom sjukdomen. Ingen av dem är expert på autoimmun diabetes, men de är väl insatt i utmaningen som kommer med kombinationen av dessa sjukdomar och ingen statuerar naturligtvis att det är lätt, tvärtom. Det råder uppenbarligen en stor kunskapslucka specifikt gällande barn med denna dubbeldiagnos, med anledning av hur sällsynt den är. Flera av referenserna i artikeln här har jag fått efter dessa samtal. Dessa samtal bekräftade även varför jag inte fann studier om livet med dubbeldiagnosen, det finns inte tyvärr.

NÄR SJUKVÅRDEN VÄNDER SIG MOT DIG

I Norrland finns en familj med tre barn, mamman och pappan lever åtskilda. En 9-årig flicka har haft autoimmun diabetes i sju år och för två år diagnostiserade hon med MB Addisons sjukdom, den autoimmuna formen. Jag blev kontaktad av mamman, Marlene, för ett par veckor sedan. Dottern Tira använder Medtronic 670G och de har adderat Nightscout beskrivet ovan, som speglar värdet. 670 har en funktion som är bra i sammanhanget, den stoppar insulintillförseln då glukosvärdet sjunker, men den har inget som höjer det. Viktigt att inte blanda ihop saker och ting, just med anledning av Addisons sjukdom i detta fallet och brist på ett av de motregulatoriska hormonerna. Medtronic 670G erbjuder i dagsläget ingen följarfunktion, sensorvärdet skickas till pumpen endast, som sedan tar beslut om eventuell förändring av basalen. Detta har både jag, andra patienter liksom flera inom professionen framfört som en brist till Medtronic, funktionen finns uppenbarligen då sensorn skickar signalen vidare till pumpen – varför inte skicka den vidare i ett steg till? För att möjliggöra detta så har Marlene satt en liten kabel mellan pumpen och en telefon, varav Tiras telefon skickar vidare värdet. Som jag beskrivit ovan, inget ingrepp i befintlig utrustning, ingen egen algoritm för tolkning av sensorvärdet.

Resursen som finns tillgänglig i Tavelsjö skola för Tira fungerar mycket bra och dialogen är god. Följarfunktionen använder Marlene för att ha en extra livlina, högst förståeligt diskonterat allt jag beskrivit ovan. För ett par veckor sedan skriver barndiabetesmottagningen på ett sjukhus i Norrland ett brev där de meddelar att ”det är viktigt att vara medveten om att det inte är tillåtet att använda icke CE-märkta produkter på barn och absolut inte begära av skolpersonalen att de följer blodsocker med sådan utrustning”. Har ni läst hittills vet ni att sjukvården inte ska rekommendera icke CE-märkt utrustning men absolut inte förbjuda det. Vad följden skulle bli var oklart, men det var ganska hårda ord som yttrades, och detta var ett nationellt beslut som snart skulle gå ut från alla mottagningar. Jag har läst breven. Jag började med att kontrollera dessa uppgifter, ingen av mina kontakter inom Barnläkarföreningen för diabetes kände till detta liksom SFD, diabetesläkarnas förening. Jag kontaktade då mottagningen med en begäran om att få detta skriftligt, samtidigt som jag mailade landstingets jurist och i enlighet med offentlighets- och sekretesslagen begärde ut detta dokument skyndsamt. Han svarade efter påminnelse att jag hade rätt i min teori, det finns inget sådant dokument, och en hänvisning till patientnämnden. Jag skriver till mottagningen att jag tror de kanske tolkat dokumentet från Läkemedelsverket jag länkar ovan för hårt, vilket de plötsligt bekräftar. Men vad handlade det ”kommer snart gå ut ett nationellt förbud” om? Ingen vet. Antingen har man uppenbarligen ljugit, hade man ”bara” överdrivit har man haft flera chanser att ta ett steg tillbaka. Jag har förklarat för mottagningen och skrivit till skolan, att jag kommer publicera denna artikel och gett dem möjlighet att respondera. De kan inte ”på grund av sekretess”. De har alltså fått sin chans.

Många saker har hänt men ändå inte. Exempelvis skulle ett möte ske mellan mottagning, skolans rektor och en representant för företaget som tillverkar insulinpumpen. Detta finns skriftligt, och vad hen har att göra på detta möte, med sekretessbelagda uppgifter, är ytterst oklart och olustigt. Jag har under resan förstått att det råder en felaktig tolkning av även egenvårdsplanen, texten om CE-märkning ovan. Men allt detta känns lite ”du ser inte skogen för alla träden”. Det här handlar om något annat. Uppfattningen som Marlene har är att den extra personal som finns tillgänglig ibland inte mäktar med situationen, beklagar sig till rektorn, som istället för att tänka på Tira går till mottagningen och ber om support med föräldrarna. Den extra personalen borde naturligtvis lyssnats på och omplacerats. Egentligen är allt annat än Tira ovidkommande. Skolgången för Tira fungerar för närvarande bra när resursen är närvarande, den viktigaste personen Tira har på skolan. Men det ska fungera även då resursen är frånvarande. Skolan verkar ha bestämt sig för att köra över föräldrarna, i alla fall mamman.

Rektorn ringde häromdagen med meddelandet att ”om vi inte kan ta hand om egenvården på vårt sätt så får ni föräldrar ta hem Tira och driva hemskola. För skolan måste kunna sova gott om nätterna.” Utöver cynismen är det ju också ironiskt att tala med en förälder till ett diabetesbarn om sömn, ännu mer med multipla diagnoser. Men sen uppstår vad jag anser det stora problemet, sjukvården ska stå emot detta naturligtvis, om vi inte kan luta oss mot dem, vem ska vi då luta oss mot?

En 9-årig flicka med väldigt tuffa multipla diagnoser faller mellan stolarna. Punkt. Ingen har oftare än mig talat om vikten av att lyssna på diabetesteamet, men det jag skriver i början om att vi är vår bästa doktor, eller föräldrar, gäller likväl i det dagliga arbetet. Har en person en situation som är väldigt ovanlig och kunskapen om detta är närmast obefintlig samtidigt som stödet från mottagningen saknas på grund av kunskapsbrist måste man kunna begära ödmjukhet från läkaren. Det minsta man kan begära är att inte vederbörande utövar maktmissbruk och kör över en person i en utsatt position.

Allt i artikeln finns exceptionellt mycket bevis för, naturligtvis. Jag har anammat detta för att inget berör mig mer än då ett svårt sjukt barn far illa. Ett sekundärt skäl är även att ett huvudskäl till start av Diabethics är mitt engagemang i min fars sjukdomar, varav en av dessa var (han gick tyvärr bort i januari 2018) Syringomyeli. En ännu mer ovanlig sjukdom, så jag är medveten om svårigheterna gällande detta i konsultation med sjukvården och konstant behov av att informera vad vetenskapen de facto känner till, men även informera om personliga erfarenheter då det finns många kunskapsluckor. Jag har rekommenderat familjen att byta mottagning, det är inte så enkelt i Norrland dock. Men i korta perspektivet måste detta lösas. Inser de inte vad lagen faktiskt säger, vad konsekvenserna för ett svårt sjukt barn kan bli då familjen är utsatt för hårt tryck, då måste de göra en IVO-anmälan. För att säkerställa att inte andra familjer blir drabbade av denna nonchalans. Jag fortsätter hylla vår svenska diabetesvård överlag, och vill tro att detta är ovanligt. Men jag vet även att fler familjer har en problematisk situation med skola och kommun, hur många finns det där ute? Ingen aning.

Avslutningsvis på denna långa text, nödvändigt, så är detta Marlenes ord. Tiras mamma ❤

“Att vara mamma till ett barn med både Diabetes typ 1 och Mb Addison är en enorm utmaning. Man tar en timme i taget. Tänker aldrig på morgondagen utan man lever här och nu. Man uppskattar varje dag som hon lever. Efter att ha upplevt hur snabbt det kan gå och hur illa det kan gå måste all fokus ligga på min dotter. Att sen inse att sjukvården inte har kunskap, vetskap eller forskning om denna dubbeldiagnos gör att sorgen blir än större. Att man känner sig enormt ensam i sin kamp att hålla sin dotter vid liv. Jag förstår att det inte finns kunskap eftersom vi är det enda fallet i Västerbotten genom tiderna. Jag förstår att det inte finns ett facit eller svar. Det jag inte förstår är att sjukvården inte kan ha förståelse och lyssna på mig som i detta fall blivit den största källan man har och expert på mitt barns dubbeldiagnos. Jag förstår inte varför man inte lyssnar på det jag säger och tar till sig vilka svårigheter det blivit med Tiras kropp sen hon fick Mb Addison för 2 år sedan. Medicineringen och åtgärderna vi gjort under 5 år, visade sig inte fungera längre, utan för varje dag efter dubbeldiagnosen, insåg att jag att vi måste anpassa oss efter Mb Addison och hur den påverkar Diabetes typ 1. Sjukvården tycker att vi ska medicinera som vi gjort i 5 år, vilket är helt felaktigt. Man kan kortfattat säga att Mb Addison styr medicineringen och åtgärderna numera. Blir Tira kortisonlåg kan hon inte ta upp dextro eller socker överhuvudtaget och kan därav inte höja ett lågt bs. Och vid högt bs tar hon inte upp insulin som tidigare utan får ketoner och blir syraförgiftad om inte insulin tillförs i ett tidigt skede vid ett stigande bs. Det är en konstant oro och efter att ha varit med om både hjärtstopp och medvetslöshet så finns traumakänslan alltid nära till hands och så fort det blir allvar och akut för hennes liv rusar mitt hjärta och jag får en panikångestattack. Jag klarar tyvärr inte att ge henne Solucortef sprutan som jag måste vid akuta lägen utan får hoppas att ambulans hinner komma och ge henne sprutan. Jag har fått betala ett högt pris och lider bl.a av konstant hjärntrötthet och minnet är borta sen 1 år tillbaka. Jag lever i en ständig kamp mot sjukvård och nu även skolan. Skolan måste i Tiras fall utgå ifrån det unika fallet som det är med Tiras dubbeldiagnos. Tira kan inte rätta sig efter skolan eller sjukvården utan både sjukvården och skolan måste utgå från Tira. Tira har inte valt att få dessa två sjukdomar. Hon är helt oskyldig och har rätt att gå i skolan som alla andra barn. Att sen behöva lägga energi på att argumentera och bevisa och försvara hur livet är med Tira känns så otroligt fel. Det enda jag vill är Tiras bästa. Och just Tiras bästa, verkar varken sjukvård eller skola utgå ifrån. Utan dom vill sitt eget bästa. Men jag ska kämpa för min dotter resten av hennes liv. När ingen annan gör det gör mamma det. Det är Tira och jag mot världen.”

Jag tackar en följare som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

 

UPPDATERING 24 FEBRUARI 2020

Flera har frågat mig hur det går för familjen och särskilt Tira, här kort uppdatering.

I november togs en delseger, även om uttrycket haltar i situationen. Nighstscout kan användas fortsatt, helt enligt lagar och regler som jag skrivit i min artikel, och egenvårdsplanen följs. De är överens om att lyssna på Marlene, mamman, trots att detta varit osedvanligt svårt att inse. Medtronic fick inte delta på mötet, också klokt. Problematiskt i sammanhanget är att ordinarie barndiabetolog blev sjukskriven för en lång tid framöver. Vad detta har att göra med uppkommen situation, eller inte över huvudtaget, är oklart. Familjen har dock en ny läkare, som fungerar fantastiskt bra. Skolan fungerar inte alls tyvärr. Ordinarie resurs ska enligt tidigare plan opereras, och ny resurs skall enligt rektor läras upp på en vecka- detta kommunicerat idag av Tavelsjöskolan i Umeå. Rektor skriver bland annat:

  • Då personalen upplevt den omfattande kontakten med vårdnadshavare som ett hinder i egenvårds arbetet önskar vi att det är främst personalen som kontaktar vårdnadshavare vid uppkomna behov.
  • Skolan erbjuder samtalstid en gång i veckan för att informera om Tiras skolvecka. Dag och tid bokas med ansvarig resursperson.

Så, att ha ett barn med autoimmun diabetes är väldigt tufft. Att ha en barn med multipla diagnoser är värre, i synnerhet vid vissa kombinationer. Här står alltså mamma Marlene på tå och är konstant beredd att supportera, för sin dotters liv, och den kopplingen vill man undanröja. I synnerhet allvarligt då ordinarie resurs skall vara frånvarande en tid. Men man ses som ett hinder, helt allvarligt, vad är detta?

Jag är glad över att det ändå gått framåt, men fruktansvärt och innerligt less på människor som bör finnas för oss som inte gör det, och som enda stöd vänder oss ryggen. Oavsett skäl. Inget av detta borde ha skett naturligtvis, det har kostat tid och energi för en redan slutkörd familj, men det samma för en diabetesmottagning. Som vi alla vet är även de pressade i hela landet. Hela känslan är, utan att ha alla korten på bordet, att det i stor utsträckning, kanske allena, bottnar i att skolan inte kan hantera situationen och har bett om hjälp av barndiabetesmottagningen på NUS. Inte hjälp gällande kunskap om sjukdomarna, utan hjälp att mota bort föräldrarna i ett desperat försök att minska pressen på sin personal. Det är en icke-fråga att försöka hålla de som värnar om sitt barn på avstånd, föräldrarnas engagemang är bokstavligt livsnödvändigt och bottnar i Tiras bästa – det borde rimligen vara skolans och mottagningens enda mål likväl. ‘

Kontentan är, sagt primärt till de som kämpar mot skola och diabetesmottagning:

  • Så länge du värnar om ditt barn och har stöd av lagen, ge aldrig upp.
  • Ta hjälp av jurist, annan expertis, men överväg byte av läkare eller mottagning.
  • Överväg anmälan till skolinspektionen om skolan är problemet, alla de jag läst om i slutna forum som gjort detta har vunnit. Är mottagningen problemet, anmäl till Inspektionen för vård och omsorg, IVO.
  • Acceptera under inga omständigheter en prestigeladdad läkare, dessa vet vi alla existerar trots att vi sköter sjukdomen minst 95% av tiden själva. Jag tjatar konstant om att lyssna på diabetesteamet, men det måste vara en dialog, inte monolog. Vi får alla, åtminstone de flesta, även höra att vi ska bli expert på vår unika sjukdom/situation. Särskilt om det råder ytterst prekära omständigheter, är det ovanliga diagnoser är det naturligtvis extra viktigt att läkaren är lyhörd och åtminstone försöker sätta sig in i situationen. Allt påverkar diabetesen.
  • Skolor och sjukvård är pressade, men det kan under inga omständigheter gå ut över barn med allvarliga sjukdomar. Det är absurt. Jag delade nyligen en dom från Högsta Förvaltningsdomstolen, oklart exakt relevans för diabetes idag, men Juristfirman Vide som företrätt familjen skrev på sin Facebooksida bland annat “ALLA elever, funktionsnedsättning eller ej, ska klara godkänt och må bra i skolan. Därför är det nu glädjande att HFD visar var skåpet ska stå.” Domen finns här, och har rönt stor uppmärksamhet i många sammanhang, bland annat där jag bor gällande andra sjukdomar/funktionsnedsättningar 34.
  • Vad priset för denna långa historia blir, som inte är helt avslutad då striden med skolan sannolikt alltid kommer fortgå, är idag oklart. Klart är dock att det tagit tid och energi i anspråk av många, jag själv inkluderad men självvalt och jag har massor av energi, hur mår alla andra? Viktigast av allt, en flicka på 9 år med dåliga utsikter som en del verkar tro inte förstå vad som skett, men det gör hon naturligtvis. Vad är konsekvensen för henne? Barnet glöms bort här, liksom i en del andra sammanhang. Om samhället inte kan hantera barn med kroniska och/eller allvarliga sjukdomar är det inte barnen det är fel på, kärnfysik. Samhället måste lösa detta.

 

Jag ogillar martyrer, men jag fällde många tårar efter att saker ändå blivit förbättrade gällande kontakten med mottagningen då jag fick höra Tiras ord. Det var för hennes skull jag engagerade mig, och kommer fortsatt göra, i detta.

“Hans, han är bra han. Hans är snäll.”

Jag skulle önskat att jag kunde hjälpa er alla där ute, det finns fler liknande situationer.

 

Referenser:

  1. http://www.diabethics.com/science/en-diabetesodysse-del-1/
  2. http://www.diabethics.com/science/korkort-insulinbehandlad-diabetes/
  3. http://www.diabethics.com/science/closed-loop-update/
  4. https://www.diabethics.com/lifestyle/medtronic-670g-tillganglig/
  5. https://dagensdiabetes.se/index.php/alla-senaste-nyheter/2989-omfattande-rapportering-fran-attd-frida-sundberg
  6. http://www.nightscout.info/
  7. https://www.healthline.com/health/diabetesmine/innovation/we-are-not-waiting#9
  8. https://www.nytimes.com/2016/02/23/health/a-do-it-yourself-revolution-in-diabetes-care.html?_r=2&referer=http%253A%252F%252Fm.facebook.com%252F&fbclid=IwAR00tcARoAX-h1namJoaAM0oI1KPHWN4S-l6oXi8oN_llKk3v1v4ZRDEVB8
  9. http://www.anpdm.com/article/4245514773414258427542455F4671/23449702/5441045?fbclid=IwAR25_qdF6VpC3cdlN5zjQ5jWXJl_APfhaioAf8j6rrGeW2VDSUb4avRH8Sc
  10. https://sverigesradio.se/sida/avsnitt/1056561?programid=1272
  11. http://endodiab.barnlakarforeningen.se/wp-content/uploads/sites/9/2018/08/IVP_Diabetes-Skola_180630-form2.pdf
  12. https://static.diabetesaustralia.com.au/s/fileassets/diabetes-australia/ee67e929-5ffc-411f-b286-1ca69e181d1a.pdf
  13. https://www.sdcc.dk/undersoegelse-og-behandling/behandling-paa-SDCC/Sider/Retningslinjer-for-Do-It-Yourself-Diabetes.aspx
  14. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/autoimmune-diseases
  15. http://www.diabethics.com/science/gluten-och-autoimmun-diabetes/
  16. https://academic.oup.com/jcem/article/101/12/4931/2765078#sthash.O0dqagwM.dpuf
  17. https://www.medscape.com/viewarticle/894467#vp_1
  18. https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint-dokument/artikelkatalog/foreskrifter-och-allmanna-rad/2009-10-6.pdf
  19. https://www.dagensdiabetes.se/index.php/alla-senaste-nyheter/3139-skolans-stod-till-barn-ungdomar-t1dm-kan-och-maste-bli-battre-rapport-undersokning-kommentar-red
  20. http://www.diabethics.com/diabetes/insulin/
  21. https://dtc.ucsf.edu/types-of-diabetes/type2/understanding-type-2-diabetes/how-the-body-processes-sugar/blood-sugar-other-hormones/
  22. https://www.yourhormones.info/hormones/cortisol/
  23. https://www.socialstyrelsen.se/stod-i-arbetet/ovanliga-diagnoser/addisons-sjukdom/
  24. https://www.internetmedicin.se/imgCont/info/Livsviktig-information-om-Addisons-sjukdom.pdf
  25. http://www.lakartidningen.se/Functions/OldArticleView.aspx?articleId=17220
  26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29066573
  27. http://www.diabethics.com/science/mortalitet-typ-1-diabetes/
  28. http://www.diabethics.com/science/mortalitet-diabetes/
  29. https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/104/4/1148/5193469?redirectedFrom=fulltext
  30. http://www.diabethics.com/science/korrigering-hypoglykemi/
  31. https://emedicine.medscape.com/article/919077-treatment#d11
  32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5507385/?fbclid=IwAR3LDnhXdbq92QhQCOLsRwxV9FydUypiCQuQpy5-8T5pTf8rogqm4wBdpDI
  33. https://academic.oup.com/jcem/article/88/7/2983/2845125
  34. https://www.domstol.se/globalassets/filer/domstol/hogstaforvaltningsdomstolen/2020/domar-och-beslut/1320-19.pdf

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics