Category: Insulin

Novos smarta pennor gör comeback

9 March, 2021

Äntligen gör Novo Nordisk smarta insulinsprutor, eller pennor, comeback: NovoPen 6 och NovoPen Echo Plus. De gjorde en entré i smyg i oktober 2018, och jag fann dem ganska snart efter detta inom förmånen på TLV´s hemsida. Novo Nordisk håller hårt i att inte kommunicera något innan produkter finns, det vill säga inte att stressa fram en lansering bara för bra PR som kanske sedan slår tillbaka. Det hedrar dem. Pennorna finns redan nu i Sverige som första land i världen om än tillgången initialt lär vara något begränsad.

BAKGRUND

Efter att jag fann Novo Nordisk NovoPen 6 och Novopen Echo Plus hösten 2018 hos TLV, godkända inom förmånen (läs: gratis för oss med insulinbehandlad diabetes), så beställde jag en till mig själv samt skrev en utförlig artikel om historiken, vilka konkurrenter som fanns och vilka som var på väg (som vanligt klickar du på ”Swedish” till höger ovanför toppbilden för att direkt komma till svensk text: 1). Jag har löpande efterfrågat vad gällande status är till mina kontakter på Novo, dels för att jag själv använder pennor men främst för att ca 73% av vuxna med typ 1 diabetes i Sverige gör det (2) och ca 32% av barnen (3), ej att förglömma alla med insulinbehandlad typ 2 diabetes. I övriga världen är andelen som har just pennor ännu större, inget land har så hög prevalens av tekniska hjälpmedel och inte minst just insulinpump som Sverige, så marknaden för smarta men lite billigare lösningar är enorm. Anmärkningsvärt nog har det inte skett någon större utveckling på många år.

NOVOPEN 6 OCH NOVOPEN ECHO PLUS

Det är alltså exakt samma pennor som nu återlanseras, som gått igenom rigida säkerhetstester helt enligt de krav som finns. Funktioner är minne för senaste dos och hur många enheter man tog, men tanken är många adderade funktioner. Skillnaden mellan de två pennorna är att man med NovoPen 6 har en maxdos om 60 enheter i hela dossteg om 1 enhet och NovoPen Echo Plus 30 enheter med halva dossteg.

I pressmeddelandet från idag (4) nämns de tidigare annonserade samarbetena med Diasend, mySugr (Roche) och LibreLink (Abbott). Tanken är alltså fortsatt att kunna nyttja den app man har för glukosvärden, från sin CGM/isCGM, och allt på ett ställe. När vi är där återstår att se, men enormt glädjande att se att åtminstone pennorna är tillbaka, precis vad jag för övrigt förutspådde i min live för Barndiabetesfonden för sex veckor sedan.

Viktigaste funktioner som jag hämtat mer ur mer slumpmässiga sammanhang i slutna forum finns i min artikel från december 2018, men utöver att ha doser på samma ställe som man ser glukosvärde och ha kompatibiliteten att allt överförs till molnet, exempelvis Diasend eller motsvarande, är starka incitament för. Det vore fantastiskt att även kunna se IOB, hur mycket aktivt insulin som finns i kroppen, och möjligen annat. Det är inte otänkbart att det här kommer inom inte allt för lång tid.

KONKURRENTER

Det som skett efter min artikel skrevs i december 2018 är flera positiva saker.

Medtronic köpte amerikanska Companion sommaren 2020, köpesumman okänd. Companion saluförde den smarta pennan InPen, som var kompatibel med flera insulin och de hade en egen app. Vad som sker är oklart men Medtronic har naturligtvis tankar med uppköpet och avsikten är knappast att låta produkten falla i glömska 5.
Eli Lilly hade pennor med minnesfunktion för många år sedan, HumaPen Memoir, men de försvann från marknaden. Det har ryktats om att även de avser lansera nya, smarta pennor och ryktena stärks utan att ännu vara bekräftade. 2021 sägs vara året då de väl lanseras, återstår att se 6.
Bigfoot Biomedical är ett nytt företag som startades av idel entreprenörer och tunga namn inom diabetesvärlden, bland annat Jeffrey Brewer som var tidigare president och VD för JDRF. Bigfoot köpte insulinpumpstillverkaren Asante’s pump och utvecklar två system: dels ett eget closed loop-system men de är ensamma om att även använda tekniken och parallellt utveckla en smart penna, Bigfoot Unity. Systemet använder Freestyle Libre och Abbott har även investerat stort i Bigfoot, jag skrev om Bigfoot bland annat här 2018 7. Företaget lämnade en ansökan i mitten av 2020 till amerikanska FDA, USA’s läkemedels- och livsmedelsmyndighet, gällande Unity så produkten bör vara nära lansering 6.

SUMMERING

Pennorna finns redan inom förmånen och är beställningsbara. Klokt är dock att inte alla i landet rusar till sin sköterska eller läkare idag, betänk att många mottagningar är underbemannade. Vänligen observera att nedan är artikelnummer från TLV (8, 9) regionerna kan ha andra interna artikelnummer.

Likt jag skrev 2018 vidhåller jag idag, det är å ena sidan så oerhört märkligt att det inte skett någon utveckling över huvud taget inom området smarta pennor. Ingen skugga över någon enskild, tvärtom. Men vi måste glädjas att det de facto sker, jag är helt övertygad om att smarta pennor kommer göra succé då funktionaliteten utökats i linje med vad som efterfrågas, och resultatet kommer synas på våra målvärden. Bättre Time In Range, tid inom målområdet (oftast 4-10 mmol/L), kanske bättre HbA1c och färre som har höga värden, om än den sista kategorin är svårare då det ofta inte hjälper med alla hjälpmedel i världen. Det behövs flera åtgärder där. Allt blir oavsett hela tiden lite bättre om än inget botemedel. De här pennorna är hett efterlängtade.

Slutligen tackar jag åter en följare av mig, en diabetespappa, som på eget initiativ gjorde en QR-kod som “genväg” ifall man vill stödja mitt arbete genom att swisha mig. Alternativt slå numret 1231576800.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

A smart insulin in human clinical trial

19 January, 2021

Novo Nordisk informed last autumn about a human clinical trial, phase 1 and 2, that started in September with a new, experimental GSI – Glucose Sensitive Insulin. GIS is sometimes recognized as a smart insulin or a Glucose Responsive Insulin, GRI. Those who have followed me knows this one of my favourite topics even though it’s obviously seems to be more challenging than the researchers thought many years ago when several projects were initiated. I’ve written about Merck’s MK-2640 that failed in humans (1), and this trial from Novo Nordisk is only the second to reach humans so far, even though others are heading there. IMPORTANT: NN1845, the current name, is a basal insulin taken once daily Mads Krogsgaard Thomsen, Vice President and Chief Scientific Officer at Novos HQ in Denmark, told me. He added “GSI is a “smart”, glucose-responsive insulin to normalise blood glucose levels and eliminate hypoglycaemia. GSI shows glucose-dependent insulin receptor binding and action. This is currently what we can disclose for GSI.”

The trial with NN1845 will test safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics in humans including people with type 1 diabetes/autoimmune diabetes. Pharmacokinetics refers to the movement of drug into, through, and out of the body—the time course of its absorption, bioavailability, distribution, metabolism, and excretion (2). Pharmacodynamics is the study of the biochemical, physiologic, and molecular effects of drugs on the body and involves receptor binding (including receptor sensitivity), postreceptor effects, and chemical interactions (3).

The trial is located in Germany and expected completion date in March 2021. So results can probably be expected around summer 2021 I guess. Trial details 4, mentioned at page 29 in this investor information, no details at all 5.

Novo Nordisk bought UK biotech company Ziyolo a few years back (6), who developed a smart insulin too. NN1845 is not Ziyolo’s product so Novo Nordisk apparently have different projects ongoing, indeed promising.

When technical devices are improved our demands increase too. Would a smart, basal insulin help even if we had to take bolus? Of course it would. Should we have less expectations for that smart insulin that takes care of everything and we can get rid of all technology? I think so, even though many think of a smart insulin as something taken once a week and don’t have to bother about the disease, everything that can improve our lives is beyond welcome. To proceed, human clinical trials is beyond important even though phase 1/2 won’t tell us all but gives a hint. Baby steps, fingers crossed. I will update about this research and follows this field too. My latest article is a year old and no news about this project 7.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Novo Nordisk meddelade i höstas att de startat ett humanförsök, fas 1 och 2, i september med ett så kallat experimentellt GSI- Glucose Sensitive Insulin. GIS kallas ofta både smart insulin eller GRI, glukosresponsivt insulin. Denna forskning har pågått i många år och idén är att försöka skapa ett insulin som på något sätt känner av hypo- och hyperglykemier, höga och låga blodsockervärden, och agerar eller är aktivt endast då det behövs. För er som följt mig en tid är det ingen hemlighet att detta är ett av mina favoritämnen och jag postade om tidig forskning i slutna grupper redan innan start av Diabethics. Idag är det ändock tydligt att denna forskning är svårare att lösa än forskarna trodde för många år sedan. Det enda projekt hittills som nått kliniska humanförsök är jätten Merck’s MK-2640, som misslyckades om än Merck uttalat sig om att de inte gett upp ännu (1). Det här försöket från Novo Nordisk nu är blott det andra som testats på människor även om det är flera som nämner sig denna fas likväl. VIKTIGT: NN1845, som är arbetsnamnet på Novos GSI, är ett basalinsulin som tas en gång dagligen berättade Mads Krogsgaard Thomsen, Vice President och Chief Scientific Officer på Novos huvudkontor i Danmark för mig. Han la till “GSI är ett “smart”, glukosresponsivt insulin för att normalisera blodsockernivåerna och eliminera hypoglykemier. GSI visar glukosberoende insulinreceptorsbindning och för att bli aktivt. Det är allt vi i nuläget kan avslöja.” Det näst sista innebär i klartext att de ser att NN1845 reagerar på glukos och att det fungerar, huruvida det kommer göra det hos människor återstår att se.

Försöket med NN1845 avser att testa säkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetik och farmakodynamik hos människor inkluderat de med typ 1 diabetes/autoimmune diabetes. Farmakokinetik visar hur läkemedel absorberas (exempelvis från mag-tarmkanalen), distribueras i kroppen samt elimineras genom metabolism eller utsöndring. Farmakodynamik hur och varför läkemedelseffekter varierar över tid och hur de relateras till plasmakoncentrationer av läkemedlet. Dessa definitioner hämtade från Uppsala universitet, 2.

Studien utförs i Tyskland och förväntas vara klar i mars 2021. Jag antar att vi ser första resultatet till sommaren någon gång. detaljer om försöket här 3, här omnämnt endast att det sker på sida 29 i Novo Nordisks information för investerare, inga detaljer i övrigt 4.

Novo Nordisk förvärvade för ett par år sedan bioteknikföretaget Ziyolo i UK (5), som även de utvecklade ett smart insulin. NN1845 är inte Ziyolo’s produkt dock vilket är spännande eftersom Novo uppenbarligen har flera parallella projekt pågående. Lovande.

När tekniska hjälpmedel hela tiden förbättras så ökar våra krav därefter likväl. Tillför då ett smart, basalinsulin något även om vi måste ta bolus, måltidsinsulin? Naturligtvis. Bör vi ha mindre förväntningar på ett smart insulin som en dag tar hand om allt och som gör att vi kan slippa alla tekniska hjälpmedel? Jag tror personligen det, även om många ser ett smart insulin som något man tar en gång per vecka och som gör att man inte behöver bry sig om sjukdomen, allt som förbättrar vårt liv är välkommet givetvis. För att komma framåt är just kliniska humanförsök exceptionellt viktigt, något jag skrivit massor av tillfällen, även om just fas 1/2 försök inte säger allt så ger de en hint. Små, små steg, håll tummarna. Jag kommer uppdatera om det här projektet då resultatet kommer, och följer fortsatt detta spännande fält. Min senaste artikel är ett år gammal och just om detta projekt finns inget nytt att förtälja 6.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som har gjort en QR-kod till mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app eller skriver numret 1231576800. Tack.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

99 years since first patient received insulin

11 January, 2021

11^th of January 1922, 14 year old Leonard Thompson became the first person in the world with autoimmune diabetes (type 1 diabetes) to receive insulin, isolated (“discovered”) by Frederick Banting and Charles Best 27^th of July 1921 (the exact date is debated). Leonard was believed to have had the disease ~3 years when his father approved the experimental trial, and had only a few days left when he was drifting in and out of diabetic coma due to his high glucose and ketoacidosis (1). Within the first 24 hours improvement was seen, but they failed. Twelve days later, the 23d of January, the team (now including biochemist James Collip) resumed the administration of the extract and finally they were was successful. Remarkable progresses was seen and Leonard left the clinic in the Spring 1922, and lived 13 more years but passed away at age 27, eventually of pneumonia. Photo courtesy of Eli Lilly:

Leonards patient records, as well as very comprehensive material about this major discovery still seen as one of the major advances within medicine, can be found here 2 and here 3.

Before the isolation of insulin, autoimmune diabetes was an absolute death sentence. In desperation, most common treatment was starvation diet and pioneers in the field was Frederick Allen and later, Elliott Joslin. Joslin described the method:

“We literally starved the child and adult with the faint hope that something new in treatment would appear…It was no fun to starve a child to let him live.”

They could only prolong the life a bit sometimes but it was nothing but painful. Everyone died nevertheless, you can’t live without insulin. There are detailed information of some of the cases. Professor Allan Mazur have written the most interesting and comprehensive review that I’ve seen (4), about Frederick Allen’s “The Rockefeller series”. Beyond tragic, even though it was claimed that the series was not randomly selected and “ranged from the ignorant shiftless poor to the pampered willful rich” (5). The libraries at University of Toronto has a lot of interesting articles, they write:

“Prior to the discovery of insulin severe diabetics were treated primarily by means of a strict diet which inevitably led to starvation if not out and out death from the disease. Children in particular suffered terribly from these severely restricted diets. For example, Leonard Thompson weighed only 65 pounds at the age of 14 when he was admitted to the Toronto General Hospital in December 1921, and was receiving only 450 calories per day. Jim Havens weighed less than 74 pounds at the age of 22, and when Elizabeth Hughes arrived in Toronto she weighed only 45 pounds and could barely walk on her own. After five weeks of treatment her weight had increased by ten pounds, and she was reveling in a 2500 calorie diet which included a pint of cream daily, having endured calorie intakes as low as 300 calories per day during the worst periods of her illness. In private correspondence, accounts in the popular press, and even in scientific journals the miraculous return to life and health of these patients once they received insulin was likened to a miracle.” (6)

There is a great timeline around the years for the discovery here 7.

After Leonard Thompson the trial expanded in the Spring 1922, below are some of the children before and after treatment with insulin, well documented by Banting:

Banting and colleagues sold the patent to The University of Toronto for one dollar, and Banting is believed to have said “insulin does not belong to me, it belongs to the world”. Quick distribution around the world was possible thanks to collaboration with Eli Lilly. In 1923, insulin was available at most places. The team behind the “discovery” received the Nobel Prize in medicine 1923, 8.

The isolation of insulin, “discovery”, has saved million of lives and is still considered to be one of the most important breakthroughs in medicine ever. The number of people in the world that are daily dependent of insulin to survive are unknown, but believed to be ~200 million (9). Unfortunately many people still today lack access to insulin. Some other great articles about the discovery 10, 11, 12.

Autoimmune diabetes is one of the oldest diseases we know that still exists, and sad enough a cure is not close (13). Partly due to the complexity of the disease of course, it took years of research and huge developments in technology to be able to proceed. Diabetes research has also been lack of funding, and still is. We have moved from mice to humans, and these studies are expensive. Naturally there is a competition ongoing as well, a race to the cure. The winner will get global attention, all possible awards and of course financial compensation beyond what we have seen before. The latter is an obstacle as well I think. More evidence is added to the hypothesis that a virus is a part of the etiology and the onset of autoimmune diabetes (14), at the same time as several projects in the world are working on a solution to replace the lost insulin-producing beta cells (15, 16) many other are trying to tame the immune system. I am personally confident some, or many, will succeed with these trials. The issue is that for a viable cure for everyone, not “only” for the high risk patients with multiple complications and those with hypoglycemia unawareness, collaboration between these groups is a must. For a functional cure for all, we must understand the immune system and be able control it. I understand the purposes for researchers in this field are several, I just want to see less prestige and sometimes a bit more focus on the patients suffering.

Frederick Banting and Charles Best.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Idag är det 99 år sedan den första patienten i världen fick insulin

11 januari 1922 blev 14-årige Leonard Thompson den första människan i världen med autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) att få insulin, isolerat (”upptäckt”) av Frederick Banting och Charles Best 27 juli 1921 (det exakta datumen är dock debatterat). Leonard tros ha haft sjukdomen i ~3 år när hans far godkände den experimentella behandlingen. Leonard hade bara dagar kvar och pendlade ut och in i koma av ketoacidos (syraförgiftning, 1) pga sitt höga blodsocker. Första 24 timmarna syntes förbättringar, men försöket misslyckades. Tolv dagar senare, den 23 januari, upprepade teamet (nu inkluderat biokemisten James Collip) administreringen av extraktet och lyckades äntligen. Otroliga förbättringar sågs, Leonard lämnade kliniken våren 1922 och levde 13 år till men gick tyvärr bort vid 27 års ålder, eventuellt pga lunginflammation (som emellanåt tros ha varit en effekt av hans allvarliga tillstånd vid insättandet av insulin). Foto från Eli Lilly på Leonard:

Leonards journal samt anteckningar, likväl väldigt omfattande dokumentation om denna stora upptäckt, finns här 2 och här 3.

Före isolerandet av insulin var autoimmun diabetes en absolut dödsdom. I desperation var den mest vanligt förekommande behandlingen en svältdiet, och pionjärer var Frederick Allen och senare, Elliott Joslin. Joslin beskrev metoden talande men också fruktansvärt sorgligt:

“We literally starved the child and adult with the faint hope that something new in treatment would appear…It was no fun to starve a child to let him live.”

De kunde endast förlänga livet en del emellanåt men det var inget annat än plågsamt. Alla dog, ingen kan leva utan insulin. Det finns detaljerad information om ett antal av patienterna, professor Allan Mazur har skrivit den mest intressanta och omfattande jag läst, om Frederick Allens ”The Rockefeller series”. Jag skrev om detta för två år sedan 4. Bortom tragiskt, och detta sagt trots att Allen sägs ha förskönat statistiken (5). Biblioteken vid University of Toronto har en mängd intressant material i ämnet, de skiver bland annat:

“Prior to the discovery of insulin severe diabetics were treated primarily by means of a strict diet which inevitably led to starvation if not out and out death from the disease. Children in particular suffered terribly from these severely restricted diets. For example, Leonard Thompson weighed only 65 pounds at the age of 14 when he was admitted to the Toronto General Hospital in December 1921, and was receiving only 450 calories per day. Jim Havens weighed less than 74 pounds at the age of 22, and when Elizabeth Hughes arrived in Toronto she weighed only 45 pounds and could barely walk on her own. After five weeks of treatment her weight had increased by ten pounds, and she was reveling in a 2500 calorie diet which included a pint of cream daily, having endured calorie intakes as low as 300 calories per day during the worst periods of her illness. In private correspondence, accounts in the popular press, and even in scientific journals the miraculous return to life and health of these patients once they received insulin was likened to a miracle.” (6)

Det finns även en enkel men fin tidslinje runt åren för upptäckten, här 7.

Efter Leonard Thompson utvidgades behandlingen våren 1922, här är ett antal av de barn Banting dokumenterade väl, före och efter insättande av insulin:

Banting med kollegor sålde patentet till University of Toronto för en dollar, och Banting sägs ha sagt ”insulin does not belong to me, it belongs to the world”. Snabb distribution runt världen möjliggjordes tack vare ett samarbete med Eli Lilly. 1923, året efter det lyckosamma försöker på Leonard, fanns det på de flesta platser. Teamet belönades med 1923 års Nobelpris i medicin 8.

Isolerandet av insulin, ”upptäckten”, har räddat livet på oräkneligt många miljoner människor och räknas än idag som en av de största upptäckterna inom medicin någonsin. Banting är än idag den yngsta någonsin att motta Nobelpriset i medicin, han var 32 år gammal 1923. Antalet idag dagligen beroende av insulin är okänt, men tros vara ~200 miljoner (9). Tyvärr har än idag inte alla idag tillgång till insulin. Ytterligare ett par mycket fina artiklar i ämnet finns här för den intresserade 10, 11, 12.

Diabetes är en av de äldsta sjukdomar vi känner till, men ett botemedel är tyvärr inte nära förestående (13). Delvis på grund av komplexiteten för sjukdomen naturligtvis, det tog åratal av forskning och krävdes stora tekniska framsteg för att över huvud taget komma framåt. Diabetesforskningen har också lidit av brist på medel, och gör det fortfarande. Vi har förflyttat oss från forskning på möss allena, till människor, och de studierna är kostsamma. Naturligtvis pågår även en kapplöpning mot botemedlet. Den som väl lyckas får enorm global uppmärksamhet, ära, berömmelse och alla möjliga utmärkelser, men även ekonomisk kompensation sannolikt bortom vad som hittills setts. Det senare är tyvärr även ett hinder tror jag. Jag har flera gånger visat att hypotesen för att virus är inblandat i utvecklingen av autoimmun diabetes stärkts (13), samtidigt som det pågår flera projekt i världen som syftar till att ersätta de förlorade insulinproducerande betacellerna så arbetar många andra på med olika angreppssätt att tämja immunförsvaret (15, 16). Jag är helt övertygad om att någon, eller flera, av dessa kommer lyckas. Problemet är att vi för ett botemedel för alla och inte “bara” högriskpatienter med komplikationer eller som inte känner av sina hypoglykemier så måste forskarna samarbeta. För ett funktionellt botemedel måste vi förstå vad som felar i immunförsvaret och kunna kontrollera det. Inte antingen eller. Många av dessa forskares syften är flera naturligtvis, jag har dock en önskan om att se lite mindre prestige, mer samarbeten och emellanåt ett större fokus på de patienter som lider. Med det sistnämnda inte sagt att det idag är ovidkommande för åtminstone majoriteten av forskarna.

Frederick Banting och Charles Best.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som har gjort en QR-kod till mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app eller skriver numret 1231576800. Tack.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Smart Insulin Patch

7 February, 2020

A group of researchers from University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine, David H. Koch Institute at MIT and University of California Los Angeles published a paper a few days ago in Nature where they show that a glucose-responsive insulin patch successfully regulated blood glucose in mice and minipigs. Many have tried do develop a smart insulin that is glucose-responsive, in different ways, this group as well. The only one so far that have been tested in humans is Mercks MK-2640, which failed but gave the researchers some insight (1). Several projects are currently working hard since this would be a major advancement in diabetes management. Imagine if having a solution in which blood glucose monitoring information and insulin delivery are linked and occur without the patient’s involvement, would release insulin in response to elevated glucose concentrations and regulate glucose levels within a normal range, with a reduced risk of hypoglycaemia. There are many challenges, particular:

Rapid in vivo glucose-responsive behaviour with similar pharmacokinetics to pancreatic beta cells.
Sufficient insulin-loading capacity for daily usage.
Small size and/or simple design for ease of administration.
Feasibility for large-scale manufacturing.
High biocompatibility without acute and long-term toxicity.

NEW PAPER

Head author, Professor Zhen Gu, has been eager to overcome obstacles and he has, with colleagues, published several promising papers last years. I wrote an article about his team three years ago, after one of these papers 2, and I had some contact with them at the time. They seem to work on different solutions. What is indeed interesting with the new paper is that Professor Robert “Bob” Langer at MIT is one of the authors. Langer belongs to the most cited researchers in the world and have received many awards for his work. Most interesting from a diabetes perspective is that he is heavily involved in the work towards a cure for insulin dependent diabetes, at Sigilon 3. He is also involved in the capsule from MIT that gained a lot attention in 2018 and 2019, that can deliver drugs and avoid to be broken down in the gastrointestinal tract before they can take effect. A very clever solution 4. Without knowing Langers role here he has huge experience in this field, but I really don´t want to focus at him or one individual.

The researchers have developed a patch that is ~5 cm², see picture:

The patch has very small microneedles, each less than 1 millimeter, that are preloaded with insulin. The glucose-responsive component that “measures” glucose in the needles in the entire matrix, is phenylboronic acid. The needles are diligent manufactured to be sufficient for skin penetration without breaking. The researchers estimate that the stability of insulin within the patch could be maintained at room temperature for at least 8 weeks. Each microneedle penetrates about a half millimetre, the researchers says the patch is less painful than a pin prick.

STUDY RESULT

The researchers have previously tested different patches in mice, which they did with this as well. They used streptozotocin-induced mice, the mice (and pigs as well) has been given a drug that targets the beta cells and destroy them. This is frequently used for similar studies. The glucose responsive patch worked fine in mice (n=5), and regulated the glucose for more than ten hours. They also performed a glucose tolerance test, see picture below. The red curve is a patch with insulin but without the glucose- responsiveness. But as you see the patch showed the same result as the healthy mice:

They then moved to minipigs, very interesting since there are very few trials in larger animal models. The normal blood glucose range in minipigs are 40-80 mg/dl or 2,22-4,44 mmol/L. The pigs skin are considered a good model for humans, and the needles could easily penetrate the skin. The put the patch on the leg and used Dexcom G4 as comparison, on top of blood samples. As you see at the picture below, the pigs (n=3) showed only a small increase of glucose and returned to normal glycaemic state after the mealtime and stayed there for ~20 hours, during normal feeding conditions:

Then they performed an oral glucose tolerance test (OGTT), and the result was similar as in mice. The minipigs with the glucose-responsive patch returned to a normoglycemic state after 100 minutes:

The insulin release increased significantly as well which is interesting since they measured C-peptide (5) levels during the OGTT, which was negligible. This is an amazing result, even though a small study sample. Remember that this is one of few trials in larger animal models.

WHAT´S NEXT?

The technology has been accepted into the U.S. Food and Drug Administration’s Emerging Technology Program, which provides assistance to companies during the regulatory process. Tonight I again had a dialogue with first author Zhen, who confirmed they are currently applying for an IND (FDA approval) for human clinical trials, which they anticipate could start within a few years. They also think that the smart microneedle patch could be adapted with different drugs to manage other medical conditions as well.

SUMMARY

Neither mice or minipigs are humans of course, and the study sample is quite small. Of all studies of a smart insulin solution I have read, which are many, this is the best by far. The patch can also be completely removed from the skin after treatment which is very beneficial of course. A lot of obstacles to overcome but this will be very interesting to follow.

Abstract of the paper 6.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer and lecturer
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

En grupp forskare vid University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine, David H. Koch Institute vid MIT och University of California Los Angeles publicerade för ett par dagar sedan en studie i Nature där de visar ett smart, glukosresponsivt insulin i ett slags plåster som med väldigt bra resultat reglerar blodsockret i möss och minigrisar. Många har i flera år försökt utveckla ett smart insulin som på olika sätt reagerar automatiskt på blodsockernivån, likväl denna forskargrupp. De enda som utfört humanförsök hittills är Merck med sitt MK-2640, som jag skrivit om många gånger. Tyvärr misslyckades de i första försöket, men de säger sig ha lärt sit mycket av det försöket, vilket absolut är troligt (1). Flera andra forskargrupper arbetar för närvarande hårt med olika former av ett glukosresponsivt insulin eftersom detta skulle innebära ett mycket stort steg framåt i diabetesbehandlingen. Betänk att slippa tänka på uppföljning av blodsockret och insulintillförsel över huvudtaget, där allt sköts automatiskt och blodsockret ligger stabilt motsvarande en frisk person. Det är ännu så länge en dröm, och en lösning är inte nära förestående, men denna grupp har tagit oss ett steg närmare i alla fall. För att möjliggöra detta finns flera utmaningar, framförallt:

Snabb glukosreponsiv reaktion i människorkroppen med motsvarande farmakokinetik (upptag/omsättning) som betaceller.
Tillräcklig kapacitet av insulin för åtminstone en dag.
Liten storlek och enkelt handhavande.
Möjlighet att tillverka i mycket stor omfattning, på ett kostnadseffektivt sätt.
Hög biokompatibilitet utan akut eller långsiktig toxicitet, det vill säga att kroppen reagerar mot lösningen på något sätt.

NY STUDIE

Försteförfattaren i den nya studien, professor Zhen Gu, har varit trägen för att överbrygga de hinder som finns och han har, med kollegor, publicerat flera lovande studier under flera år. För ganska precis tre år sedan tillägnade detta team en artikel, efter att ha delat ett par artiklar om deras framsteg 2. Jag har haft kontakt med dem till och från i flera år. De har visat lite olika lösningar, så de verkar ha testat sig fram lite grann. Vad som onekligen är intressant med den nya studien är att Robert “Bob” Langer vid Massachusetts Institute of Technology, MIT, är en av författarna. Langer tillhör de mest citerade och prisbelönta forskarna alla kategorier, jag har delat en del om detta på min Facebooksida eftersom han även i allra högsta grad är involverad i diabetes. Mest intressant ur ett diabetesperspektiv är att han är involverad i forskningen mot ett botemedel, med Sigilon 3. Han är även involverad i den kapsel som forskare vid MIT rönte enormt internationell uppmärksamhet med 2018 och 2019, som kan på ett genialt sätt distribuera läkemedel via mag- och tarmkanalen utan att de bryts ner innan de har önskad effekt 4. Utan att veta Langers roll här så är hans erfarenhet mycket stor inom detta området. Med detta sagt ska inte fokus vara på en enskild individ naturligtvis.

Forskarna har nu tagit fram vad jag hädanefter förenklat kallar plåster, som är ~5 cm², se bild:

Plåstret har väldigt små mikronålar, varje mindre än 1 mm, som är förfyllda med insulin. Den glukosresponsiva komponenten som “mäter” glukosvärdet i nålarna över hela ytan, är borsyra. Mikronålarna är tillverkade väldigt precist för att kunna penetrera huden men inte gå sönder naturligtvis. Forskarna estimerar att insulinet i nålarna håller sig stabilt i rumstemperatur minst 8 veckor, tester i kyla och värme kommer naturligtvis i ett senare skede. Nålarna går inte så djupt, ca en halv millimeter, och forskarna menar att plåstret känns mindre än ett nålstick.

STUDIENS RESULTAT

Forskarna har tidigare testat lite olika varianter i möss, vilket de även gjorde nu. De använde möss och grisar där man inducerat diabets med streptozotocin, ett läkemedel som riktar sig specifikt mot just betacellerna och förstör dem. Detta är vanligt förekommande för att efterlikna autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) I vissa sammanhang är detta otillräckligt då man inte har en autoimmun reaktion, men i detta fallet är inte det vad man vill åstadkomma, utan insulinbrist. Plåstret fungerade väl i möss (n=5) och reglerade glukosvärdet i mer än tio timmar. De utförde senare ett glukostoleranstest, se bild nedan. Den röda kurvan är ett plåster med insulin men utan glukosresponsivitet. Men som ni ser så gav plåstret ett resultat i linje med de friska mössen:

De gick sedan vidare till minigrisar, väldigt intressant eftersom det finns få försök med större djurmodeller. Det normala glukosvärdet för grisar är 2,22-4,44 mmol/L. Grisarnas hud anses vara en relativt bra modell för människor, och mikronålarna penetrerade med lätthet huden. De satte plåstret på låret och använde även Dexcom G4 som referens, utöver blodprover. Som ni ser på bilden så visade grisarna (n=3) en ytterst liten ökning av glukosvärdet och gick snabbt tillbaka till normal nivå efter måltiden, där de stannade i ~20 timmar, under normala omständigheter avseende mat och andra vanor:

Sedan genomförde de ett oralt glukostoleranstest, och resultatet var motsvarande det i mössen. Grisarna med det glukosresponsiva plåstret gick tillbaka till normoglykemi efter 100 minuter, det vill säga normalt glukos:

Insulinnivåerna mätte de likväl och de ökade ordentligt i glukostoleranstestet, vilket är särskilt intressant eftersom de mätte C-peptid under tiden (5) och detta var försumbart. Detta är ett fantastiskt resultat även om det är i djur och endast ett fåtal. Kom ihåg att detta är ett av få i större djurmodeller.

VAD HÄNDER HÄRNÄST?

Teknologin i denna lösning har accepterats inom ramen för Food and Drug Administration’s Emerging Technology Program, USA´s läkemedelsmyndighet, vilket ger företaget hjälp i processen mot humanförsök och senare, förhoppningsvis, ett godkännande. Detta får företag support med då det är något nytt, som i detta fallet. Ikväll hade jag åter en dialog med studiens försteförfattare Zhen, som bekräftade att de i detta nu sammanställer en ansökan till FDA om att få genomföra försök på människor, vilket de räknar med att genomföra inom något år. Skulle jag gissa tror jag inte det tar allt för lång tid. De tror även att mikronålarna kan komma användas för andra läkemedel och sjukdomar likväl.

SUMMERING

Varken möss eller minigrisar är människor naturligtvis, och försöken är med få djur. Ändock, av alla försök jag hittills läst om smarta insulin är detta det mest lovande hittills. En ytterligare fördel som inte får underskattas är enkelheten, plåstret kan lätt tas bort helt efter användning. Flera hinder kvarstår men detta kommer vara väldigt intressant att följa.

Abstrakt av studien 6.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Körkort insulinbehandlad diabetes

14 July, 2019

En av de frågor jag arbetat hårdast med är körkortsrättigheter för oss med insulinbehandlad diabetes. Jag har lagt massor av tid på detta för att reglerna idag begränsar oss och är antika. De har inte över huvud taget hängt med i utvecklingen gällande behandlingen av sjukdomen. Reglerna handlar naturligtvis om säkerhet, bra och fundamentalt, men de handlar även om avsaknad av vetenskap – de är inte tidsenliga. I Sverige får ca 9 000 personer årligen indraget körkort på grund av medicinska skäl, hur många som har diabetes vet vi inte. Orsaken att de med diabetes drabbas är bedömningar av synfältsproblem och/eller hypoglykemi.

Efter att Transportstyrelsens ansvariga läkare blivit inbjuden till vårkonferensen för Svensk Förening för Diabetologi, SFD (Sveriges diabetesprofession), maj 2016 i Östersund, så träffade SFD Tranportstyrelsen hösten 2016. Jag hade då initierat en dialog med Tranportstyrelsen och jag gav SFD´s representanter den sammanställning som jag gett Transportstyrelsen, inför deras möte. Detta var för övrigt ett möte som Svenska Diabetesförbundet nekades att delta i av någon anledning, 1. Senare under hösten blev jag kontaktad av en man som är angelägen om lättade restriktioner gällande körkort, som ville sätta mig samman med Svenska Diabetesförbundet. Förbundet skulle ha ett eget möte med Transportstyrelsen senare. Jag fick ett mail från förbundet med en begäran om vetenskaplig support. Då jag frågade mer specifikt vad Diabetesförbundet ville ha hjälp med för att sätta en prislapp på mitt arbete så dog diskussionen helt. Viktigt att tillägga här: jag har på eget bevåg lagt tid även på denna fråga, till glädje för massor av människor, inte minst de barn som växer upp och vill vara så lite annorlunda som möjligt och begränsas mindre i vad de önskar göra. Kunskap ger makt liksom bidrar till förändringar, men kunskap kostar också. Nu lägger jag ju denna tid i alla fall, men då lättnader gällande rättigheter sker, och om jag eventuellt inte är kvar inom diabetesvärlden, så vet ni att jag har bidragit stort till en förändring. Ni kommer förstå vad jag menar då ni läst denna artikel, allt väldokumenterat som vanligt.

Min dialog med Transportstyrelsen har med andra ord pågått länge och varit god, jag har uppenbart byggt upp ett förtroende och ansvarig frågade mig initialt; ”är du forskare?” De som följt mig vet att jag brukar skoja om detta, det är en vanligt förekommande fråga. Under dessa år har jag lovat att inte berätta om allt vi samtalar om, oklart varför men lätt att förhålla sig till – mitt mål är att förändra nuvarande rigida regler och inte att belysa mig själv. Personen har nu gått i pension, men exakt vad vi talat om kommer jag naturligtvis inte berätta i detalj. Det är därför jag valt att endast posta korta inlägg på min Facebook och inte skrivit någon artikel. I denna artikel kommer jag inte bryta mitt löfte, men berätta om nuvarande status i sak. Dialogen har gått framåt, vissa förbättringar i regelverket har skett på EU-nivå men jag vill se ännu fler förändringar.

NUVARANDE REGLER

Vad som gäller idag kan läsas om på Peter Fors fina sida Diabeteshandboken, här 2. I korthet.

Läkares anmälningsskyldighet (Körkortslagen10 kap 2§)

KÖRKORTSLAGEN reglerar frågan om läkares anmälningsplikt med följande text:

“Om en läkare vid undersökning av en körkortshavare finner att körkortshavaren av medicinska skäl är olämplig att ha körkort, ska läkaren anmäla det till Transportstyrelsen. Innan anmälan görs ska läkaren underrätta körkortshavaren. Anmälan behöver inte göras om det finns anledning att anta att körkortshavaren kommer att följa läkarens tillsägelse att avstå från att köra körkortspliktigt fordon.

Om en läkare vid undersökning eller genomgång av journalhandlingar finner det sannolikt att körkortshavaren av medicinska skäl är olämplig att ha körkort och körkortshavaren motsätter sig fortsatt undersökning eller utredning, ska läkaren anmäla förhållandet till Transportstyrelsen.”

Detta innebär bl a:

Att man måste informera patienten innan anmälan görs. Detta gäller dock inte vid så kallad “utredningsanmälan” enligt vad som sägs i det andra stycket ovan.
Att övriga yrkesgrupper inte har någon anmälningsplikt
Att man inte är skyldig att anmäla att en patient har eller nyligen insjuknat i diabetes om man inte bedömer att sjukdomen gör patienten olämplig som körkortsinnehavare förutsatt att han uppfyller dom formella kraven för sitt innehav (se nedan under definitioner och behörigheter).
Att man endast är skyldig att anmäla om patienten är olämplig av MEDICINSKA skäl. Endast hög ålder eller dåligt omdöme utgör ingen laglig skyldighet.

Min input: eftersom det i slutna forum ofta förekommer frågor om ovan är det viktigt att tillägga även detta som Peter har med på sin sida ovan. Här är de klasser som finns.

Insulinbehandlade

Har behörighet till grupp I.

Insulinbehandlade typ 2

Har behörighet till grupp II och III om de har förmåga att känna varningstecken på akut hypoglykemi eller aldrig haft hypoglykemi och genomför egenkontroller av blodsocker.

Undantag och dispenser

Kan man få behålla C-körkort om man får typ 1-diabetes?

Om en patient insjuknar i typ 1-diabetes upphör hans/hennes möjlighet att inneha grupp II-III. Grupp II är medeltung lastbil, medeltung lastbil med tungt släpfordon, tung lastbil, tung lastbil med tungt släpfordon. Grupp III är mellanstor buss, mellanstor buss med tungt släpfordon, buss, buss med tungt släpfordon, taxi.
Om man har diabetes typ 1 och tidigare har fått dispens för fortsatt innehav i grupp II kan man få fortsatt dispens för detta (övergångsbestämmelser).

Gällande synproblem har de svenska reglerna mött mycket kritik, för att vara för rigida. Peter har denna sammanställning på Diabeteshandboken:

Om man inte klarar de synfältstester som krävs så finns idag en möjlighet att söka dispens och göra ett test i en körsimulator. Klarar man testet och inte har några andra hinder så får man körkortstillstånd. Tyvärr är testet dyrt, kostar den enskilde ca 19 000 kr. Det extremt anmärkningsvärda är att många som rapporterats ha stora defekter i synfältet klarat testet, osäkra uppgifter gör gällande att 65% av de som genomfört testet klarat det, det är oklart hur många av dessa som har diabetes. Jag har inte heller kunnat verifiera denna siffra från officiell källa. Statens väg- och transportforskningsinstitut, VTI, har oavsett pausat simulatortesterna för att se över hur det är möjligt att så många klarar dem, 3.

LITE BAKGRUND

Vi tillhör i Sverige de länder med bäst diabetesvård i världen (barn allena, och sex register, men intressant, 4), vi har absolut högst prevalens av dagens tekniska hjälpmedel (ny artikel av mig 5) och nu och tre år framåt sker ett enormt paradigmskifte (6). Det går givetvis inte från 0 till 100, sjukdomen är fortsatt allvarlig och även med min vetenskapliga approach är inte mitt syfte att jag vill släppa alla regler. Jag menar att individuell bedömning onekligen är på tiden.

Det är intressant att titta på andra länder. I USA får man exempelvis köra lastbil med insulinbehandlad diabetes. Notera särskilt reglerna kring hypoglykemi, här läggs ansvaret på diabetesläkaren på ett klokt sätt, 7. Detta postade jag om på min Facebooksida, personer med typ 1 diabetes i Kanada som hade flygcertifikat innan diagnos av sjukdomen har sedan tidigare fått fortsätta flyga. Nu har detta utvidgats att ge de som har sjukdomen och vill försöka ta flygcertifikat en möjlighet, under ett strikt regelverk. Färsk information 8.

INSULINBEHANDLAD DIABETES

Med insulinbehandlad diabetes avses de ca 53 000 personerna i Sverige samt en del av de ca 390 000 personerna med typ 2 diabetes som har insulin. Vi saknar mer detaljerade uppgifter över antalet i den senare kategorin, över 100 000 personer med typ 2 diabetes brukar insulin enligt vårt Nationella Diabetesregister, NDR, men vi vet inte hur många som är att betrakta som flerdosbehandlade – motsvarande de med autoimmun diabetes (9). Det är dock vedertaget att både autoimmun diabetes och typ 2 diabetes är heterogena sjukdomar, det vill säga att sjukdomarna ser olika ut hos individen. Jag brukar då jag föreläser säga att vi med totalt ca 438 000 personer med diabetes i Sverige har 438 000 olika varianter av sjukdomen. Det i sig är väldigt komplext, men beror på en mängd faktorer såsom:

Ålder för insjuknande
Andra hälsovärden såsom blodtryck, blodfetter etc
Eventuell övervikt, vanligt vid typ 2 diabetes om än inte alla är överviktiga
Har man autoimmun diabetes är risken kraftigt förhöjd för flera andra autoimmuna sjukdomar, man vet inte varför. Flera av dessa sjukdomar gör livet än svårare: 10.
På min hemsida har jag en del information om förslag på ny subklassificering av typ 2 diabetes, föreslagit av svenska forskare förra våren men ännu inte accepterat globalt: 11
Sist men inte minst, elefanten i rummet. Jag har vid upprepade tillfällen skrivit att vi måste vara ärliga och våga tala om dels den psykiska påverkan diabetes kan ha, men även att våra förutsättningar skiljer sig. Då avser jag inte de mer konkreta fysiska förutsättningar, utan att vi är människor och inte robotar. Jag, med så kallad välkontrollerad diabetes (ett uttryck ingen är vidare förtjust i), får ofta frågan – även innan jag startade Diabethics: ”om du lyckas, varför gör inte alla som dig?” Jag brukar svara: ”varför blir inte du världsmästare på 100 meter?”, ”varför bestiger inte du alla kontinenters högsta berg, seven summits?”, etc. Reaktionen blir alltid förvåning och ofta med svaret att vi är olika. Exakt så. Jag är ett stort kontrollfreak med närmast fotografiskt minne, egenskaper som råkar vara tacksamma att besitta i min situation. Alla har inte samma förutsättningar. Jag är dock inte signifikativ för majoriteten med diabetes, tvärtom, men mitt engagemang bottnar i att försöka hjälpa andra som inte mår lika bra och att flytta gränserna för vad som är möjligt. Med en vetenskaplig approach. Det är så vi får till förändringar. Med detta sagt hoppas jag någon fler nu inser att målvärden som inte nås inte beror på att vederbörande inte kämpar tillräckligt, tvärtom.
Mitt ändamål är inte att utöva påtryckningar för att körkortsreglerna utrangeras, det handlar om trafiksäkerhet även för oss själva, som medtrafikanter. Men jag stör mig särskilt på tre saker: Bedömningen av hypoglykemi, att insulinbehandling per se innebär förbud mot klass II och III samt att simulatorn som finns för att kunna söka dispens skall bekostas av patienten. Den borde rimligen inte kosta patienten något alls, alternativt ingå i högkostnadsskyddet. Än mer anmärkningsvärt är den tid detta tar.
Sjukdomen är alltså väldigt individuell på flera sätt, både autoimmun diabetes och typ 2 diabetes, och bör naturligtvis bedömas individuellt.

HYPOGLYKEMI

Definitionen av hypoglykemi är fortsatt ett glukosvärde under 4 mmol/L (oftast används 70 mg/dl vilket är 3,9 mmol/L, semantik), 12. En grupp personer med spetskompetens inom området, International Hypoglycemia Study Group, har i flera år argumenterat för att ändra definitionen. Främsta förespråkaren av detta är forskaren Brian Frier, som menar att 3 mmol/L borde användas för att definiera allvarlig hypoglykemi, vilket på sätt och vis anammats i definitionen i min länk ovan. Frier med kollegor menar att 3 mmol/L är gränsen för symptom och där kognitiv påverkan ses i studier, att det även är gränsen för vad man tror kan bidra till långsiktigt negativa konsekvenser, att det är gränsen för motregulation av kroppen genom hormonell frisättning och den ungefärliga gräns som kan bidra till att försämra medvetenheten av hypoglykemi, känt som IAH – Impaired Awareness of Hypoglycemia. De menar även att denna gräns är en markör för att en allvarlig incident kan komma ske. De har flera vetenskapliga poänger men det har inte accepterats och 3,9 mmol/L är fortsatt definierat som hypoglykemi (open access till studien 13.) Jag tycker personligen det är klokt att behålla nuvarande definition, vi måste komma ihåg att allt är individuellt och definierar man om hypoglykemi att endast handla om allvarliga tillbud under 3 mmol/L så är det förenat med risker för oss. Det finns fortsatt inga (noll) longitudinella studier med sensorbaserad glukosmätning varför vi inte kan statuera kausala samband eller rekommendationer. Antalet tillbud för populationen i stort skulle helt säkert öka om vi plötsligt accepterade en lägre gräns för vad som definierar hypoglykemi, då marginalen blir obefintlig. Dessutom, vi vet inte konsekvenser om mycket tid spenderas mellan 3-3,9 mmol/L. Det bidrar även till en jakt på HbA1c-värden, ibland ser man exempel på detta i slutna forum för personer med diabetes, som nattetid föredrar att pressa sig alldeles för lågt, för att försöka kompensera för värden dagtid. Man lurar sig själv – TIR (Time In Range) är det viktiga, inte ett lågt HbA1c, så länge man når det ungefärliga målvärdet under 52 mmol/mol (målet är individuellt). Med allt detta sagt, en hypoglykemi för en kort stund med ett sensorvärde om 3,5 mmol/L är inte att jämföra med 2,5 mmol/L mätt kapillärt, eller naturligtvis inte heller med om personen haft ett allvarligt tillbud som krävt hjälp av utomstående.

Transportstyrelsen definierar i senaste uppdaterade reglerna hypoglykemi enligt följande, 6 kapitlet 2§: ”Med allvarlig hypoglykemi avses i dessa föreskrifter sådan hypoglykemi som krävt hjälp av annan för att hävas. Med återkommande allvarlig hypoglykemi avses i dessa föreskrifter allvarlig hypoglykemi som upprepas inom ett år.”

Reglerna blev mer detaljerade och statuerar bland annat att det krävs att det går tre månader efter en återkommande allvarlig hypoglykemi i vaket tillstånd innan körkortsinnehav för personbil medges, samt att läkare ska bedöma att personen inte utgör någon trafiksäkerhetsrisk. Hypoglykemi nattetid måste läkare bedöma om det är trafiksäkert att personen kör bil och se till att personens diabetes kontrolleras regelbundet. Dokumentet här 14.

Med det paradigmskifte vi sett inom tekniska hjälpmedel sista åren elimineras inte helt risken för allvarliga hypoglykemier, men risken minskar (lång artikel om tekniska utvecklingen 6). I min artikel om Socialstyrelsens dödsorsaksregister ser vi att trenden fortsätter med kraftigt minskad akut dödlighet vid diabetes. 2017 avled 61 personer med någon form av diabetes av hypoglykemi 15. Naturligtvis är det 61 för många och tyvärr är det inte sällan personer under 50 år. Det säger dock inget om allvarliga tillbud som inte lett till dödsfall, där saknar vi för vuxna statistik. Däremot ser vi denna trend hos barn, HbA1c minskar och trots detta minskar allvarliga hypoglykemier, 16. Innan introduktion av sensorbaserad glukosmätning så fanns det ett kausalt samband mellan minskat HbA1c och ökad prevalens av hypoglykemi nämligen. Med allt detta sagt, ur ett patientperspektiv är den största risken vid både typ 2 diabetes och autoimmun diabetes idag de senkomplikationer vi kan drabbas av, orsakat av för höga värden över tid, samt förhöjt blodtryck och lipider (min artikel från hösten 2018 147, ny studie från DCCT/EDIC med ännu mer belägg för detta, 18).

SENSORBASERAD GLUKOSMÄTNING

En hypoglykemi är alltså definierat som ett glukosvärde under 4 mmol/L. I min ”En diabetesodyssé del 1” ser ni att alla barn med autoimmun diabetes idag har sensor, majoriteten har insulinpump, och de flesta vuxna likväl. Av de med typ 2 diabetes är det ännu få tyvärr. Betydelsen av sensor och pump är naturligtvis stor, vilket är skälet till mitt engagemang i frågan för att få till ett paradigmskifte, och det snabbt. Nu är vi där och alla har vi stor nytta av dessa hjälpmedel, de är dock inga botemedel. Alla tillverkare av sensorer samt professionen rekommenderar att göra ett kapillärt test, fingerstick, vid låga och höga värden samt snabba svängningar. Skälet är mycket enkelt, sensorer kan inte mäta i blod utan mäter i interstitialvätska, vävnaden mellan blodkärlen och cellerna, 19. Mätnoggrannheten i sensorer uttrycks oftast i MARD, och alla ligger godkända i Sverige ligger runt 10%. MARD, och annat runt tekniken, har beskrivits utomordentligt av den pensionerade diabetologen Anders Frid här 20. MARD visar alltså en genomsnittlig noggrannhet, och säger inget om specifika intervall. Det är ingen hemlighet att alla sensorer lättare hänger med om glukosvärdet är förhållandevis stabilt dock. Jag talar en del om detta då jag föreläser, jag använder Freestyle Libre och har anekdotiskt kraftigt ökat min frekvens av skanning efter jag fick astma och allergi för fem år sedan, idag ca 80 gånger/dag. Skälet är mycket enkelt, sensor ger en hint om trenden och enda chansen att försöka så långt det är möjligt förhindra en hypo- eller hyperglykemi är att agera i tid, så gott det går. Att maximera TIR (Time In Range), tid i målområdet motsvarande en frisk människas glukos, bottnar i att risken för senkomplikationer beskrivna ovan korrelerar starkt med tid spenderat ovan detta målområde. Vi vet inte hur högt eller hur mycket tid som krävs för att öka risken, och alla diskussioner gällande detta ska ske med behandlande läkare och inte på mina sidor eller i en diabetesgrupp. Men incitament för att maximera TIR innefattar även tillit till sensorvärdet, jag kallar det ”hjälp till självhjälp”. Ju mer man lyckas hålla tiden inom målområdet desto mer kan man förlita sig på värdet den visar, enklare sagt än gjort dock. Mer om detta nedan.

Ej att förglömma i allt detta, jag brukar ofta skriva ”lägg inte så mycket tid på att överleva så du glömmer att leva”. Verktyg finns som i alla fall ger en chans, men det är krävande och den psykiska påverkan av sjukdomen kan vara påfrestande. Dessutom är vi inte robotar, och många har samsjuklighet som gör det avsevärt mycket tuffare.

SENSOR OCH HYPOGLYKEMI

Kan vi förlita oss på sensorerna vid hypoglykemi? Beror på vad vi vill veta, om jag ska svara kort. Det finns tyvärr dåligt med oberoende jämförelsestudier mellan sensorbaserade glukosmätare, detta är ett problem som lyfts av många. Antingen gör tillverkarna egna studier, med det inte sagt att de är ointressanta, eller så är gruppen för liten, etc etc. Här exempelvis en liten med 12 personer med autoimmun diabetes 18. De jämför Freestyle Libre, Dexcom G4 platinum och Medtronic Enlite. Den är ju inaktuell idag, så tas med en nypa salt, men ändock en hint om mätnoggranheten under 4 mmol/L. Abbott har 14,6% i MARD, Dexcom 23,8% och Medtronic 26,9%. Men detta är som sagt relativt ointressant, MARD beror på en mängd saker och i synnerhet är det av vikt med många patienter med många värden, det ger ett mer tillförlitligt resultat för en population, vilket är vad vi vill ha.

Exceptionellt viktigt är det jag allena skrivit om hundratals gånger: sensor gör enorm nytta och minskar i en mängd studier HbA1c utan att öka frekvens av hypoglykemier, annars vanligt förekommande vid just sänkt HbA1c. Många av dessa studier som jag skrivit artiklar om samt delat på min Facebook har jag presenterat för Transportstyrelsen, så jag kommer inte gå djupare in på detta då det är gammal information för er läsare – få saker är mer vedertaget med sensorbaserad glukosmätning än att de minskar hypoglykemier, hyperglykemier och svängningar. Tittar vi kort på de i Sverige vanligaste förekommande sensorerna Freestyle Libre och Dexcom, finns randomiserade kontrollerade studier utförda delvis i Sverige. För Libre här, där 252 personer minskade hypoglykemier med 38%, de nattliga hypoglykemierna minskade med 40% ,och svåra hypoglykemier, här definierat under 3 mmol/L, minskade med 50%, 19.

Här är två studier med Dexcom G4 där man helt eliminerade allvarliga hypoglykemier, den ena utförd i Sverige och likt studien med Libre ovan har patienterna sprutor. Det har majoriteten av de insulinbehandlade med diabetes i Sverige. Tid i allvarlig hypoglykemi, under motsvarande 3 mmol, spenderades 11 minuter på 24 timmar hos patienter som bar CGM. Även detta resultat är häpnadsväckande; “Five patients in the conventional treatment group and 1 patient in the continuous glucose monitoring group had severe hypoglycemia. During washout when patients used conventional therapy, 7 patients had severe hypoglycemia.” Detta är otroligt bra och viktigt resultat, CGM eliminerade helt i denna studie allvarlig hypoglykemi, på totalt 52 veckors uppföljningstid; 20.

Det mycket mer intressanta som inte talas om alls är så kallade parade värden. Detta innebär att man sätter sensorer på patienter och under en längre period så gör man ibland stickprov med laboratorieutrustning. Detta är extremt tillförlitligt och det är intressant för att man inte bara ser avvikelser i hypoglykemi (i detta fallet), utan man ser exakt var det skiljer sig. Sammantaget blir det massivt antal mätpunkter. Exempel: visar en sensor mellan ca 2-3 mmol/L, vad är det egentliga värdet i blodet. Detta är inget nytt och alla tillverkare använder detta. Så här är parade värden för de i Sverige vanligast förekommande sensorerna, enligt tillverkarnas egna uppgifter. Alla bilder och länkar är från FDA och är från tillverkarnas egna studier inför ansökan om godkännande. Först Freestyle Libre (24). Utläses så här: till vänster ser ni värden som Libre visat, upptill matchat referensvärde från blod. Ser ni till vänster 40-60 mg/dl, motsvarande 2,2-3,3 mmol/L, så har värdet i blod i 1,9% av fallet varit under 2,2 mmol/L, i 24,7% av fallen motsvarande vad Libre visat, i 48,7% av fallen mellan 61-80 mg/dl (3,39-4,44 mmol/L) och i 24,7% av fallen mellan 81-120 mg/dl (4,5-6,67 mmol/L). OBS!!!! Viktigt att tänka på, här liksom för de andra sensorerna ni ser nedan, är att även om de missar så är det snäva intervall. 40-60 mg/dl motsvarar alltså ca 1 mmol/L bara. Sedan kan naturligtvis en del värden vara marginellt fel, i praktiken kan ett värde från sensorn vara mellan 40-60 mg/dl och kontrollmätning i lab 61 mg/dl, och därmed visar sensorn fel men helt betydelselöst. Det är alltså av vikt att inte stirra sig blind på hur exakt sensorn är, utan spridningen – hur felar den. Av mycket som är intressant med detta så fokuserar jag på hypoglykemi, eftersom det är Transportstyrelsens fokus här. Jag rödmarkerar de områden som enligt Libre är under 80 mg/dl, motsvarande inte uteslutande hypoglykemi utan under 4,44 mmol/L. Som ni ser så visar Libre ofta lägre än det verkliga värdet:

Här Dexcom G6 (25). De har publicerat data för vuxna och barn, som ni ser lite olika resultat. I korthet så har Dexcom G6 bättre mätnoggrannhet än Libre vid hypoglykemi, räknat i procentuellt antal korrekta värden. Men Dexcom G6 har å andra sidan en större spridning i båda riktningarna, det vill säga den visar inte för lågt allena utan ibland, sällan dock, även för högt. Framförallt i intervallet 61-80 mg/dl. Vuxna först:

Barn med G6:

Jag sammanställde en jämförelse i hypoglykemi, observera igen att inte stirra ihjäl er på procentuell andel korrekta värden utan distributionen, vad är värdet egentligen. Det optimala hade varit att ha gränsen på 3,9 mmol/L, 70 mg/dl, men syftet här är inte det samma som mitt:

Eftersom mitt syfte med artikeln inte är att jämföra sensorer så tar jag endast med de två vanligaste i Sverige idag, Dexcom G6 och Freestyle Libre. För intresserade kan Medtronic ses här, observera att de presenterar olika resultat beroende på hur ofta man kalibrerar, bäst med 3-4 tillfällen per dag, samt även olika beroende på placering, arm eller magen, 26. Här för Eversense, 27.

Sammantaget kan sägas, likt jag skriver ovan, att alla sensor är rätt likvärdiga, de presterar olika bra/dåligt i lite olika kategorier. I dokumenten finns väldigt mycket annat som är intressant att titta på för den intresserade. Exempelvis just vid snabba förändringar etc.

Men det viktiga och syftet med min artikel, vid hypoglykemi är det verkliga värdet ofta högre i verkligheten, i synnerhet med den absolut vanligaste mätaren i Sverige, Freestyle Libre. Två viktiga tillägg här. Dels, som jag skriver ovan, har sensorerna bättre och sämre prestanda i olika områden. Här fokus på hypoglykemi dock. Dels måste vi separera problematiken. För oss är risken att vi tar glukos i onödan då sensorn visar falsk lågt, om vi inte tar ett kontrollstick i fingret. Det är synd men vi måste vara medveten om detta, i sig inget stort problem. Ur synvinkeln Transportstyrelsen samt uppföljning med diabetesteamet är det dock av stor vikt att man är medveten om detta, tid spenderad i hypoglykemi är oftast, beroende på sensor, inte verklig tid i hypoglykemi.

VAD BEROR DETTA PÅ?

Så länge sensorbaserad glukosmätning funnits, i ca 20 år, har den främsta hypotesen varit push-pull-phenomenon. Den bottnar i att hjärnan och CNS (centrala nervsystemet) primärt är beroende av glukos som energikälla, och att kroppen är fantastisk (vilket den är på många sätt) att logiskt prioritera då det behövs. Hypotesen bygger på att hjärnan och CNS prioriteras vid hypoglykemi, och flödet av glukos går främst dit via blodet och därför transporteras mindre från kärlen genom interstitialvätska till celler. Vid hypoglykemi är alltså värdet i interstitialvätska lägre än det verkliga värdet i blodet. Vid hyperglykemi motsatt, och push-pull-phenomenon innebär att kroppen försöker göra sig av med överflödigt glukos i blodet till cellerna. Detta är beskrivet i en mängd studier, exempelvis här av den inom closed loop smått legendariska professor Boris Kovatchev vid Univerisity of Virginia 28, här; “The time lag between plasma and ISF glucose appears to differ depending on whether plasma glucose values are rising or falling or the type of CGM instrument and sensor algorithm used, 29, 30 31. Hypotesen har varit svår att visa och föremål för debatt, Här en 10 år gammal artikel som nämner push-pull-phenomenon och alternativ förklaring: “This phenomenon has been a matter of debate for some time, in light of data failing to support the push–pull phenomenon and instead reporting compensation of enhanced uptake of glucose in the IF by increased plasma glucose delivery and lack of glucose removal effect of insulin in the adipose IF”, 32.

VARFÖR ÄR DETTA SÅ VIKTIGT?

Hypoglykemi är alltså definierat som ett glukosvärde under 4 mmol/L. Visar en sensorbaserad glukosmätare detta värde så kan det vara korrekt, men långt ifrån alltid. Kontrolleras genom fingerstick, enligt rekommendation. Rent anekdotiskt kan tilläggas att jag nästan aldrig sticker mig i fingret, dels känner jag av mina låga värden, dels är jag medveten om prestandan för sensor och algoritm. Jag äter något litet om inte väldigt mycket aktivt insulin, och är medveten om att mitt värde på nolltid är korrigerat, även om sensorn stackar ett tag.

Tekniken har införts snabbt, vilket är fantastiskt och jag har en exceptionellt stor del i detta. Men allt i denna artikel är dels ett bevis på att tekniken inte är fullkomlig och ett botemedel, dels måste vi vara medveten om ovan, och jag tycker det är fruktansvärt irriterande att människor drabbas hårt då många inte känner till hur det fungerar. Jag har fått ett par mail från helt förstörda människor som förlorat sitt körkort för bil och lastbil. Jag vill vara tydlig med att varje exempel är anekdoter, och jag inte har en helhetsbild som läkaren har. Så jag kan inte avgöra varje enskilt fall, men det vore märkligt om det är korrekta beslut i samtliga fall. Jag betvivlar det, diskonterat vad en del inom professionen kan om teknik. Ett mail var från en som haft körkort länge, drabbades av autoimmun diabetes för flera år sedan, och där läkaren (observera, enligt personen som sagt) bedömt att hans 20% spenderat i hypoglykemi en månad var för farligt. Denna man har Freestyle Libre, och efter att ni har läst hit och sett hur den kan fela i hypoglykemi så förstår ni vart jag vill komma. Betänk om denna person haft all tid spenderat i hypoglykemi mellan 3,7-4 mmol/L? Inte alls osannolikt, men jag vet inte så mycket mer. Jag försöker i dessa fall ge ammunition i dialogen, men hinner tyvärr inte gå in och agera konsult. Lika fantastiskt mycket fördelar som tekniken ger, måste den ibland tolkas med försiktighet. I dessa fall handlar det om att mer eller mindre förstöra människors liv, fortsatt utan att säga att alla beslut är felaktiga.

Jag tycker att vi med sensorerna sista åren, som utvecklats mycket och presterar bättre i hypo- och hyperglykemi, fått ännu mer belägg för hur svårt det uppenbarligen är att förbättra algoritmen och jag menar att push-pull-phenomenon existerar. Tekniken går hela tiden framåt och alla tillverkare förbättrar mätnoggrannheten. Om det går att helt undanröja en fördröjning interstitialvätska vs blod är osäkert, men det blir bättre. Att det blir bättre är också en förutsättning för att optimera closed loop-systemen.

Så rekommendationen från industrin samt diabetesprofessionen att kontrollmäta i blodet vid hypoglykemi och hyperglykemi vilar på stark vetenskaplig grund. Men då sensorerna, i synnerhet den i Sverige vanligast förekommande Freestyle Libre, ofta visar lägre än ett verkligt värde i blodet ter det sig helt orimligt att en bedömning av en människas duglighet som förare kan göras baserat på sensorns data över tid spenderad i hypoglykemi. Det är pseudovetenskap.

HUR ÖVERBRYGGA DETTA?

Det behövs en ordentlig förändring, och det är på gång. Transportstyrelsen håller nu på med en översyn av reglerna, det drar ut på tiden då det skett personalförändringar och de är enligt uppgift till mig underbemannade. Planen var att det skulle vara klart under 2019 men det är oklart om så blir fallet (33). De tittar på möjligheten tekniken ger och absolut en individuell bedömning. Reglerna idag är godtyckliga och inkatuella, de är inte ens nästan i linje med var vi står idag, vetenskapligt. Mina förslag är främst, utan rangordning:

Gällande synproblem hoppas jag simulatorn bedöms kunna åter tas i funktion, och att det finansieras helt av myndigheten alternativt inkluderas i högkostnadsskyddet.
Att kontrollmäta kapillärt är redan rekommendationen, det måste kanske appliceras oftare hos vissa individer. Det går att se kontrollmätningar i Diasend samt ett par andra program.
Vi vet att vissa måste ha sensor med larm, och jag har vid upprepade tillfällen visat Transportstyrelsen vad closed loop-systemen presterat i studier. Det första man ska göra är att utrusta de med yrkesmässiga behov med dessa system, och därmed utvidga användandet. TLV skriver i sitt hälsoekonomiska underlag hösten 2018, för införandet av Medtronic 670G (hybrid closed loop-system, sköter basalen själv men bolus ger man manuellt); “TLV bedömer att det finns studier som visar att personer med typ 1-diabetes, som byter från sensoragumenterad insulinpump (MiniMed 640G) till hybrid closed loop insulinpump (MiniMed 670G), får en längre tid inom intervallet time-in-range samt en minskad tid i hypoglykemi. TLV bedömer vidare att det råder osäkerhet kring företagets antagande att antalet hypoglykemier minskar vid insulinbehandling med MiniMed 670G. Detta eftersom ytterst få personer med SAP har återkommande allvarliga hypoglykemier.” Jag håller delvis med om slutsatsen i det fallet, den insulinpump de jämför med har så kallad low suspend, den slår alltså av insulintillförseln vid lägre värden, liknande vad Medtronic 670G gör. Så i fallet körkort och hypoglykemier gör redan 640G nytta. Dokumentet här 34. Delen i deras underlag jag inte håller med om gäller för övertydlighet att de kontinuerligt berör glukosvariabilitet som en riskfaktor för komplikationer, detta utan att vi alltså har en enda longitudinell studie med sensorbaserad glukosmätning. Det är alltså inte vetenskap utan ett antagande, som kan finnas viss substans i men det vet vi inte. I övrigt visade Tandems insulinpump, som finns på svenska marknaden, i en studie (PROLOG) 31% minskad tid i hypoglykemi med deras Basal-IQ, en funktion som liknar den på Medtronic 640G som alltså stänger insulintillförseln vid lägre värden. Studien här 35. Tandem presenterade nyligen positivt resultat med sin Control-IQ, motsvarande Medtronic 670G. Detta stämmer ganska väl med vad TLV skriver om Medtronic 670G ovan, även jämförande pump presterar bra i hypoglykemi, men minskar ytterligare något med Control-IQ. Tid under motsvarade 3,9 mmol/L var 1,4% med Control-IQ jämfört med 1,9% i kontrollgruppen, och tid under 3 mmol/L var 0,21% vs 0,24% i kontrollgruppen. Data presenterades på Amerikanska Diabetesförbundets stora kongress i juni i år, ännu inte publicerat då det är en del av en större studie. Artikel här 36. Det kommer flera helt nya aktörer inom tre år, med system som presterar avsevärt mycket bättre, liksom både Medtronics och Tandems nya system gör likväl.
Det är en utmaning med tekniska hjälpmedel för de med insulinbehandlad typ 2 diabetes, då få har sensorbaserad glukosmätning och närmast ingen har insulinpump idag. Men den investeringen är ringa diskonterat vad komplikationer kostar, och vinsten för individen som kan göra vad hen vill.
Det viktiga här är naturligtvis även att vi själva måste vara ärliga, vi vill inte riskera förorsaka en olycka med fruktansvärd utgång. Bättre att vara öppen och berätta om eventuella problem, det finns idag mycket hjälp att få (ska finnas).
Jag tycker det borde införas en möjlighet till second opinion. Problemet här är att redan idag har ens behandlade diabetesläkare slutgiltigt möjlighet till annan rekommendation, men de är naturligtvis lyhörda för vad en ögonspecialist säger. Frågan är, borde patienten ges möjlighet till annan bedömning av ögonläkare? Om så, kommer de våga ge en annan rekommendation? Det finns idag enligt patientlagen möjlighet att söka diabetesvård i annat landsting, även om det inte fungerar fullt ut som det var tänkt. Men i och med konsekvensen för den enskilde att förlora körkortet så måste vederbörande ges chansen till en ny bedömning. Detta sagt medveten om den tidsbrist som diabetologer har på flera (alla?) håll. Viktigt tillägg i detta: gynnande bedömning av ens behandlande läkare skall under inga omständigheter kunna överprövas eller ignoreras av Transportstyrelsen. Jag har i tredjehand hört att detta förekommer, kan inte verifiera det. Men om det är korrekt är det exceptionellt anmärkningsvärt att Transportstyrelsen kör över de med spetskunskap om patienten.
För de som vill ha en högre behörighet och har insulinbehandlad diabetes borde man kunna applicera reglerna från USA, beskrivna i referens 7 ovan. Där förhindras man att köra lastbil om man haft en allvarlig hypoglykemi, definierat som att det krävts hjälp av annan, att man förlorat medvetandet eller hamnat i koma. Läkaren gör en bedömning om och i sådana fall när, personen är lämplig att åter köra lastbil. Men man har alltså möjlighet att få behörighet för tyngre fordon, inte i Sverige.
Även om vi nu vet att under 4 mmol/L är en hypoglykemi, så borde man titta på de under 3 mmol/L men framförallt, förlita sig på patienten likväl. Vi patienter måste rapportera allvarliga hypoglykemier, likt vi gör idag, och ha en dialog om detta. Fortsatt med vetskapen om att sensorer kan fela. Här ett bra exempel. Jag fick vid ett tillfälle frågan om mina då 17% spenderad i hypoglykemi under två veckor var lite mycket. Visst, jag hade då extremt mycket astma. Men jag visade då hur dessa är distribuerade, i Diasend. Jag har inte sparat detta, men här nyare bilder som motsvarar detta. I både min Librelink app och Diasend har jag målvärden satta till 3,9-9 mmol/L. Det finurliga är att man kan tillfälligt ändra i Diasend, utan att förstöra statistiken. Titta här på startsidan till höger, där skrollar du ner och ändrar målvärden och går sedan tillbaka till sammanställningen, och tittar på valfri period:

Så här här är det för mig. Bild till vänster med mål 3,9-9 mmol/L och bild 2 med mål 3-9 mmol/L (oklart varför tiden över 9 mmol/L diffar med 1% trots att jag inte ändrar övre gränsen för mitt mål). Jag har alltså i detta fallet nästan inga hypoglykemier under 3 mmol/L alls, och kom ihåg att om så sker så tenderar sensorn att visa för lågt samt stacka sig. Jag kan, anekdotiskt, intyga att jag som fortfarande känner av mina låga värden inte har allvarlig hypoglykemi över huvudtaget, jag har inga verkliga värden under 3 mmol/L. Allt verifierat av vetenskap i denna långa artikel.

SUMMERING

Sveriges läkarförbund svarade på Transportstyrelsens översyn i september 2018 (37). Bland annat svarade de:

”Landstingen och staten bör verka för att det ska finnas fasta läkare som väl känner sina patienter och kan göra bra och säkra bedömningar utifrån patientens sjukdomstillstånd.
Införskaffande av ytterligare minst 2 simulatorer för test av syn/synskärpa (med statliga medel). Placering sker med fördel på mindre sjukhus då dessa ofta har visat sig ha lättare att snabbt få en väl fungerande logistik. Under närmaste åren måste dessa simulatorundersökningar väl dokumenteras, helst i studieform, men minst i nationellt register så att utvärdering kan ske. Undersökningen prissätts som ett vanligt besök inom specialistsjukvården. Innan detta är genomfört behålls nuvarande gränser då evidensen idag är låg för vilka gränser som bör sättas.
Om allmänläkare ska kunna skriva behövliga intyg går det inte att ha en komplicerad beskrivning av olika synfältsdefekter. Allmänläkarna utför en förenklad synfältsundersökning, enligt Donder, allt annat måste falla under en utförlig synfältsundersökning som utförs av ögonläkare. Man borde kunna förtydliga vad som kan utföras av allmänläkare och vad som vid behov måste utföras av ögonläkare.”

Jag ogillar personligen framförallt att man ser alla de cirka 80 000 insulinbehandlade i Sverige som en grupp (som sagt, osäkert antal), att man drar alla över en kam. Sjukdomen är individuell och ska bedömas så. Det anser man att man gör, men artikeln visar att så inte är fallet liksom diskussioner i slutna forum för personer med diabetes, som samlar ca 60 000 människor. Plus de mail jag får. Det handlar naturligtvis inte om att jag eftersträvar att undanröja alla regler, jag anser tvärtom att det helt säkert finns en del personer som inte kan/ska köra bil eller tyngre fordon. Men dagens regler är antika, det finns personer med insulinbehandlad diabetes som är högst lämpliga, och med all sannolikhet avsevärt mycket mer lämpliga än flertalet som de facto får köra bil eller tyngre fordon. Att vi idag år 2019 nekas helt att köra tyngre klasserna II och III är pseudovetenskapligt och inaktuellt. Läkaren har ett tungt ansvar och det tycker jag det skall vara fortsatt, under förutsättning att patienten ges möjlighet till en andra bedömning, så kallad second opinion.

Hypoglykemier minskar i absolut alla studier med sensorbaserad glukosmätare. Vi ser även att det som de detekterar som hypoglykemi ofta inte är det, utan ett högre värde (!). Vi, med kanske bäst diabetesvård i världen och definitivt överlägset högst prevalens av sensorbaserad glukosmätning, har mer rigida regler än flera andra länder.

Vid ett par upprepade tillfällen förklarade Transportstyrelsen till mig att de lutade sig mot SBU´s rapport från 2013 om CGM (SBU=Statens beredning för medicinsk och social utvärdering), en rapport som var inaktuell i samma ögonblick den publicerades (38). Ingen överdrift, de tittade naturligtvis på tidigare studier och från 2014 har antalet studier eskalerat, dramatiskt. 2013 fanns exempelvis inte Freestyle Libre, som lanserades hösten 2014, som idag används av uppskattningsvis 30 000 med insulinbehandlad diabetes i Sverige. Jag tröttnade på detta moment 22, så jag gick till SBU. SBU svarade;

”Hej Hans,

och tack för din fråga om CGM och om SBU tänker uppdatera metoden inom en nära framtid. Efter diskussion i SBU´s Kvalitets- och prioriteringsgrupp beslöts att inte prioritera förslaget för en uppdatering. Vi ber i stället att få hänvisa till ett liknande utvärderingsarbete av CGM som pågår på TLV.”

För mig var det ingen överraskning att TLV gjorde en översyn av primärt Freestyle Libre, men jag visade TLV SBU´s svar med respons som bekräftade min hypotes: myndigheterna är överlag helt ointresserade av att lägga tid på frågan. Om det beror på tidsbrist eller ointresse, eller en kombination, är oklart (jag vill betona att min kontakt är frekvent och exceptionellt god med flertalet myndigheter, bland annat Socialstyrelsen och Läkemedelsverket). Att från Transportstyrelsens sida hävda att ”vi tänker mer säkerhetsmässigt än andra” eller att ”vi vill inte gå händelserna i förväg”, eller motsvarande argument, är inte aktuell vetenskap. Om man fortsatt tror det är mitt råd att läsa denna artikel från början igen. Nuvarande regler är verklighetsfrånvända, det är dags att de uppdateras att vara i linje med vår situation och nuvarande förutsättningar.

Insulinbehandlad diabetes är individuella sjukdomar, och ska bedömas så. Jag vet att det är en resursbrist på Transportstyrelsen och respekterar detta, men tills detta eventuellt är löst så drabbas sannolikt ytterligare ett antal med insulinbehandlad diabetes, helt i onödan. I vissa fall slås dessa människors liv i spillror, det är oacceptabelt. Har man frågor är man välkommen att kommentera på mina sociala medier, skriva ett PM på dessa sidor eller maila hans@diabethics.com.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabeteskribent
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

Teddy Ryder

10 July, 2019

Diabetes is one of the oldest diseases we know that still exists (1). Before the discovery of insulin, autoimmune diabetes was an absolute death sentence. Without any chance to treat people, desperate ideas was tested.

Seen as a pioneers the years before 1921 was Frederick Allen and Elliot Joslin, who promoted the “starvation diet” particularly from 1915 to 1922. There was no doubt fasting could reduce glucose levels but calorie restriction caused other hazards, mostly death by starvation. Allen developed his therapeutic ideas in 1913 at the Hospital of the Rockefeller Institute in New York, after experiments in dogs. The starvation diet was about 700 calories a day with one fasting day a week. Between 1914 and 1917, Allen with colleagues treated 100 patients at the Rockefeller Hospital, 76 of these are described in detail in a paper as “the Rockefeller series”. This is the most comprehensive data we have from this period. There was no control group, we don´t know how many of the patients that in fact had type 2 diabetes (at the time people were not aware of differences, most probably the older patients had type 2 diabetes), and we know today that some adults with autoimmune diabetes have a slower progression, more known as LADA – Latent Autoimmune Diabetes in Adults (2). Important to remember is that despite not knowing everything about diabetes, they could diagnose patients at a quite early stage, meaning survival in some cases were “better”. Perhaps sometimes they were just lucky. The patients they managed to diagnose in an earlier stage most probably had some C-peptide (3) which might have prolonged their life for a short period. Elliot Joslin said two quite famous quotes which says a lot;

“One patient was just about the weight of her bone and a human soul”

“We literally starved the child and adult with the faint hope that something new in treatment would appear…It was no fun to starve a child to let him live.”

“The Rockefeller series” is very sad reading:

What we do know is that everybody that had autoimmune diabetes before insulin was isolated died. Period.

Above is from a great and comprehensive paper by Allan Mazur; 4

FROM 1922

After the isolation of insulin by Frederick Banting and Charles Best summer 1921, the first patient in the world to receive insulin was Leonard Thompson 11^th of January 1922. First test failed, but twelve days later, the 23d of January, the team (now including biochemist James Collip) resumed the administration of the extract and now succeeded. Remarkable progresses was seen and Leonard left the clinic spring 1922, and lived 13 more years but passed away at age 27, eventually of pneumonia (5).

A few more patients were included in the trial when suddenly production of insulin fails, and the team lost the formula. No potent insulin is made between March and May 1922, until they succeeds to regain production in May 1922.

TEDDY RYDER

Theodore “Teddy” Ryder was born in Keyport, New Jersey, September 1916. At age 4 he was diagnosed with autoimmune diabetes and was put on the Allen diet described above. He got worse and at age 5 he could not walk without help. Teddy´s uncle was a doctor, Morton Ryder, who reached out to Banting when the family heard about the tests with insulin in Toronto. Banting initially told Morton that he did not have enough insulin to treat Teddy along with his seven other patients and asked Morton to bring him in September to be treated. Morton wrote a letter to Banting saying that he did not believe Teddy would survive until September. Banting agreed to treat Teddy and on July the 10^th 1922, Teddy became one of the twelve first patients ever treated with insulin when he arrived to Toronto with his mother Mildred Ryder. Left at the picture is before arrival to Toronto, Teddy weighed 27 pounds and didn´t have much time left. The picture to the right shows a recovered Teddy who weighed about 46 pounds after insulin treatment was initiated:

Banting and Teddy formed an immediate bond and exchanged a series of letters over the course of their lives, until Banting passed away 1941. This is Teddy´s letter to Banting later in 1922:

On Dec. 27, 1938 Banting wrote the following poignant letter to Ryder: “I shall always follow your career with interest and, you will forgive me if I add, a little pride, because I shall always remember the difficult times we had in the early days of insulin. The outstanding thing I remember was your strength and fortitude in observing your diet and the manly way in which you stood up to the punishment of hypodermic injections. I am sure that you will be a success in life if you maintain the same spirit in meeting the rebuffs of the world.”

Teddy, together with a few other patients, became a clear symbol for Banting and colleagues of the impact insulin had for many people, a diabetes celebrity. The comparison pictures of patients before and after insulin treatment are still seen as the most dramatic within medicine. In July 1992 at age 75, Teddy was the person who had lived longest with insulin, 70 years, and he had no serious complications from diabetes. He passed away the year after. Some articles: 6, 7, 8, 9. A great short clip with Teddy Ryder from 1990, except from the part in the end that “diabetes will be preventable and cured within a decade”, 10

The isolation of insulin is still considered as one of major breakthroughs within medicine all categories, and has saved millions of lives of people with diabetes. Banting and John Macleod received 1923 Nobel Prize in medicine, which they shared with Charles Best and James Collip. Today it´s estimated that ~200 million people in the world requires insulin daily to survive 11. Sad though, many still lack access.

Year 2022 it´s 100 years since the first human got insulin. Opposite what many thinks we are making progress even though it was to slow for many years. Several projects try prevention, most interesting is this 12. Beta cell proliferation is interesting research as well, 13, and we are not close but closer a cure 14. One of the most promising candidates in the last article is Doug Melton, who two weeks ago announced human clinical trials next year with human embryonic stem cells, 15. Actually two trials he replied to me. There will be many obstacles, but we must try in humans to proceed, mice are cured ~500 times. It will work, no one can stop the process even if they would like to. My wish is that researchers collaborate more, even though there of course is a race which promotes progresses. I personally feel research about the etiology of autoimmune diabetes is a bit neglected. For a viable cure for all and not a few we must know the cause of the disease, or at least being able to stop the autoreactive t-cells. Almost 100 years after a huge leap in the treatment of diabetes it´s time for next, to find what causes autoimmune diabetes and a cure. Research needs funding, see here how to support 16.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Diabetes är en av de äldsta sjukdomar vi känner till som fortfarande existerar (1). Före upptäckten av insulin var autoimmun diabetes en absolut dödsdom, oavsett om ni eventuellt hört annat. Det förekommer nämligen alternativ fakta från särskilt en del kostfanatiker, som marknadsför någon typ av lågkolhydratkost. Innan 1922, utan förutsättningar att behandla sjukdomen, så testades olika idéer i desperation.

Som pionjärer i ”behandlingen” av diabetes sågs Frederick Allen och Elliot Joslin, som använde sig av svältdieten, särskilt mellan 1915 och 1922. Det rådde inget tvivel om att fasta innebar sänkta glukosnivåer men kalorirestriktion skapade andra problem, framförallt dödsfall på grund av svält. Allen utvecklade sin behandling omkring 1913, på Hospital of the Rockefeller Institute in New York, efter försök på hundar. Svältdieten bestod av ca 700 kcal per dag men en fastedag i veckan. Mellan 1914 och 1917 behandlade Allen med kollegor 100 patienter på kliniken, 76 av dessa är beskrivna i detalj i en publikation kallad ”the Rockefeller series” (2). Detta är det absolut mest detaljerade materialet vi har idag från tiden innan insulinet upptäcktes. Dock, det fanns ingen kontrollgrupp, vi vet inte hur många som i själva verket hade typ 2 diabetes (vid tidpunkten visste man inte skillnaden mellan sjukdomarna, 3, högst sannolikt hade merparten av de äldre patienterna typ 2 diabetes), och vi vet idag att en del vuxna som insjuknar i autoimmun diabetes har en långsammare utveckling av sjukdom (oftast känd som LADA, 4). Viktigt att komma ihåg är även att trots att de inte visste allt om diabetes så kunde de däremot diagnostisera patienter i ett förhållandevis tidigt stadie, med ibland ett mindre dåligt resultat gällande överlevnad. Kanske hade man bara tur ibland. De patienter man lyckades diagnostisera i ett lite tidigare stadie hade troligen högre c-peptid (5) vilket kan ha förlängt livet något. Elliot Joslin sa bland annat dessa lite kändare citat, som jag tycker är talande;

“One patient was just about the weight of her bone and a human soul”

“We literally starved the child and adult with the faint hope that something new in treatment would appear…It was no fun to starve a child to let him live.”

“The Rockefeller series” är mycket sorglig läsning dock:

Vad vi dock vet är att alla som hade autoimmun diabetes före insulinet ”upptäcktes” dog. Punkt.

FRÅN 1922

Efter isolerandet av insulin av Frederick Banting och Charles Best sommaren 1921, blev 14-åriga Leonard Thompson den 11 januari 1922 den första människan i världen att få insulin. Första försöket misslyckades, men tolv dagar senare, den 23 januari, så lyckades teamet (nu inkluderat biokemisten James Collip) med ett nytt försök. Fantastiska framsteg skedde och Leonard lämnade kliniken våren 1922, han levde 13 år till men gick tyvärr bort vid 27 års ålder. Möjligen på grund av lunginflammation (6).

Ytterligare ett fåtal patienter inkluderas i försöken våren 1922, innan plötsligt framtagande av insulin misslyckas och teamet tappar protokollet. Inget insulin produceras mellan mars och maj 1922, innan de senare i maj lyckas återupprepa sitt ursprungliga protokoll (”recept”).

TEDDY RYDER

Theodore “Teddy” Ryder föddes i Keyport, New Jersey, i September 1916. Vid 4 års ålder diagnostiserades han med autoimmun diabetes och sattes på Allens diet beskriven ovan. Han blev sämre och till slut kunde han inte gå utan hjälp. Teddys farbror var också läkare, Morton Ryder, och kontaktade Banting när familjen hörde om testerna med insulin i Toronto. Banting förklarade att de inte hade tillräckligt med insulin utöver de sju som då behandlades, men bad dem återkomma i september. Morton skrev till Banting att Teddy sannolikt inte lever i september. Banting gick med på att behandla Teddy och den 10 juli 1922 blev han en av de tolv första människorna i världen att få insulin efter att ha anlänt till Toronto med sin mamma Mildred. På bilden till vänster före ankomst till Toronto vägde Teddy 12 kg och var nära att dö. Bilden till höger visar Teddy då han återhämtat sig efter insatt insulin och en vikt om 21 kg:

Banting och Teddy fick en speciell relation och brevväxlade till Banting gick bort 1941. Här är Teddys brev till Banting senare under 1922:

Den 27 december 1938 skrev Banting följande brev till Teddy; “I shall always follow your career with interest and, you will forgive me if I add, a little pride, because I shall always remember the difficult times we had in the early days of insulin. The outstanding thing I remember was your strength and fortitude in observing your diet and the manly way in which you stood up to the punishment of hypodermic injections. I am sure that you will be a success in life if you maintain the same spirit in meeting the rebuffs of the world.”

Teddy blev för Banting med kollegor, tillsammans med ett fåtal andra patienter, en tydlig symbol för den betydelse insulin hade för så många människor med diabetes, Teddy blev en diabeteskändis. De jämförandebilder ovan, före och efter insatt insulinbehandling, räknas än idag som det mest dramatiska som skett inom medicin. I juli 1992, vid 75 års ålder, var Teddy den person som dittills levt längst med insulin, 70 år, och han drabbades aldrig av några diabeteskomplikationer. Han avled året efter. Ett par artiklar: 7, 8, 9, 10. Ett fint, kort klipp med Teddy Ryder från 1990, förutom slutet med “diabetes will be preventable and cured within a decade”, 11

Isolerandet av insulin ses än idag som ett av medicinhistoriens största framsteg och har räddat livet på ett oräkneligt antal miljoner människor. För detta erhöll Banting och John Macleod Nobelpriset i medicin 1923, som de delade med kollegorna Charles Best och James Collip. Det finns inte helt tillförlitliga siffror, men idag tros ca 200 miljoner människor i världen dagligen vara beroende av insulin, 12. Sorgligt nog saknar fortfarande många tillgång till insulin.

År 2022 är det 100 år sedan den första människan fick insulin. Tvärtom vad många tror gör vi hela tiden framsteg, även om forskningen gick för långsamt i många år. Flera projekt testar nu prevention, mest intressant är detta 13. Detta är intressant forskning likväl, betacellsproliferation, ungefär nyskapande av celler genom celldelning 14, och vi är närmare men inte nära ett botemedel 15. En av de mest spännande aktörerna i den sistnämnda artikeln är Doug Melton, som för två veckor annonserade humanförsök med embryonala stamceller, 16. I själva verket två kliniska försök berättade han till mig. Det kommer vara flera hinder på vägen, men för att komma någon vart har jag hundratals gånger att vi måste förflytta oss från gnagarforskning till människor. Möss är botade ~500 gånger, människor inte alls. Det kommer fungera, det går inte att stoppa idag även om någon skulle vilja. Min önskan är mer samarbete mellan forskare inom olika områden, medveten om att det är en kapplöpning som också främjar framsteg. Men jag menar att forskningen kring etiologin för autoimmun diabetes negligeras en del. För ett funktionellt botemedel för fler och inte bara ett fåtal måste vi veta vad som orsakar sjukdomen, eller åtminstone kunna förhindra de autoreaktiva t-cellerna. Snart 100 år efter att behandiingen av diabetes tog ett enormt kliv är det dags för nästa, att ta reda på varför vi får sjukdomen och ett botemedel. För det behöver forskningen medel, läs här hur du kan bidra 17.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

Kostnadsbelagt insulin

8 May, 2019

I december 2018 lämnade utredaren Toivo Heinsoo sitt slutbetänkande till regeringen, efter den läkemedelsutredning han genomfört. Det är en omfattande översyn och verkar vara ett gediget arbete, säkerligen högst nödvändigt. Hela dokumentet om 732 sidor finns här https://www.regeringen.se/48ddc3/contentassets/b726d2738d98434e9db352b195056ac0/tydligare-ansvar-och-regler-for-lakemedel-sou-2018_89.pdf.

Insulin har i flera decennier varit kostnadsfritt för personer med diabetes, där formalian är att landstingen åtagit sig att betala egenavgiften, en subvention. På sidan 227 i dokumentet ovan är kärnan i problemet som uppkommer:

”Före 1997, när den nuvarande utformningen av högkostnadsskyddet för läkemedel infördes genom den tidigare lagen (1996:1150) om högkostnadsskydd, fanns det 32 olika sjukdomar eller sjukdomsgrupper upptagna på en lista över läkemedel som var kostnadsfria för patienten. Systemet med kostnadsfria läkemedel tillkom alltså före den nuvarande utformningen av högkostnadsskyddet för läkemedel. När högkostnadsskyddet infördes var tanken att det skulle innebära ett fullgott skydd för höga kostnader för läkemedel för den enskilde. Skyddet riktas till de med omfattande behov av och stora utgifter för läkemedel oavsett läkemedel eller diagnos. Insuliner var den enda typ av läkemedel som undantogs från egenavgifter trots att den bakomliggande utredningen inte såg att det fanns skäl till att undanta insulin framför andra läkemedel mot livshotande, kroniska sjukdomar. Alla grupper av patienter med kroniska sjukdomar bör enligt utredningens uppfattning jämställas inom ramen för förmånssystemet. Att enbart insulin är kostnadsfritt av alla de i dagsläget tillgängliga underhållsbehandlingar som är livräddande framstår som en anomali som ökar ojämlikheten i vården.”

Då förslaget presenterades skrev jag ett uppmärksammat inlägg på min Facebooksida, https://www.facebook.com/diabethics/posts/2882633895087513. Jag är där tydlig med att jag håller med i sak om att fler sjukdomar borde ha motsvarande subvention och gratis läkemedel, men att undanta insulin är inte en klok eller rationell lösning. Två fel blir inte ett rätt.

I utredningen finns ett par direkta felaktigheter, som jag också påpekade bland kommentarerna i mitt inlägg på min Facebooksida ovan. Det viktigaste är hur man tagit fram data för att se kostnad för insulin per patient, där Heinsoo menar att vi patienter sammantaget når högkostnadsskyddet om 2300 kr. Man skriver;

”Den genomsnittliga patienten med diabetes typ 1 expedierades under år 2017 dock andra läkemedel motsvarande cirka 8 000 kronor och når således upp till taket i högkostnadsskyddet ändå.”

Detta är alltså en kort mening men en viktig del i deras slutsats, problemet är att vi inte vet detta. Man refererar till Socialstyrelsens Läkemedelsregister och skriver ”diabetes typ 1 definieras som expedition av insulin (ATC: A10A) men inte andra läkemedel vid diabetes”. I Läkemedelsregistret kan inte urskiljas vilken diabetesform patienten har. Detta visste jag sedan länge men dubbelkollade idag med Socialstyrelsen ifall detta förändrats, vilket det inte hade. Enligt NDR, vårt världsunika Nationella Diabetesregister, har enligt senaste årsrapport 9,4% av alla med typ 2 diabetes enbart insulin och ingen annan blodsockersänkande behandling, sida 26 https://www.ndr.nu/pdfs/Arsrapport_NDR_2017.pdf. Det finns ca 380 000 patienter i Sverige med typ 2 diabetes och därmed ca 36 000 med typ 2 diabetes som har enbart insulin som blodsockersänkande behandling. Det fina med NDR är att vi även kan se andel som har blodtrycksmedicin samt blodfettssänkande. Av personer med typ 2 diabetes har ca 80% blodtrycksmedicin och 40% av de med typ 1 diabetes. För blodfettssänkande är motsvarande siffror ca 70% för typ 2 diabetes och 43% för typ 1 diabetes.

Så det finns alltså nästan lika många med typ 1 och 2 diabetes som endast har insulin, där med andra ord många fler med typ 2 diabetes alltså har exempelvis blodtrycksmedicin och blodfettssänkande. Varför detta är av vikt då insulin är kostnadsfritt oavsett typ 1 eller 2 diabetes är för att det sista årens gjorts framsteg inom behandlingen av typ 2 diabetes och andelen som nyttjar endast insulin minskar, syns tydligt på sidan 26 i årsrapporten. Insulin är dock för många med typ 2 diabetes fortsatt livsnödvändigt. Men Heinsso kan alltså inte alls likt ovan statuera hur många med typ 1 diabetes som faktiskt når upp till högkostnadsskyddet, och det stora problemet är att allt detta generaliserande egentligen är ovidkommande. Bland patienter som inte har annat än insulin finns naturligtvis personer som har det kärvt, diabetes drabbar vem som helst och inte allena personer där de 2300 kr per år i högkostnadsskydd ses som ringa. Detta generalfel, jag brukar inte använda detta språk men jag blir oerhört förbannad, är hål i huvudet och visas tydligt på denna kommentar i utredningen;

”Diabetes kan liksom ett stort antal andra sjukdomar vara livshotande vid utebliven behandling men patienterna bedöms i regel ha god sjukdomsinsikt och kunna se värdet av fortsatt behandling vid expeditionstillfället på apotek.”

I många av världens länder avlider människor av brist på insulin, ransonering eller bortprioriterat. Detta är inget isolerat problem för utvecklingsländer, tvärtom. Jag föreslår att han säger detta till föräldrar och anhöriga i ett modernt land med modern sjukvård som exempelvis USA, diskonterat ett annat sjukvårdssystem (se mer nedan). Att inte förstå detta tyder på okunskap, medveten om att diabetes är en liten del av hela utredningen och typ 1 diabetes en ovanlig sjukdom. Det är naivt att tro att vid borttagande av subvention av egenavgifter för insulin så har vi patienter ”..god sjukdomsinsikt och kunna se värdet av fortsatt behandling vid expeditionstillfället på apotek”. Det hade med all säkerhet även de patienter som dött på grund av detta i andra länder. Jag är 100% övertygad om att människor kommer dö även i Sverige om detta blir verklighet, men det största problemet blir sannolikt att en del människor kommer ransonera/prioritera med sitt bokstavligt livsnödvändiga insulin vilket med 100% säkerhet leder till komplikationer på sikt, och förtida död. Komplikationer som är extremt kostsamma och står för den absoluta majoriteten av kostnaderna för diabetes, http://www.diabethics.com/science/heja-kronoberg-nu-oppnar-jag-resebyra/. De kostnaderna kommer öka naturligtvis. Det är också viktigt att betänka att med en tuff privatekonomi så är det oväsentligt att man “når högkostnadsskyddet snabbare”, det låter i mina öron som ett dåligt försök att motivera förslaget för sig själv. För en individ som vänder på slantarna hela tiden så är alla utgifter naturligtvis tuffa, och att addera en utgiftspost som idag är subventionerad och gratis gör inte livet lättare i korta perspektivet. Att det då man nått 2300 kr är gratis läkemedel på recept är betydelselöst för individer som tvingas prioritera hårt konstant.

För att förmå beslutsfattare att helst utvidga subventionen så att personer med andra kroniska sjukdomar har gratis läkemedel (en utopi, tyvärr), men oavsett inte anamma förslaget och förändra reglerna kring insulin, så skrev jag till Socialdepartementet. Jag fann ingen mail till Heinsoo, men det viktiga är naturligtvis beslutsfattarna, politiker på departementet. Jag fick svar igår att ”Tack för ditt brev med värdefulla synpunkter. Den politiska staben har även fått ditt brev.” Här är hela mitt mail till departementet.

———————————————————————————————————————————————-

Hej,

Jag driver eget företag inom diabetes med Nordens största populärvetenskapliga blogg, som precis blivit internationell och tvåspråkig (svenska och engelska). Jag har som mest nått 300 000 personer och håller frekvent föreläsningar. Jag är helt oberoende och är unik med detta, jag har endast patienternas bästa i åtanke. Jag har själv autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) sedan länge, men är inte signifikativ för massan med 52 000 människor där majoriteten lider stort av sjukdomen.

Till min bestörtning läste jag detta https://www.life-time.se/framtidens-medicin/regioner-ges-fullt-ansvar-for-lakemedel/. Jag har läst delar av erat 700-sidiga förslag, de delar som berör diabetes. Jag vänder mig säkert mot dessa rader:

”För dessa patienter, med andra sjukdomar, innebär inte den föreslagna förändringen någon kostnadsökning utan dessa betalar fortfarande som högst 2 250 kronor per år för de läkemedel som förskrivs inom läkemedelsförmånerna. Medianpatienten med diabetes typ 1 får en kostnadsökning med cirka 1 000 kronor per år.”

Som referens anger ni Socialstyrelsens läkemedelsregister. Ett register som används väldigt godtyckligt generellt, vilket ofta blir fallet då man klumpar ihop en stor population och försöker dra slutsatser. Ni skriver exempelvis:

“Diabetes typ 1 definieras som expedition av insulin”.

I andra sammanhang har man också gjort så, vilket vi som är osedvanligt insatta i diabetes vet blir missvisande. I Sverige är vi 52 000 med autoimmun diabetes varav ca 44 000 vuxna enligt Nationella Diabetesregistret, NDR. Det är fler med typ 2 diabetes som använder insulin, dock inte flerdos – tillägg till det sistnämnda, vi vet inte. Vi har världens mest detaljerade diabetesregister i NDR men ingen, inte ens de på registret (som jag har god kontakt med), kan säga exakt hur många patienter det finns av de med typ 2 diabetes som har flerdosbehandling med insulin. Men redan här blir det för snabb slutsats, det är ovidkommande antal doser de patienter med typ 2 diabetes har, de har insulin och syns i statistiken. Har man försökt räkna med de med större förbrukning finns i alla fall, gissningsvis med andra ord, ca 20 000 patienter. Det viktiga här är, väldigt många med typ 2 diabetes har annan medicinering för blodtryck, lipider, annan glukosssänkande som GLP-1 etc etc. Jag är helt övertygad om att dessa patienter ger en missvisande bild, och att inte lika många med autoimmun diabetes har samsjuklighet, metabola syndrom och därför inte kommer upp i högkostnadsskyddet.

Vad blir följden då? Högkostnadsskyddet innebär ju förhållandevis liten utgift?

Komplikationer och förtida död blir en klassfråga. Trots att insulin är livsviktigt och inte kostnaden är gigantisk, så dör människor i hela världen exakt av dessa skäl – bortrationaliserat eller ransonerat. Om ni skulle få för sig att detta är ett isolerat problem i utvecklingsländer så nej. “Bara” i USA har detta orsakat flera personers död sista åren, och alla skrivs naturligtvis inte om. Här bara ett urval av artiklar från senaste året, just från USA där detta kommit upp i ljuset och antalet dödsfall stort. Kom då ihåg att den största negativa effekten inte kommer av direkt och akut död utan inducerat komplikationer på sikt:

https://www.npr.org/sections/health-shots/2018/09/01/641615877/insulins-high-cost-leads-to-lethal-rationing?fbclid=IwAR04rbJlP0n9Zk6FN4dNSdlKRBOz3zraa2NLEmNFJ-rAKH7dm_ynz04I_5c

https://www.snopes.com/fact-check/shane-patrick-boyle-died-after-starting-a-gofundme-campaign-for-insulin/?fbclid=IwAR27uCSB-L9FhGowCpkUNToOvOElGj2G7896mwM4WimAZWkvhEJDloj_mLo

https://www.aol.com/article/news/2018/11/21/mother-claims-diabetic-son-died-after-rationing-insulin/23596308/?fbclid=IwAR2tVG46MMsXzxl2W_yqKvVbKeVgWQI1GMIR-7yVomu16ZYxiVGpHL5tSZQ

https://www.nytimes.com/2018/06/22/well/diabetes-patients-at-risk-from-rising-insulin-prices.html?fbclid=IwAR397-RKNSeu7sWCxyqLAmoSa7wtF-v8NCx15B3W15JaWsmbEPJijRZMAYg

https://wamu.org/story/18/11/21/after-losing-daughter-to-diabetes-a-mother-protests-over-insulin-prices/?fbclid=IwAR2AQy9sHXdqvKX4QXimrJSdj3CCrcMHyPCVpAi9SQb36FqxlvsaWLI8WPE

Även om sjukvårdssystemet är annorlunda i USA så kommer detta ske även här. Vi ser regionala skillnader mellan sjukvården och inte minst, förskrivningen av läkemedel men främst tekniska hjälpmedel. Detta diskuteras dagligen i slutna forum för personer med diabetes, och bottnar naturligtvis i kärnan av problemet: autoimmun diabetes är väl känt en allvarlig, svår och dödlig sjukdom. Under hösten 2018 kom två stora registerstudier från just NDR, som åter belyste detta. Livslängden är kraftigt förkortad för oss, särskilt för de som insjuknar som barn – vilket årligen 900 barn gör i Sverige:

http://www.diabethics.com/science/mortalitet-typ-1-diabetes/

Diabetes är tredje vanligaste dödsorsak i Sverige, om man diskonterar hjärt- och kärlsjukdomar. Det är ytterst kausalt samband mellan all form av diabetes och hjärt- och kärlsjukdomar, och majoriteten av de som avlider i detta (vanligaste dödsorsak i Sverige) har diabetes:

http://www.diabethics.com/science/mortalitet-diabetes/

Samtidigt som utvecklingen inom tekniska hjälpmedel formligen exploderat i Sverige sista tre åren, och innebär mycket för oss, så sker inget per automatik. Det blir bättre, som min nya artikel visar, men den visar inte minst komplexiteten i sjukdomen: http://www.diabethics.com/science/status-sensorbaserad-glukosmatning/

Att förutsättningarna blivit bättre bottnar just i systemet med läkemedel och tekniska hjälpmedel. Allt som försämrar förutsättningar kommer givetvis innebära steg tillbaka, sagt ur ett helt vetenskapligt perspektiv.

Vi är många som i sak förstår problematiken, men ni väljer fel väg. Inkludera andra sjukdomar inom subventionen, eller låt stå. Rör inte vårt insulin. Vi kommer ta strid, och vi är högljudda.

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

98 years since first patient received insulin

11 January, 2020

11^th of January 1922, 14 year old Leonard Thompson became the first person in the world with autoimmune diabetes (type 1 diabetes) to receive insulin, isolated (“discovered”) by Frederick Banting and Charles Best 27^th of July 1921 (the exact date is debated). Leonard was believed to have had the disease ~3 years when his father approved the experimental trial, and had only a few days left when he was drifting in and out of diabetic coma due to his high glucose and ketoacidosis (1). Within the first 24 hours improvement was seen, but they failed. Twelve days later, the 23d of January, the team (now including biochemist James Collip) resumed the administration of the extract and finally they were was successful. Remarkable progresses was seen and Leonard left the clinic in the Spring 1922, and lived 13 more years but passed away at age 27, eventually of pneumonia. Photo courtesy of Eli Lilly:

Leonards patient records, as well as very comprehensive material about this major discovery still seen as one of the major advances within medicine, can be found here 2 and here 3.

Before the isolation of insulin, autoimmune diabetes was an absolute death sentence. In desperation, most common treatment was starvation diet and pioneers in the field was Frederick Allen and later, Elliott Joslin. Joslin described the method;

“We literally starved the child and adult with the faint hope that something new in treatment would appear…It was no fun to starve a child to let him live.”

They could only prolong the life a bit sometimes but it was nothing but painful. Everyone died nevertheless, you can´t live without insulin. There are detailed information of some of the cases. Professor Allan Mazur have written the most interesting and comprehensive review that I´ve seen (4), about Frederick Allen’s “The Rockefeller series”. Beyond tragic, even though it was claimed that the series was not randomly selected and “ranged from the ignorant shiftless poor to the pampered willful rich” (5). The libraries at University of Toronto has a lot of interesting articles, they write: “Prior to the discovery of insulin severe diabetics were treated primarily by means of a strict diet which inevitably led to starvation if not out and out death from the disease. Children in particular suffered terribly from these severely restricted diets. For example, Leonard Thompson weighed only 65 pounds at the age of 14 when he was admitted to the Toronto General Hospital in December 1921, and was receiving only 450 calories per day. Jim Havens weighed less than 74 pounds at the age of 22, and when Elizabeth Hughes arrived in Toronto she weighed only 45 pounds and could barely walk on her own. After five weeks of treatment her weight had increased by ten pounds, and she was reveling in a 2500 calorie diet which included a pint of cream daily, having endured calorie intakes as low as 300 calories per day during the worst periods of her illness. In private correspondence, accounts in the popular press, and even in scientific journals the miraculous return to life and health of these patients once they received insulin was likened to a miracle.” (6)

There is a great timeline around the years for the discovery here 7.

After Leonard Thompson the trial expanded in the Spring 1922, below are some of the children before and after treatment with insulin, well documented by Banting:

Banting and colleagues sold the patent to The University of Toronto for one dollar, and Banting is believed to have said “insulin does not belong to me, it belongs to the world”. Quick distribution around the world was possible thanks to collaboration with Eli Lilly. In 1923, insulin was available at most places. The team behind the “discovery” received the Nobel Prize in medicine 1923, 8.

The isolation of insulin, “discovery”, has saved million of lives and is still considered to be one of the most important breakthroughs in medicine ever. The number of people in the world that are daily dependent of insulin to survive are unknown, but believed to be ~200 million (9). Unfortunately many people still today lack access to insulin. Some other great articles about the discovery 10, 11, 12.

Autoimmune diabetes is one of the oldest diseases we know that still exists, and sad enough a cure is not close (13). Partly due to the complexity of the disease of course, it took years of research and huge developments in technology to be able to proceed. Diabetes research has also been lack of funding, and still is. We have moved from mice to humans, and these studies are expensive. Naturally there is a competition ongoing as well, a race to the cure. The winner will get global attention, all possible awards and of course financial compensation beyond what we have seen before. The latter is an obstacle as well I think. Recently more evidence came that link a virus to the onset of autoimmune diabetes (14), at the same time as several projects in the world are working on a solution to replace what we are missing: insulin-producing beta cells (15, 16). I am personally confident some, or many, will succeed with these trials. The issue is that for a viable cure for everyone, not “only” for the high risk patients with multiple complications and those with hypoglycemia unawareness, collaboration is a must. For a functional cure for all, we must understand the immune system and be able stop the destruction of the beta cells. I understand the purposes for researchers in this field are several, I just want to see less prestige and sometimes a bit more focus on the patients suffering.

Frederick Banting and Charles Best.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer and lecturer
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Idag är det 98 år sedan den första patienten i världen fick insulin

11 januari 1922 blev 14-årige Leonard Thompson den första människan i världen med autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) att få insulin, isolerat (”upptäckt”) av Frederick Banting och Charles Best 27 juli 1921 (det exakta datumen är dock debatterat). Leonard tros ha haft sjukdomen i ~3 år när hans far godkände den experimentella behandlingen. Leonard hade bara dagar kvar och pendlade ut och in i koma av ketoacidos (syraförgiftning, 1) pga sitt höga blodsocker. Första 24 timmarna syntes förbättringar, men försöket misslyckades. Tolv dagar senare, den 23 januari, upprepade teamet (nu inkluderat biokemisten James Collip) administreringen av extraktet och lyckades äntligen. Otroliga förbättringar sågs, Leonard lämnade kliniken våren 1922 och levde 13 år till men gick tyvärr bort vid 27 års ålder, eventuellt pga lunginflammation (som emellanåt tros ha varit en effekt av hans allvarliga tillstånd vid insättandet av insulin). Foto från Eli Lilly på Leonard:

Leonards journal samt anteckningar, likväl väldigt omfattande dokumentation om denna stora upptäckt, finns här 2 och här 3.

Före isolerandet av insulin var autoimmun diabetes en absolut dödsdom. I desperation, var den mest vanligt förekommande behandlingen svältdiet och pionjärer var Frederick Allen och senare, Elliott Joslin. Joslin beskrev metoden;

“We literally starved the child and adult with the faint hope that something new in treatment would appear…It was no fun to starve a child to let him live.”

De kunde endast förlänga livet en del emellanåt men det var inget annat än plågsamt. Alla dog, ingen kan leva utan insulin. Det finns detaljerad information om ett antal av patienterna, professor Allan Mazur har skrivit den mest intressanta och omfattande jag läst, om Frederick Allens ”The Rockefeller series”. Jag skrev om detta för två år sedan 4. Bortom tragiskt, och detta sagt trots att Allen sägs ha förskönat statistiken (5). Biblioteken vid University of Toronto har en mängd intressant material i ämnet, de skiver bland annat: “Prior to the discovery of insulin severe diabetics were treated primarily by means of a strict diet which inevitably led to starvation if not out and out death from the disease. Children in particular suffered terribly from these severely restricted diets. For example, Leonard Thompson weighed only 65 pounds at the age of 14 when he was admitted to the Toronto General Hospital in December 1921, and was receiving only 450 calories per day. Jim Havens weighed less than 74 pounds at the age of 22, and when Elizabeth Hughes arrived in Toronto she weighed only 45 pounds and could barely walk on her own. After five weeks of treatment her weight had increased by ten pounds, and she was reveling in a 2500 calorie diet which included a pint of cream daily, having endured calorie intakes as low as 300 calories per day during the worst periods of her illness. In private correspondence, accounts in the popular press, and even in scientific journals the miraculous return to life and health of these patients once they received insulin was likened to a miracle.” (6)

Det finns även en enkel men fin tidslinje runt åren för upptäckten, här 7.

Efter Leonard Thompson utvidgades behandlingen våren 1922, här är ett antal av de barn Banting dokumenterade väl, före och efter insättande av insulin:

Banting med kollegor sålde patentet till University of Toronto för en dollar, och Banting sägs ha sagt ”insulin does not belong to me, it belongs to the world”. Snabb distribution runt världen möjliggjordes tack vare ett samarbete med Eli Lilly. 1923, året efter det lyckosamma försöker på Leonard, fanns det på de flesta platser. Teamet belönades med 1923 års Nobelpris i medicin 8.

Isolerandet av insulin, ”upptäckten”, har räddat livet på oräkneligt många miljoner människor och räknas än idag som en av de största upptäckterna inom medicin någonsin. Antalet idag dagligen beroende av insulin är okänt, men tros vara ~200 miljoner (9). Tyvärr har än idag inte alla idag tillgång till insulin. Ytterligare ett par mycket fina artiklar i ämnet finns här för den intresserade 10, 11, 12.

Diabetes är en av de äldsta sjukdomar vi känner till, men ett botemedel är tyvärr inte nära förestående (13). Delvis på grund av komplexiteten för sjukdomen naturligtvis, det tog åratal av forskning och krävdes stora tekniska framsteg för att över huvudtaget komma framåt. Diabetesforskningen har också lidit av brist på medel, och gör det fortfarande. Vi har förflyttat oss från forskning på möss allena, till människor, och de studierna är kostsamma. Naturligtvis pågår även en kapplöpning mot botemedlet. Den som lyckas får enorm global uppmärksamhet, ära och berömmelse och alla möjliga utmärkelser, men även ekonomisk kompensation sannolikt bortom vad som hittills setts. Det senare är tyvärr även ett hinder tror jag. Nyligen visade jag att hypotesen för att virus är inblandat i utvecklingen av autoimmun diabetes stärkts (13), samtidigt som det pågår flera projekt i världen som syftar till att ersätta det vi saknar: insulinproducerande betaceller (15, 16). Jag är helt övertygad om att någon, eller flera, av dessa kommer lyckas. Problemet är att vi för ett botemedel för alla och inte “bara” högriskpatienter med komplikationer eller som inte känner av sina hypoglykemier, hypoglykemisk omedvetenhet, så måste forskarna samarbeta. För ett funktionellt botemedel måste vi förstå vad som felar i immunförsvaret, och kunna stoppa det från att angripa våra betaceller. Jag om någon vet att många av dessa forskares syften är flera, jag när dock en önskan om att se lite mindre prestige och emellanåt ett större fokus på de patienter som lider. Med det sistnämnda inte sagt att det idag är ovidkommande för åtminstone majoriteten av forskarna.

Frederick Banting och Charles Best.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Smart insulin pens

14 December, 2018

I have many times written in my Swedish blog how strange I find it that the insulin pumps have developed radically last ten years but the syringes looks the same. Of course, there is a financial reason since pumps means replacement parts and a lot of accessories, which is an income for manufacturers of course. Still, I think it´s strange considering millions of people use insulin daily and the majority is on MDI (multiple daily injections), and for better management it´s not that complicated to improve our possibilities.

HISTORY

There have been some products with memory function, for example Eli Lilly launched HumaPen Memoir many years ago but it´s discontinued. End of 2017 they released plans for new and more advanced smart pens, 1. Novo Nordisk have had Novopen since a few years (2), and there is also Timesulin since 2010, with a smart cap that can be placed on many different pens 3.

WHAT DO WE NEED?

In the horizon, beyond hybrid closed loop Medtronic 670G, are several full closed loop systems. All will not have access, and all don´t want a pump. I´m belong to the latter, as long as I can keep my values in range as I do. But me and many other need “assistance”. To improve diabetes management, take more rational decisions (easier said than done) and have the chance to fine-tune, we need the possibility to have a dose calculator, see IOB (insulin on board, active insulin), preferably COB (carbs on board), doses taken of both basal and bolus etc. We still need to do all the work and take the final decisions if being on MDI and not having a closed loop system, or a system that includes an algorithm that gives suggestions for actions based on glucose readings, IOB and other parameters. If we can see the whole picture our chances are much better. Having this help from technology and take action will make us less limited.

AVAILABLE TODAY

The idea is connectivity. If the pen is equipped with Bluetooth or NFC all information can be transferred to an app, but the whole idea with connectivity is that you have a glucose sensor and can incorporate everything at one place. Easier, quicker, more rational, most probably less hypoglycemias and hyperglycemias, meaning higher time in range. We still have to put a lot of efforts and do the work ourselves, the technology is not a cure.

Currently there are two products and the market; InPen from Companion, available in US so far but CE-marked for Europe, and Esysta from Emperra, CE-marked and available in Europe only. Short key functions.

InPen: Bluetooth, app for iOS and soon Android, keeps track of injection data, dose calculator, half units, thermometer for insulin etc. Great features as it seems. 4
Esysta: Bluetooth, compatible with almost all available insulins, app for iOS and Android, available in Germany only so far “but can be rolled out in Europe”, and they have an own glucose meter (not CGM/FGM) where data is transferred wireless to an app. Data is collected in a cloud-based system called Esysta portal. Emperra, the manufacturer, said to me; “The design of the software is oriented towards people with type 2 diabetes bus can obviously also be used by type 1.” 5

COMING SOON

Novopen 6 is and Novopen Echo Plus are smart insulin pens from Novo Nordisk. Novopen 6 has been in a pilot test here in Sweden, unfortunately not at my clinic, that Novo reports have been successful. Novo has now signed a partnership with Dexcom, Roche and Glooko but the intention is to expand with other companies as well. Launch for NovoPen 6 and NovoPen Echo Plus (Echo Plus has the possibility for half units) is planned first quarter 2019 in some key markets and roll out in 50 countries coming years (6). Sweden is confirmed to be to be one of these first countries. I managed to get hold of one, not yet with the connectivity. So I have a not that smart smart insulin pen.

Features of the two coming pens, Novopen 6 and Novopen Echo Plus, are: NFC, incorporation in several available apps planned, last dose and time since can be found easily in the pen, memory for three months doses in the pen, half units in Echo Plus etc. All features is not yet known, more information will come later.

I made a short comparison of functions I personally feel are important, built on above official information. Please note that there are some unofficial rumours regarding Novo´s pens, yet to be confirmed. I asked the HQ in Denmark and they can´t tell more now than in the official press release above.

MY IDEAL FUNCTIONALITIES

My dream would be to have everything in one app and a system that includes an algorithm. Currently the only company that I´m aware of that develop a smart system not only based on a pump is Bigfoot Medical (7), who is working on a solution for MDI patients as well. Not much details are known and launch is not close. At least progresses finally are done for MDI as well.

I would love to have one app for everything or maximum two. Since I currently use LibreLink from Abbott, that would be the best solution for me with incorporation of more information but not a kind of semi-automatic solution yet. If everything is gathered at one place, glucose values and insulin/food intake, it doesn´t matter if having two apps. Ideal would also be to have the same type of pen for both my insulins, which currently are Lantus (long-acting) and FIAsp (fast-acting), so that all insulin is synchronized to the same app. I can´t really put words how much it would me for me to have this solution, all-in-one, compatible and gathered in Diasend/Glooko. Unfortunately I guess this is a utopia, we will never get what every individual wants. Even though this would be a quite cheap solution (low cost per piece, long durability) it is potentially a huge market for the manufacturers.

MY NOVOPEN 6

The pilot test of Novopen 5 plus (now named Novopen 6) in Sweden was unfortunately not at my clinic. I tried to get hold of a pen in different, creative ways, unsuccessful. When Novo Nordisk published the news about the trial and planned launch, I did a search and found that Novopen 6 is available on prescription, even though not officially launched. I immediately contacted my great nurse, and had a recipe within no time. I started to chase the pen but no pharmacy had it, only at a central warehouse, so I ordered it. This is it, just 11 seconds showing the pen (I created a youtube account only for this, not sure it gonna be used again 😅): 8.

What happens when I push the top at the pen is that the display lights up and I see the latest dose in units and below, time since that dose. This is all I can do with the pen so far. If I attach the pen to my NFC in my cell phone, obviously it recognize something but not what it is. I get this warning, in Swedish, but it says “unknown tag”:

I have tried to find a way to connect the pen to Diasends app, with no success. I just have to wait a few more months. I will then get hold of a NovoPen Echo Plus since I´m very sensitive for insulin and need the possibility for half units.

In Sweden insulin is fully subsidized for all people with diabetes. We sort of pay for it, in taxes. A government agency decides which medicines will be subsidised and included in the high-cost threshold. The system works fine but sometimes not, fast-acting insulin FIAsp is such a case. In July 2017 is was included in the system but only in pre-filled pens. Official information have been that the reasons not penfill and the bottle for pump users is not yet included is due to cost reasons. I don´t know if this is the whole truth looking at competitors, but this is a huge problem for patients. What happens now is that many patients choose off label use and fill the pump vials from pre-filled pens, and those who wants to use penfill have to tear apart a pre-filled pen. This is what I had to do now, off label use of course. Works extraordinary anyhow.

Unfortunately it´s difficult to get market shares in the field of diabetes, and last years have shown that with i.e. Animas closed operations within diabetes. Competition is great and necessary so hopefully Emperra and Companion manage to increase their distribution, Novo Nordisk already have established business all over the world. Nevertheless, smart insulin pens will succeed if they manage with compatibility and streamline functionalities. I´m sure they will, collaboration is the key. I will be sitting here waiting that my pen will be as smart as it can possibly be.

References:

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

SMARTA INSULINPENNOR

Jag har skrivit en mängd gånger hur märkligt jag tycker det är att insulinpumpar utvecklats radikalt sista tio åren men sprutorna ser exakt likadana ut i princip. Naturligtvis är det finansiella skäl eftersom pumpar innebär en del byten av delar och tillbehör, med extra omsättning för företagen. Fortfarande tycker jag det är anmärkningsvärt diskonterat att miljoner människor använder insulin dagligen och majoriteten är MDI-patienter (MDI=multiple daily injection, sprutor), och för att för bättre chanser till glukoskontroll borde det vara enkelt att förbättra dessa möjligheter.

HISTORIA

Det har funnits ett antal pennor med minnesfunktion, till exempel lanserade Eli Lilly HumaPen Memoir för många år sedan men den har utgått sedan länge. I slutet av 2017 presenterade de planer för nya och mer avancerade smarta pennor, 1. Novo Nordisk har haft Novopen sedan ett par år (2) och en del använder Timesulin, som funnits sedan 2010 och består av ett slags pennlock som kan sättas på flera olika sorters insulin 3.

VAD BEHÖVER VI?

I horisonten, bortom hybrid closed loop-systemet Medtronic 670G, finns flera fullskaliga closed loop-syste, (9). All kommer inte få tillgång, vilket syns i Sverige nu (10), och alla vill inte ha pump. Jag tillhör den sista kategorin, så länge jag kan ha de värden som jag har. Men jag och många med mig behöver ”assistans” emellanåt. För att förbättra diabetesbehandlingen, ta mer rationella beslut (lättare sagt än gjort) och ha möjligheten att finjustera, behöver vi boluskalkylator, kunna se IOB (insulin on board, aktiv insulin), helst COB (aktivt med kolhydrater), alla doser tagna av bolus och basal etc. Vi kommer fortsättningsvis måste göra jobbet och ta alla beslut själva om vi använder sprutor och inte har ett closed loop-system, eller ett system med en algoritm som ger förslag för åtgärder baserat på glukosvärden, IOB och andra parametrar. Om vi kan se hela bilden förbättras våra chanser dock. Att ha den tekniska möjligheten och att kunna agera kommer göra oss mindre begränsade.

TILLGÄNGLIGT IDAG

Idén är hopkoppling och uppkoppling, Om pennan har Bluetooth eller NFC kan all information synkas med en app, men hela idén är att man har sensor och kan ha all information på ett ställe. Lättare, snabbare, mer rationellt, högst troligt mindre hypo- och hyperglykemier, innebärande mer time in range. Som sagt, fortsatt inte bara att ställa ut skorna och vi måste själva göra jobbet, tekniken är inget botemedel.

För närvarande finns det två produkter på marknaden inom smarta pennor; InPen från amerikanska Companion, tillgänglig endast i USA hittills men CE-märkt för Europa, och Esysta från tyska Emperra, CE-märkt och tillgänglig i Tyskland endast. Korta huvudfunktioner.

InPen: Bluetooth, app för iOS och snart Android, logger doser, boluskalkylator, halva enheter, thermometer för insulin etc. Som det ser ut fantastiska funktioner. 4
Esysta: Bluetooth, kompatibel med nästan alla insulin på marknaden, app för iOS och Android, tillgänglig endast i Tyskland men ”kan etableras i Europa”, och de har en egen blodsockermätare (inte CGM/FGM) där data trådlöst skickas till en app. Datan samlas i en molnbaserad lösning som de kallar Esysta-portalen. Emperra, företaget bakom, sa till mig; “Designen av mjukvaran och systemet riktar sig primärt till personer med typ 2 diabetes men kan naturligtvis användas av även de med typ 1 diabetes.” 5

KOMMER INOM KORT

NovoPen 6 och NovoPen Echo Plus är smarta pennor från Novo Nordisk. NovoPen 6 har testats i ett pilotförsök i Sverige, tyvärr inte på min klinik, tester som Novo rapporterar varit framgångsrika. Novo har tecknat partneravtal med Dexcom, Roche och Glooko men intentionen är att utöka ytterligare med andra bolag likväl. Lansering för NovoPen 6 och NovoPen echo Plus (möjlighet till halva enheter på Echo Plus) är planerad till första kvartalet 2019 i ett antal nyckelmarknader för att sedan rullas ut i 50 länder kommande år (6). Här en fantastisk nyhet, Novo har igår bekräftat till mig att Sverige tillhör första fasen av lansering, så bra Jag lyckades nyss få fatt i en NovoPen 6, tyvärr inte med möjligheten till uppkoppling. Så, jag har en inte vidare smart smart penna.

Huvudsakliga och kända funktioner av de två kommande smarta pennorna, NovoPen 6 och NovoPen Eco Plus, är: NFC, kompatibilitet att inkluderas i flera befintliga appar är planerat, senaste dosen och tid sedan dess kan ses direkt i pennan, minne för tre månaders doser i pennan, halva enheter i Echo Plus etc. Jag gjorde en kort jämförelse mellan dessa olika produkter, över funktioner jag själv tycker är relevanta, byggt på ovan officiell information. Vänligen observera att det finns en del obekräftade rykten rörande Novo´s pennor, som återstår att bekräfta. Jag har frågat den globala marknadsavdelningen i Danmark och de kan inte idag berätta mer än vad det officiella pressmeddelandet säger ovan.

MINA DRÖMFUNKTIONER

Min önskan vore att ha allt i en app och ett system som har en algoritm. Det endas företaget jag känner till som för närvarande arbetar med ett system inte allena för pumpar är Bigfoot Medical (7), som arbetar med en lösning för MDI-patienter likväl. Inte vidare mycket detaljer är kända och lansering är inte nära. Nu görs i alla fall förbättringar även för oss MDI-patienter.

Bäst vore att ha allt i en app, eller max två i värsta fall. Då jag idag använder LibreLink skulle det vara den bästa lösningen med mer information inkluderat men inte en semi-automatisk lösning ännu. Om allt samlas på ett ställe, glukosvärden och insulin/matintag, spelar det inte så himla stor roll om det är två appar ändock. Önskvärt vore även att ha samma typ av penna för båda mina insulin, som idag är Lantus och FIAsp, så att allt insulin jag tar hamnar i samma app. Fantastisk lösning, all-i-ett, kompatibel med Diasend där allt samlas. Tyvärr är detta sannolikt en utopi, och vi kommer aldrig få vad varje individ önskar. Även om detta innebär förhållandevis ringa intäkt för företagen (lågt pris, lång hållbarhet) så är den potentiella marknaden stor.

MIN NOVOPEN 6

Pilottestet av NovoPen 5 plus (ny alltså NovoPen 6) var alltså inte på min klinik, Jag har på lite olika kreativa sätt försökt få fatt i en penna, utan lycka. När så Novo Nordisk nyss publicerade sitt pressmeddelande om det lyckade försöket och den planerade lanseringen, gjorde jag en sökning och fann att NovoPen 6 redan fans inom förmånen, subventionerad 11. Detta trots ej officiellt tillgänglig. Jag kontaktade omedelbart min diabetessköterska, och hade på nolltid ett recept. Jag jagade pennan men inget apotek hade den, bara centrallagret, så jag beställde den. Nedan är min penna, 11 sekunders klipp (jag skapade ett youtubekonto endast för detta korta, inte alls säker på att det kommer användas någonsin igen 😅): 8.

Vad som händer när jag trycker på toppen av pennan är att displayen lyser upp och jag ser senaste dosen i antal enheter och tid sedan den dosen. Detta är allt jag kan göra nu med pennan. Om jag sätter den mot min mobils NFC så känner den uppenbarligen av den men inte vad. Jag får detta meddelade:

Jag har försökt ladda ner och testa Diasends app, utan framgång med hopkoppling. Jag måste helt enkelt ge mig till tåls någon månad. Jag kommer då skaffa en NovoPen Echo Plus eftersom jag är väldigt insulinkänslig och behöver möjligheten till halva enheter.

Som många känner till är fortsatt endast engångspennor av FIAsp godkända i Sverige, och det är extremt frustrerande. Jag har ett par tillfällen nu själv intagit den provokativa rollen, och informerat Novo att ja, många fyller sina reservoarer i pumparna med engångspennor. Ja, en del använder insulinampullen från engångspennor i flergångspennor. Detta är ej att rekommendera, och off label givetvis. Ibland (läs: ofta) verkar det som att människor som inte själv har sjukdomen förstår den desperata strävan efter bättre lösningar/möjligheter. Så, med hjälp av våra fantastiska, svenska sociala media-kanaler fick jag tips hur göra. Jag demonterar min FIAsp, jag fick av flera vänliga själar inom diabetes-communityn skickad den nödvändiga toppgängan (där kanylen sätts på, den sitter på ampullerna i penfill annars men i engångspennan i själva pennan). Så här gör jag.

OBS! Rekommenderas ej, endast för att visa hur jag går tillväga. Detta är off label use naturligtvis.

Jag måste först demontera engångspennan för att få loss ampullen. Det sitter en liten “klack” där jag klipper av, efter tips från de slutna forum vi har.

Sedan tar jag ut ampullen ur min NovoPen 6, och tar bort den orangea, gängade toppen. Den måste man ha till penfill, dvs NovoPen 6 i detta fallet, och på engångspennan sitter gängan i själva pennan. Jag har fått skickat massor med sådana toppar från vänliga själar, som tagit dem från förbrukade ampuller av Novorapid (samma gänga naturligtvis).

Då engångspennan är demonterad tar jag ut den fulla ampullen.

Jag sätter den orangea toppen på, man får trycka till lite. Jag har av flera fått höra (som har NovoPen 5) att topparna går att återanvända ett par gånger, man ser då de krackelerar.

Sedan in med ampullen i NovoPen 6. Klart.

Resterna av min flextouch, engångspenna.

Tyvärr är det svårt att nå marknadsandelar inom diabeteshjälpmedel, och sista åren har tydligt visat det genom exempelvis att Animas stängde ner sin diabetesverksamhet. Konkurrens är nödvändig så förhoppningsvis lyckas Emperra och Companion nå ut och ta lite marknad, Novo Nordisk har redan etablerad verksamhet i hela världen och har här en fördel. Oavsett, smarta pennor kommer lyckas om de lyckas med kompatibilitet och att strömlinjeforma funktionerna. Jag är övertygad om att de gör det. Samarbete är nyckeln. Själv väntar jag på att min penna ska bli så smart den kan komma att bli.

Sist men inte minst: Novo Nordisk och TLV, ni har ingen aning hur enormt många patienter som kör off label, som har NovoPen 5 och använder FIAsp men framförallt, som använder engångspennor att fylla pumpen med. LÖS SITUATIONEN NU TACK.

Referenser:

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

Nytt snabbverkande insulin

11 October, 2018

Lilly har annonserat att man 2019 lämnar ansökan för godkännande av sitt URLi, ett snabbare insulin än deras Humalog och en konkurrent till FIAsp. Mer om detta nedan.

Idag finns i Sverige fem direktverkande insulin (skilj på snabbverkande som är exempelvis Actrarapid som inte verkar lika snabbt men har längre duration. Knepigt då fast acting på engelska refereras till det vi kallar direktverkande): Apidra från Sanofi, Humalog från Eli Lilly, Novorapid från Novo Nordisk, FIAsp från Novo Nordisk och Lispro från Sanofi. Lispro är en så kallad biosimilar av Humalog (godkänt av TLV i högkostnadsskyddet i oktober 2017 1), dvs ungefär likt generika för ett läkemedel men skillnaden är att generika är mer likvärdigt med ”originalet”. Här finns ett kort bra klipp på 2 minuter som förklarar skillnaden 2.

Personligen förstår jag förvisso att FIAsp tillhör samma klass men med tiden lär det uppstå ytterligare en kategori antar jag, efter hand de får konkurrens. FIAsp är nämligen i en egen klass på marknaden och har både snabbare tillslag och kortare tid till maximal effekt 3, med en tendens till kortare duration. I slutliga produktresumén skrivs nämligen (4):

”Effektdurationen var kortare för Fiasp jämfört med NovoRapid, och varar i 3–5 timmar.”

Jag brukar undvika att spekulera men durationen är högst troligt ett skäl till att en del med insulinpump har något svårare att få till det hela, för mig som använder pennor krävdes inga större justeringar. Men skillnaden med pump är att man endast har en sorts insulin, ett snabbverkande, och med FIAsp därmed kortare duration. VIKTIGT FÖRTYDLIGANDE: efter min artikel från förra året med länkar till TLV´s beslut har inget mer hänt. I Sverige alltså, i resten av världen har mycket hänt och FIAsp är i många länder godkänt i både flergångssprutor och flaska, utöver engångspenna. Jag vet inte var det felar men det är klart problematiskt och jag hoppas TLV läser detta, en del med insulinpump använder FIAsp idag tack vare pragmatiska läkare. Hur då? Jo, de förskriver engångspennor som patienten använder till att fylla sin pump med, givetvis dyrare men autoimmun diabetes är en svår, allvarlig och extremt svårskött sjukdom. Allt som underlättar det minsta välkomnar vi som lever med sjukdomen, men det är beklagligt att det ser ut så här. Utan att fortsatt veta vad problemet är.

KONKURRENS TILL FIASP

Nu har ett par konkurrenter presenterat studier på sina produkter. Lilly med sitt insulin som haft arbetsnamnet LY-900014. De benämner det dock nu som URLi, ultra rapid lispro. En tidigare partner till Lilly, franska Adocia, har gjort försök med sitt BioChaperone. Kort bakgrund, som jag nämnt ett par gånger på min Facebooksida, är att Lilly investerade stort i Adocia för att ta BioChaperone till marknaden. Det visade fint resultat i studier, för att plötsligt Lilly i januari 2017 lämnade samarbetet. Vad som är hänt är oklart, men de har fortsatt på var sitt håll. Kort om detta här 5. Det pågår en rättslig tvist mellan bolagen, som är långt ifrån klar. Adocia vann första rundan 6.

Båda företagen presenterade data på Amerikanska Diabetesförbundets kongress i juni, men det är knapphändig information. Här först Lillys.

LILLY

Tidigare har Lilly på 30 patienter med typ 1 diabetes och i en annan studie på 30 patienter med typ 2 diabetes, jämfört URLi med sitt eget Humalog. Dessa studier är på personer som använde MDI (multiple daily injections, sprutor). Man gjorde även en studie på 24 personer som använde pump. Tre dubbelblindade studier, först på klinik där man gjort ett MMTT, mixed meal tolerance test. Det är ungefär som det OGTT (oral glucose tolerance test) vi gör i Sverige, jag har beskrivit skillnaden här 7. Studien med pump pågick tre dagar och MDI fjorton dagar.

Här är den data som finns tillgänglig från fas 1b studierna. Med MDI testades att ta insulinet prebolus 15 minuter innan MMTT, direkt vid MMTT samt 15 minuter efter MMTT.

Lilly skriver själva i sitt korta pressmeddelande (8) att ”URLi sänkte blodsockret över de fem första timmarna efter måltid med 44% för de med typ 1 diabetes och 105% för de med typ 2 diabetes, när insulinet gavs direkt vid måltid”. Vad som avses är area under the curve, yta under kurvan. Se en kort bra förklaring över detta begrepp här 9.

Här datan för pump. Man utförde en MMTT dag 1 och dag 3:

Lillys kommentar till datan för pump är ”URLi minskade blodsockret 20-57% över femtimmarsperioden efter MMTT”.

HELT NYA STUDIER

För bara ett par dagar sedan publicerade Lilly ett pressmeddelande rörande två nya stora fas 3-studier, PRONTO-T1D och PRONTO-T2D. Det är 1122 respektive 673 patienter över 26 veckor, med primary endpoint (ungefär vad man primärt avsåg studera) att sänka HbA1c. Det nådde man, samt att man säger att ”URLi demonstrated superior reduction in glucose excursions at both one and two hours during a meal test”. Lilly publicerar studierna senare, och officiellt skriver man nu att ansökan för godkännande görs 2019 10.

Det låter väldigt intressant men är förstås svårbedömt utan vidare mycket data. Av detta kan jag inte se när tillslaget är, inte heller duration av insulin, men de har tittat på detta i studierna. De nämner just fem timmar som mätperiod flera gånger, jag antar det kommer utav att det är den ungefärliga durationen för snabbverkande insulin idag. Kontentan är oavsett vad, att Novo Nordisk får konkurrens så småningom, även om ingen jämförande data finns idag.

Studie typ 1 diabetes: 11.

Studie typ 2 diabetes: 12.

Studie typ 1 diabetes och pump: 13.

ADOCIA

Adocias BioChaperone Lispro innehåller en oligosackarid, BioChaperone BC222 (som är modifierad), samt citrat för att snabba på absorptionen. De har genomfört flera studier och här är den senaste där de jämför BioChaperone Lispro med Humalog.

En randomiserad dubbelblindad studie på 36 personer med typ 1 diabetes. Ålder 18-64 år, typ 1 diabetes i minst 12 månader, HbA1c under 75 mmol/mol och C-peptide under 0,3 nmol/L. Alla använde MDI. De två primary endpoints var yta under kurvan av blodglukos 0-2 timmar, med insulinet administrerat vid intagande av MMTT dag 1-3, och den andra insulinnivåer i blodet 0-30 minuter efter injektion samma tidsperiod. Upplägget i korthet:

På morgonen dag 1, 2, 3 och 14, efter justeringar av blodglukos skett till ca 7 mmol/L, (intravenöst med glukos eller insulin, för snabbare och mer exakt resultat), genomfördes MMTT. Resultatet med insulin taget direkt vid MMTT:

Som synes i bild A var glukos lägre med BioChaperone Lispro första två timmarna men inte sett vid 6 timmar, se bild B. Tittar du på insulinnivåerna, bild C efter 60 minuter och bild D 6 timmar, är det stor skillnad för tillslaget av BioChaperone samt tid till maxeffekt. Maxeffekt nås snabbare med BioChaperone än FIAsp men man ska akta sig för att jämföra data och personer från vitt skilda studier.

Vidare ser vi nedan en jämförelse mellan administrering av insulin 15 minuter före (bild A) och 15 minuter efter (bild B). Med prebolus ser vi att Humalog nästan hämtar ikapp gapet ovan, men med bolus efter måltid (MMTT) så syns naturligt en större skillnad:

De summerar det med att båda de primary endpoints nåddes. 31% mer tid i ytan under kurvan 0-2 timmar och den andra gällande insulinnivåer syns ovan att det uppnåddes. Studien 14.

SUMMERING

Adocia skriver en in längre företagspresentation som finns publikt (15) att ”BioChaperone har ett motsvarande tillslag som FIAsp men går snabbare ur kroppen”, efter att de genomfört en mindre studie med pump. I samma presentation skriver de ”Actively seeking partners for the US, Europe and Japan”, och det är tyvärr så: marknaden för insulin domineras i princip av tre företag allena med Lilly, Novo Nordisk och Sanofi. Att ta marknadsandelar är svårt. Synd, BioChaperone ser spännande ut, men vi får se vad det blir av det hela. Oavsett vad får Novo Nordisk konkurrens så småningom, med det inte sagt att Lilly får omedelbart godkänt URLi av både FDA och EMA nästa år. Framförallt, snabbare insulin är oerhört nödvändigt och ger stora möjligheter och mindre begränsningar att leva. Jag har nu, som en anekdot, haft FIAsp i 15 månader och efter sensor för glukosmätning är FIAsp det absolut bästa som hänt mitt diabetesliv. Jag har som sagt sprutor och för mig fungerar kombinationen med Lantus mycket bra. Det jag med lite erfarenhet nu kan tillägga till det inlägg jag skrev förra året, är att då min astma och allergi ger tillfällig insulinresistens blir jag mer sårbar med FIAsp, eller tvärtom, mer beroende av min Lantus. Med Novorapid fungerade det bra att inte jobba så mycket med basalen vid tillfällig resistens (annat än små förändringar, kanske 10%), liksom vid ett virus. Men för mig funkar inte det, jag får stora svängningar om än fortsatt bra medelvärde. Jag höjer basalen 30-40%, då fungerar samspelet bättre, jag mår avsevärt mycket bättre, men priset är hysterisk kontroll och att skanna mig med Freestyle Libre ca 80 gånger per dag, nästan dubbelt mot annars. Här är dock FIAsp fantastiskt, så länge basalen är hyfsat ok så tas topparna verkligen ner, och jag utnyttjar att durationen är lite kortare genom att inte vara rädd för att ta korrdoser tätt inpå. OBS!!! Inget medicinskt råd, bara hur jag gör. Kräver nitisk kontroll, och ha dialog om detta, likt alltid med ditt diabetesteam.

KURIOSA

Sist men inte minst. Lite hopp om framtiden eller mer vetenskap med lärdom från naturen, insulinen kommer bli snabbare. 2015, innan jag startat Diabethics, la jag i diverse slutna forum ut en artikel om att en art av kägelsnäckan som man tidigare identifierat gör sina byten paralyserade, men man visste inte hur. Svaret var insulin, vilket gjorde forskare omedelbart intresserade. Kägelsnäckan, inte så snabb, har inte en chans att fånga en fisk som är avsevärt mycket snabbare. Kägelsnäckan släpper ut sitt gift då en fisk simmar förbi, varav bytet omedelbart får en hypoglykemisk chock och blir till måltid.

Man har någonstans accepterat att det finns begräsningar hur snabbt ett insulin kan bli, om än förbättringar görs nu som är ovärderliga. I framtiden kan vi förhoppningsvis använda denna kunskap för att tillverka ännu snabbare insulin. Lite artiklar i ämnet 16, 17.

Referenser:

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics