Category: Typ 1 diabetes

Novos smarta pennor gör comeback

9 March, 2021

Äntligen gör Novo Nordisk smarta insulinsprutor, eller pennor, comeback: NovoPen 6 och NovoPen Echo Plus. De gjorde en entré i smyg i oktober 2018, och jag fann dem ganska snart efter detta inom förmånen på TLV´s hemsida. Novo Nordisk håller hårt i att inte kommunicera något innan produkter finns, det vill säga inte att stressa fram en lansering bara för bra PR som kanske sedan slår tillbaka. Det hedrar dem. Pennorna finns redan nu i Sverige som första land i världen om än tillgången initialt lär vara något begränsad.

BAKGRUND

Efter att jag fann Novo Nordisk NovoPen 6 och Novopen Echo Plus hösten 2018 hos TLV, godkända inom förmånen (läs: gratis för oss med insulinbehandlad diabetes), så beställde jag en till mig själv samt skrev en utförlig artikel om historiken, vilka konkurrenter som fanns och vilka som var på väg (som vanligt klickar du på ”Swedish” till höger ovanför toppbilden för att direkt komma till svensk text: 1). Jag har löpande efterfrågat vad gällande status är till mina kontakter på Novo, dels för att jag själv använder pennor men främst för att ca 73% av vuxna med typ 1 diabetes i Sverige gör det (2) och ca 32% av barnen (3), ej att förglömma alla med insulinbehandlad typ 2 diabetes. I övriga världen är andelen som har just pennor ännu större, inget land har så hög prevalens av tekniska hjälpmedel och inte minst just insulinpump som Sverige, så marknaden för smarta men lite billigare lösningar är enorm. Anmärkningsvärt nog har det inte skett någon större utveckling på många år.

NOVOPEN 6 OCH NOVOPEN ECHO PLUS

Det är alltså exakt samma pennor som nu återlanseras, som gått igenom rigida säkerhetstester helt enligt de krav som finns. Funktioner är minne för senaste dos och hur många enheter man tog, men tanken är många adderade funktioner. Skillnaden mellan de två pennorna är att man med NovoPen 6 har en maxdos om 60 enheter i hela dossteg om 1 enhet och NovoPen Echo Plus 30 enheter med halva dossteg.

I pressmeddelandet från idag (4) nämns de tidigare annonserade samarbetena med Diasend, mySugr (Roche) och LibreLink (Abbott). Tanken är alltså fortsatt att kunna nyttja den app man har för glukosvärden, från sin CGM/isCGM, och allt på ett ställe. När vi är där återstår att se, men enormt glädjande att se att åtminstone pennorna är tillbaka, precis vad jag för övrigt förutspådde i min live för Barndiabetesfonden för sex veckor sedan.

Viktigaste funktioner som jag hämtat mer ur mer slumpmässiga sammanhang i slutna forum finns i min artikel från december 2018, men utöver att ha doser på samma ställe som man ser glukosvärde och ha kompatibiliteten att allt överförs till molnet, exempelvis Diasend eller motsvarande, är starka incitament för. Det vore fantastiskt att även kunna se IOB, hur mycket aktivt insulin som finns i kroppen, och möjligen annat. Det är inte otänkbart att det här kommer inom inte allt för lång tid.

KONKURRENTER

Det som skett efter min artikel skrevs i december 2018 är flera positiva saker.

Medtronic köpte amerikanska Companion sommaren 2020, köpesumman okänd. Companion saluförde den smarta pennan InPen, som var kompatibel med flera insulin och de hade en egen app. Vad som sker är oklart men Medtronic har naturligtvis tankar med uppköpet och avsikten är knappast att låta produkten falla i glömska 5.
Eli Lilly hade pennor med minnesfunktion för många år sedan, HumaPen Memoir, men de försvann från marknaden. Det har ryktats om att även de avser lansera nya, smarta pennor och ryktena stärks utan att ännu vara bekräftade. 2021 sägs vara året då de väl lanseras, återstår att se 6.
Bigfoot Biomedical är ett nytt företag som startades av idel entreprenörer och tunga namn inom diabetesvärlden, bland annat Jeffrey Brewer som var tidigare president och VD för JDRF. Bigfoot köpte insulinpumpstillverkaren Asante’s pump och utvecklar två system: dels ett eget closed loop-system men de är ensamma om att även använda tekniken och parallellt utveckla en smart penna, Bigfoot Unity. Systemet använder Freestyle Libre och Abbott har även investerat stort i Bigfoot, jag skrev om Bigfoot bland annat här 2018 7. Företaget lämnade en ansökan i mitten av 2020 till amerikanska FDA, USA’s läkemedels- och livsmedelsmyndighet, gällande Unity så produkten bör vara nära lansering 6.

SUMMERING

Pennorna finns redan inom förmånen och är beställningsbara. Klokt är dock att inte alla i landet rusar till sin sköterska eller läkare idag, betänk att många mottagningar är underbemannade. Vänligen observera att nedan är artikelnummer från TLV (8, 9) regionerna kan ha andra interna artikelnummer.

Likt jag skrev 2018 vidhåller jag idag, det är å ena sidan så oerhört märkligt att det inte skett någon utveckling över huvud taget inom området smarta pennor. Ingen skugga över någon enskild, tvärtom. Men vi måste glädjas att det de facto sker, jag är helt övertygad om att smarta pennor kommer göra succé då funktionaliteten utökats i linje med vad som efterfrågas, och resultatet kommer synas på våra målvärden. Bättre Time In Range, tid inom målområdet (oftast 4-10 mmol/L), kanske bättre HbA1c och färre som har höga värden, om än den sista kategorin är svårare då det ofta inte hjälper med alla hjälpmedel i världen. Det behövs flera åtgärder där. Allt blir oavsett hela tiden lite bättre om än inget botemedel. De här pennorna är hett efterlängtade.

Slutligen tackar jag åter en följare av mig, en diabetespappa, som på eget initiativ gjorde en QR-kod som “genväg” ifall man vill stödja mitt arbete genom att swisha mig. Alternativt slå numret 1231576800.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Risk with COVID-19 and diabetes part 3

26 February, 2021

An update regarding diabetes and risk for severe COVID-19 infection or death in Sweden. For the third time in a year I purchased unpublished data from government agency Swedish National Board of Health and Welfare. In short, all available data shows that there is an increased risk if having type 2 diabetes and metabolic syndrome, comorbidities, complications and high HbA1c. Interesting is that the risk if having autoimmune diabetes/type 1 diabetes seems to be similar to the population overall, except if having high HbA1c and mentioned factors for type 2 diabetes which might increase the risk. Important take away is, as an opposite to the majority of all media headlines, even though the relative risk is increased if having type 2 diabetes the absolute is still low as we know today.

BACKGROUND

SARS-CoV-2 is the new virus we have learned about the past year and COVID-19 is the infection it might cause for some. My personal interest for this virus was huge already in February since major headlines came from China that mentioned the association that was seen with diabetes as a risk factor. After direct communication with several researchers in China, knowing the situation of type 1 diabetes (very low prevalence) and in March when Italy was severely affected I had frequent contact with government agency ISS, researchers and MD’s there too, it was clear that this was mostly of concern for people with type 2 diabetes.

I have published four comprehensive articles as well as shared hundreds at my social media (1), that shows that people with diabetes are not per se at risk for severe disease or death by COVID-19, at least here in Sweden. Sweden has the second highest incidence of type 1 diabetes, or autoimmune diabetes, in the world, next after Finland. My articles in chronological order, first about the immune system in diabetes 2. The second is from the 7^th of May and that is about risk from a Swedish perspective, 3. Later in May a paper from NHS got a lot of international attention 4. The paper is now reviewed and published in The Lancet, nothing has changed though naturally, 5. And my latest update regarding Sweden from August 2020 6.

NEW DATA

As of the 25^th of February 12,898 people have died in Sweden of COVID-19. The cause of death certificates are analyzed accordingly and today that number is 11,717. Of those, 3,538 had diabetes (30.28%) and separated as the picture below.

So 1.26% of the deaths had type 1 diabetes compared to the prevalence of the disease in the population of 0.6%. 27.36% of those who died had type 2 diabetes compared to a Swedish prevalence of about 4% in the population of 10 million people (known prevalence, 7). Important to also look at the absolute numbers, 3,206 people with type 2 diabetes have died, of 400,000 people with the disease. 148 people with type 1 diabetes died, of 56,000 with the disease. Important is also to note that of the 148 people in Sweden that died and had autoimmune diabetes, 113 people (76%) were 75 years and above and 137 people above 65 years (93%). Of the deaths with type 2 diabetes 2,549 people were above 75 years (79%) and 3,034 were above 65 years (95%).

Average age of death for all people is 83 years, 91% of the people that have died are above 70 years and 85% of all people that died had a least one comorbidity, 62% had more than two diseases. All lives lost is a tragedy of course.

People are different and all diabetes are heterogeneous as well, there are differences in health care and the access to technology between countries, on top of socioeconomic factors and others. I think it’s important to show that not all people with diabetes are at risk, at least in Sweden. There are obviously differences that explains deviations and the different results in studies around the world.

The Swedish data I show here don’t tell us anything about comorbidities, just deaths in people that had diabetes. We do have a unique cause of death register as well as a unique patient register for people with diabetes that includes almost all people. So we do have a very good picture of people that have diabetes and people that dies.

SUMMARY

In short, people with diabetes are not per se immunocompromised, risk factors are comorbidities, complications, obesity, eventually higher A1c over time and duration of the disease. The influence of these factors and how each contribute, if at all, we don’t know yet. Several studies are currently evaluating this and some actually looking into the old hypothesis whether people with autoimmune diabetes with certain control might have an efficient immune system that actually offer some kind of protection against severe COVID-19. Personally I’m convinced that is the case.

Now most of us look forward to vaccines, here my new article about the vaccines approved in the European Union currently 8.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

För majoriteten av mina läsare i Norden råder det inga oklarheter kring hur det ser ut gällande risk för svår sjukdom och död av COVID-19 om man har diabetes, om än ingen kan avgöra detta på individnivå till fullo. Men det finns fortsatt en del som är osäkra, jag kanske inte kan lugna dem eller ge dem de svar de träget önskar, men jag gör ett försök. Här är min femte artikel under året med pandemin, och jag har åter köpt ut statistik från Socialstyrelsen. Senast jag gjorde detta var i slutet av augusti, då hade vi ca 6000 dödsfall med COVID-19 i Sverige, nu har vi tyvärr dubbelt så många. Faktum kvarstår i allra högsta grad gällande diabetes: det finns en ökad risk om man har typ 2 diabetes och metabola syndromet, samsjuklighet, komplikationer och högre HbA1c möjligen. Status för autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) är att risken i princip är samma som för befolkningen i stort förutom nämnda faktorer för typ 2 diabetes. Viktigt är även att komma ihåg är att även om den relativa risken är ökad vid typ 2 diabetes är den absoluta risken låg.

BAKGRUND

SARS-CoV-2 är ett virus som vi alla nu lärt oss kan orsaka en infektion som kallas COVID-19. För mig personligen var intresset för viruset stort tidigt, med anledning av att det från Kina nämndes att många som avled hade diabetes samt att virus är ett intresse med anledning av att vi idag vet att coxsackievirus har en roll i utvecklingen av autoimmun diabetes 1 och 2. Efter direktkommunikation med forskare i Kina tidigt i februari och medvetenhet sedan länge om att Kina tillhör länderna med lägst incidens av autoimmun diabetes, samt att jag då Italien i mars drabbades hårt hade kontakt med italienska myndigheter, läkare och forskare, stod det klart att detta primärt handlade om typ 2 diabetes.

Jag har publicerat fyra artiklar likväl postat hundratals inlägg på mina sociala medier (3) som visat att inte personer med diabetes per se löper ökad risk för svår sjukdom eller död av COVID-19, åtminstone inte i Sverige. Mina artiklar i kronologisk ordning, first en omfattande om immunförsvaret vid diabetes 4. Den andra från den sjunde maj handlar om risken ur ett svensks perspektiv och detta var första gången jag köpte statistik från Socialstyrelsen, 5. Senare fick en studie från Storbritannien stor internationell uppmärksamhet och helt katastrofala krigsrubriker 6. Den granskades vetenskapligt och publicerades senare i The Lancet, inget som förändrade saken alls dock 7. Och min senaste med nya siffror från Socialstyrelsens dödsorsaksregister från augusti 8.

NY DATA

Per 25 februari har 12 898 personer avlidit i Sverige med COVID-19. Socialstyrelsen analyserar löpande dödsorsaksintygen och hittills har 11 717 av dessa dödsfall analyserats. Av dessa hade 3 538 personer diabetes (30,28%) och separerat enligt bilden.

Så 1,26% av dödsfallen hade alltså typ 1 diabetes/autoimmun diabetes jämfört med en prevalens av sjukdomen om 0,6%. 27,36% av de som avlidit hade typ 2 diabetes jämfört mot prevalensen om ca 4% av vår befolkning (känd prevalens enligt Nationella Diabetesregistret, NDR, 9). Viktigt att även titta på absoluta dödstal, 3 206 personer med typ 2 diabetes har avlidit, av över 400 000 personer i landet med sjukdomen. 148 personed med typ 1 diabetes/autoimmun diabetes har avlidit, av 56 000 personer med sjukdomen. Tittar ni på åldern på de som avlidit och hade autoimmun diabetes så var 113 personer (76%) över 75 år och 137 personer över 65 år (93%). Av de som avlidit och hade typ 2 diabetes så var 2 549 personer över 75 år (79%) och 3 034 personer över 65 år (95%).

Medelålder för alla som hittills avlidit är enligt Folkhälsomyndighetens senaste veckorapport 83 år (https://www.folkhalsomyndigheten.se/globalassets/statistik-uppfoljning/smittsamma-sjukdomar/veckorapporter-covid-19/2020/covid-19-veckorapport-2021-vecka-6-final.pdf), 91% av alla som hittills avlidit i Sverige är över 70 år och 85% har minst en underliggande sjukdom, 62% har två underliggande sjukdomar (https://www.socialstyrelsen.se/statistik-och-data/statistik/statistik-om-covid-19/statistik-over-antal-avlidna-i-covid-19/). Alla förlorade liv är naturligtvis en tragedi.

Människor är olika och diabetes är heterogena sjukdomar, det skiljer sig mellan sjukvården runt världen och tillgången på tekniska hjälpmedel och läkemedel likväl, utöver socioekonomiska skillnader och annat. Det är viktigt att visa att fortsatt inte alla med diabetes löper ökad risk för svår sjukdom eller att dö, åtminstone inte i Sverige. Det finns förklaringar till att de studier och rapporter som kommer från andra länder visar ett annat scenario för de med diabetes.

Den svenska datan jag visar säger inget om samsjuklighet hos de med diabetes som avlidit. Vi har dock ett världsunikt diabetesregister och Socialstyrelsens dödsorsaksregister är unik likväl.

SUMMERING

I korthet så nej, personer med diabetes har inte per se ett nedsatt immunförsvar, riskfaktorer är samsjuklighet, komplikationer, övervikt, möjligen att högre HbA1c över längre tid har betydelse och lång sjukdomsduration. Varje faktors eventuella inflytande och vikten av dem vet vi inte idag. Flera studier tittar nu på detta och en del studerar även den gamla hypotesen om att personer med autoimmun diabetes med någon form av kontroll möjligen har ett väldigt effektivt immunförsvar som skulle kunna innebära ett skydd mot svår sjukdom och död av COVID-19. Jag är fortsatt personligen helt övertygad om att så är fallet.

Nu kan vi se fram emot vaccinen som rullas ut, jag skrev nyligen om de som hittills är godkända inom EU relaterat till diabetes 10. Igen – försök att inte drabbas av panik men lyssna på rekommendationerna.

Slutligen tackar jag åter en följare av mig, en diabetespappa, som på eget initiativ gjorde en QR-kod som “genväg” ifall man vill stödja mitt arbete genom att swisha mig. Alternativt slå numret 1231576800.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

COVID vaccines in the European Union

19 February, 2021

As of today, the 19^th of February 2021, there are three vaccines against SARS-CoV-2 that may cause the infection called COVID-19 approved in the European Union. Many have asked me whether they are tested in people with diabetes and yes, all are. But none of the companies have made a safety subgroup analysis so we don’t know if any difference in side effects. Important to remember is that the serious adverse events are very rare. Vaccine is our only hope, so we don’t have any choice. All that can should get vaccinated.

The last weeks, following European approval of vaccines against SARS-CoV-2 that may cause the infection called COVID-19, I have received many questions from worried people about the efficacy in people with diabetes as well as side effects. I (think I) have responded to all, and perhaps there are more wondering the same thing. So, here I summarize information about vaccines approved in the European Union in people with diabetes. I have to be clear that we don’t know all: people with diabetes were included in all trials from Pfizer-BionTech, Moderna and AstraZeneca but there are no data available of side effects in subgroups. This is the no. 1 question people address to me. I suppose the reason is simply that the development has been done in record speed. At the other hand, all drugs may have side effects for some.

These are the three different vaccines approved in the EU so far.

Pfizer-BioNTech

Name of the vaccine: Comirnaty.

Type of vaccine: mRNA. All vaccines aim to teach the immune system about a specific virus and act when necessary. Some useful links that explains mRNA technology 1, 2.

Study group: 43,448 people, age 16 and older (actually more as of today, adding people continuously). 21,720 received the vaccine and 21,728 placebo. Among 36,523 participants who had no evidence of existing or prior SARS-CoV-2 infection by the time of the immunizations, there were 170 cases of COVID-19 observed with onset at least 7 days after the second dose; 8 cases occurred in vaccine recipients, and 162 in placebo recipients, corresponding to 95.0% vaccine efficacy.

People with diabetes: 8,4% had diabetes, of those who received the vaccine 99 had diabetes with chronic complications and 1,473 without chronic complications, in the placebo group 113 and 1,478 respectively. Comment in the paper: “There were no meaningful clinical differences in overall vaccine efficacy in participants who were at risk of severe COVID-19 including those with 1 or more comorbidities that increase the risk of severe COVID-19 (e.g. asthma, body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m2, chronic pulmonary disease, diabetes mellitus, hypertension).”

Side effects: Serious adverse events were similar in the vaccine and placebo group, 0,6% and 0.5% respectively. From the paper in the NEJM: “Few participants in either group had severe adverse events, serious adverse events, or adverse events leading to withdrawal from the trial. Four related serious adverse events were reported among BNT162b2 (comment: this is the vaccine) recipients (shoulder injury related to vaccine administration, right axillary lymphadenopathy, paroxysmal ventricular arrhythmia, and right leg paresthesia). Two BNT162b2 recipients died (one from arteriosclerosis, one from cardiac arrest), as did four placebo recipients (two from unknown causes, one from hemorrhagic stroke, and one from myocardial infarction). No deaths were considered by the investigators to be related to the vaccine or placebo. No Covid-19–associated deaths were observed.”

Picture from the EMA document below, please note that this is for the whole study group and not separated for people with diabetes.

EMA document at approval 3.
Paper in The New England Journal of Medicine December 31^st 2020, 4. Supplementary appendix to this study 5.
Press release December the 10^th 6.
Rolling update from Pfizer 7.

Moderna

Name of the vaccine: COVID-19 vaccine Moderna.

Type of vaccine: mRNA. All vaccines aim to teach the immune system about a specific virus and act when necessary. Some useful links that explains mRNA technology 1, 2.

Study group: 30,420 people, age 18 and older. Of those, 14,134 received the vaccine and 14,073 placebo. There were 11 COVID‑19 cases in the Moderna COVID‑19 Vaccine group and 185 cases in the placebo group, with a vaccine efficacy of 94.1%.

People with diabetes: In the first major scientific paper 30,151 people were included, of those 2,875 have type 1 diabetes, type 2 or gestational (9.5%) and 1,435 received the vaccine. Comment in the paper: “Additionally, subgroup analyses of the primary efficacy endpoint showed similar efficacy point estimates across genders, ethnic groups, and participants with medical comorbidities associated with high risk of severe COVID-19”. This is though indeed interesting. In the supplementary appendix Moderna shows details about 30 people in the placebo group that got severe COVID-19. Of these, 67% (20 people) had either chronic lung disease, severe obesity, cardiac, diabetes, hypertension and/or asthma. Please compare this with the 11 people in the vaccine group that got COVID-19, even though we don’t know whether they had diabetes there were no severe COVID-19 in any of those who received the vaccine (page 39 and 40 in the appendix).

Side effects: Serious adverse events were similar in the vaccine and placebo group, 0,6%. From the paper in the NEJM: “The frequency of unsolicited adverse events, unsolicited severe adverse events, and serious adverse events reported during the 28 days after injection was generally similar among participants in the two groups (Tables S8 through S11). Three deaths occurred in the placebo group (one from intraabdominal perforation, one from cardiopulmonary arrest, and one from severe systemic inflammatory syndrome in a participant with chronic lymphocytic leukemia and diffuse bullous rash) and two in the vaccine group (one from cardiopulmonary arrest and one by suicide).”

Picture from the EMA document below, please note that this is for the whole study group and not separated for people with diabetes.

EMA document at approval 8.
Paper in The New England of Journal of Medicine 9.
Supplementary appendix to the above 10.
Press release Moderna 11.

Quite cool side note: Robert “Bob” Langer is one of persons behind Moderna, he is also one of the guys heavily involved working for a cure for insulin-dependent diabetes as a founder of Sigilon 12. One of the most awarded researchers in the world but he seems to be very humble, always replies my emails within no time actually, 13.

AstraZeneca

Name of the vaccine: COVID-19 Vaccine AstraZeneca.

Type of vaccine: As a different to the two vaccines’s above, this uses a replication-deficient chimpanzee viral vector based on a weakened version of a common cold virus (adenovirus). Simple to understand explanations 14, 15.

Study group: In the studies 11,636 people participated, age 18 and older. Of those, 5,807 received the vaccine and 5,829 received placebo or another safe vaccine. AstraZeneca used a common vaccine against Meningococcal disease, MenACWY, as a comparator vaccine rather than a saline placebo to maintain masking of participants who had local or systemic reactions (16). There were 30 COVID‑19 cases in the vaccine group and 101 cases in the vaccine/placebo group, with a vaccine efficacy of 70.4%. As probably many have seen headlines about, the vaccine seems to be more efficient with a smaller dose. They had subgroups where some participants received two standard-dose vaccines, there the vaccine efficacy was 62.1%, whereas in those who received a low dose as their first dose of vaccine, efficacy was higher at 90.0%.

People with diabetes: Together in all studies there were 270 people (2.3%) with type 1 diabetes, type 2 or other forms. Of those half (135 people) received the vaccine. Comment in the expanded EMA document below: “Participants who had one or more comorbidities had a vaccine efficacy of 58.3% [95% CI: 33.6; 73.9]; 25 (1.2%) vs 60 (2.9%) for COVID-19 Vaccine AstraZeneca (N=2,068) and control (N=2,040), respectively; which was similar to the vaccine efficacy observed in the overall population.” Interestingly, I briefly read the Global Statistics Analysis Plan and at page 502 AstraZeneca wrote about the inclusion criteria “HbA1C will be done on all participants, and those with an abnormal result will be referred for further medical care, but remain eligible for study enrolment. (All Groups)”. That means it might have been some people with higher A1c in the study, but I don’t know that for sure, 17.

Side effects: 175 severe adverse events occurred in 168 participants, 84 events in the ChAdOx1 nCoV-19 group and 91 in the control group. Three events were classified as possibly related to a vaccine: one in the vaccine group, one in the control group, and one in a participant who remains masked to group allocation.Ten people in the control group were hospitalized due to severe COVID-19, two of them had severe COVID-19 and one person died. Two in the vaccine group got COVID-19, but one case on the day of the first vaccination and one case 10 days after the first dose.

Picture from the EMA document below, please note that this is for the whole study group and not separated for people with diabetes.

EMA approval 18.
Paper in The Lancet 19.
Supplementary appendix from above paper 20.
AstraZeneca’s press release 21.
A new study from BMJ a few days ago suggest it’s not the dosing level that has the greatest impact on the efficacy of the vaccine but the interval. With an interval of 12 weeks or more the efficacy was 82.4%. Interesting 22.

A summary for all approved vaccines by the European Medicines Agency, 23.

CHILDREN

All companies are enrolling studies in children too, Moderna already started. Here a summary 24. Pfizer announced the 18^thof February a study in pregnant women but also more details about an evaluation in children age 5-11 in “the coming months” and children younger than 5 later in 2021, 25.

SUMMARY

In March a year ago I wrote one of my most read articles, about the immune system in people with diabetes. In short, people with diabetes are not per se immunocompromised, risk factors are comorbidities, complications, obesity, eventually higher A1c over time and duration of the disease. The influence of these factors and how each contribute, if at all, we don’t know yet. My series of articles 26, 27, 28, 29.

Currently we don’t know all about the approved vaccines in EU for people with diabetes, but we know at least something. The available data are no cause for particular concerns for us, time will tell us more naturally. All of us should see the light in the end of the tunnel and we are eager for going back to some kind of normal life, meet family and friends we haven’t met for a while. Me too. So just vaccinate whenever you get a chance.

I intend to update this as a living document, and will include the coming, approved vaccines. Currently three vaccines are under evaluation by EMA, from Janssen-Cilag International N.V, CureVag and Novavax 30.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Idag den 19 februari 2021 finns det tre godkända vaccin mot SARS-CoV-2, viruset som kan orsaka infektionen COVID-19, i EU. Jag har fått mycket frågor från människor om de här vaccinen om man har diabetes, om skäl för mer oro, om de är testade på personer med diabetes etc. Antagligen på grund av att detta gått rekordsnabbt och bristen på svar/information är utbrett. Och ja, alla företag har haft människor med diabetes inkluderat i sina stora studier, dock har ingen gjort mer analyser på subgrupper med vissa sjukdomar, typ diabetes. Så vi vet inte om det är någon skillnad gällande biverkningar, tillika har det inträffat exceptionellt få allvarliga biverkningar/incidenter, så med det sagt finns inga skäl till ökad oro även om alla mediciner inklusive vaccin kommer med risk för biverkningar. Vaccin är oavsett vårt enda hopp, så alla som kan bör vaccinera sig då chans ges.

Dessa tre vaccin är de som är godkända inom EU hittills.

Pfizer-BioNTech

Vaccinets namn: Comirnaty.

Typ av vaccin: mRNA. Alla vaccin syftar till att lära upp immunförsvaret om ett specifikt virus för att agera om nödvändigt. mRNA-vaccin är nya och jag har tyvärr inte funnit några bra svenska sidor som förklarat detta på ett lättförståeligt sätt, här två amerikanska dock 1, 2.

Försöksgrupp: 43 448 personer i åldern 16 år och uppåt (i själva verket fler, studien är pågående och fler personer adderas löpande), 21 720 fick vaccinet och 21 728 placebo. Bland 36 523 av dessa deltagare som inte visat sig ha haft SARS-CoV-2 tidigare observerades 170 fall av COVID-19 minst sju dagar efter den andra dosen vaccin: 8 hos vaccinerade personer och 162 i placebogruppen vilket gav det resultat många av er redan sett, vaccinet har 95% effektivitet.

Personer med diabetes: 8,4% av deltagarna hade diabetes, av de som fick vaccinet hade 99 personer diabetes med kroniska komplikationer och 1 473 inga komplikationer, i placebogruppen motsvarande 113 och 1 478 personer. Kommentar från den stora studien: “det fanns ingen betydelsefull klinisk skillnad gällande vaccinets effektivitet överlag hos deltagare som löpte risk för COVID-19 inkluderat de med en eller flera sjukdomar som riskerar öka risken för svår sjukdom (exempelvis astma, BMI ≥ 30 kg/m2, kronisk lungsjukdom, diabetes, högt blodtryck).”

Biverkningar: Allvarliga biverkningar skiljde sig inte mellan gruppen som fick vaccin eller placebo, 0,6% respektive 0,5%. Från studien i NEJM: “Få deltagare i båda grupperna drabbades av biverkningar, allvarliga biverkningar eller biverkningar som ledde till att de fick avbryta studien. Fyra allvarliga biverkningar inträffade i gruppen som fick vaccin (axelskada relaterat till administration av vaccinet, svullen lymfkörtel i armhålan, någon form av hjärtrytmrubbning och en känselnerv som kom i kläm i ett ben). Två personer i vaccingruppen avled (en av någon form av åderförkalkning/åderförfettning och en av hjärtstopp) och fyra i placebogruppen (två av okända orsaker, en av av hjärnblödning och en av av hjärtinfarkt). Inga av dödsfallen kopplas till varken vaccinet eller placebo av forskarna. Inga dödsfall av COVID-19 inträffade.”

Bilden över biverkningar kommer från Läkemedelsverket och gäller hela gruppen, dvs inte de med diabetes specifikt. 3.

EMA’s dokument vid godkännandet 4.
Studien i The New England Journal of Medicine 31 december 2020, 5.
Bilagor till ovan studie 6.
Pressmeddelande den 10 december 7.
Här uppdaterar Pfizer löpande om studien 8.

Moderna

Vaccinets namn: COVID-19 vaccine Moderna.

Typ av vaccin: mRNA. Alla vaccin syftar till att lära upp immunförsvaret om ett specifikt virus för att agera om nödvändigt. mRNA-vaccin är nya och jag har tyvärr inte funnit några bra svenska sidor som förklarat detta på ett lättförståeligt sätt, här två amerikanska dock 1, 2.

Försöksgrupp: 30 420 personer, 18 år och uppåt. Av dessa fick 14 134 vaccinet och 14 073 placebo. Resulatet var 11 fall av COVID‑19 i gruppen som fick Modernas COVID‑19 och 185 fall i placebogruppen, vilket ger en effektivitet för vaccinet om 94,1%.

Personer med diabetes: I den första stora vetenskapliga publikationen inkluderas 30 151 personer, av dessa hade 2 875 personer antingen typ 1 diabetes (autoimmun diabetes), typ 2 diabetes eller graviditetsdiabetes (9,5%) och 1 435 personer fick vaccin. Kommentar i studien: “I tillägg, analyser av effektivitet i subgrupper visade samma resultat för olika kön, etnicitet och deltagare med samsjkuklighet och högre risk för svår COVID-19.” Det här är även intressant. I bilagorna till studien visar Moderna detaljer om de 30 personer i placebogruppen som drabbades av svår COVID-19, av dessa hade 67% (20 personer) antingen kronisk lungsjukdom, grav övervikt, hjärtfel, diabetes, högt blodtryck och/eller astma. Jämför då detta med de 11 personer i vaccingruppen som fick COVID-19, även om vi inte vet om de hade diabetes eller ej så fanns alltså inga fall med svår COVID-19 i gruppen som fick vaccin över huvud taget (sida 39 och 40 i bilagan nedan).

Biverkningar: Allvarliga biverkningar var lika ovanliga i båda grupperna, 0,6%. Från studien i NEJM: “Frekvensen av oönskade biverkningar och mer allvarliga biverkningar som rapporterades de första 28 dagarna efter injektion var överlag motsvarande i grupperna (tabell S8 till S11). Tre dödsfall inträffade i placebogruppen (ett av någon typ av perforering i buken, ett av hjärtstopp och ett av en mycket svår inflammation hos en patient med leukemi) och två i vaccingruppen (ett av hjärtstopp och ett suicid),”

Bilden kommer från Läkemedelsverket, 9.

EMA’s dokument vid godkännandet 10.
Studien i The New England of Journal of Medicine 11.
Bilagor till ovan 12.
Pressmeddelande från Moderna 13.

Kuriosa: Robert “Bob” Langer är en av personerna bakom Moderna, han är även en av grundarna av Sigilon som är att de företag som kommit längst gällande stamceller som presumtivt botemedel för insulinbehandlad diabetes 14. Sannolikt en av världens mest prisbelönta forskare men som verkar stå stadigt på jorden, han besvarar alltid mina mail vänligt och blixtsnabbt, 15.

AstraZeneca

Vaccinets namn: COVID-19 Vaccine AstraZeneca.

Typ av vaccin: Som en skillnad mot de två ovan är detta ett så kallat vektorvaccin, här finns en bra förklaring hos Läkemedelsverket 16.

Försöksgrupp: I studien inkluderades 11 636 personer, från 18 år och uppåt. Av dessa fick 5 807 personer vaccin och 5 829 placebo eller ett annat säkert vaccin. AstraZeneca använde i delar av studien ett vanligt vaccin mot meningokocker, MenACWY, som ett jämförande vaccin istället för det annars vanligaste förekommande salin som är en saltlösning. Det här var för att det skulle vara svårare att urskilja vem som de facto fått vaccin och som kanske fick en lokal reaktion av COVID-vaccinet, det kan de ha fått även av meningokock-vaccinet (17). Det fanns 30 fall av COVID-19 i vaccingruppen och 101 i gruppen som fick placebo/meningo-kockvaccinet, vilket ger en effektivitet om 70.4%. Som flera har läst i media verkar vaccinet vara än mer effektivt med lägre dos. I studien fanns subgrupper där vissa fick två standarddoser och där var effektiviteten 62,1%, medans det hos de som fick en mindre första dos var en effektivitet om 90,0%.

Personer med diabetes: Sammantaget i alla studier var det 270 personer (2,3%) med antingen typ 1 diabetes, typ 2 eller andra former. Av dessa fick hälften, 135 personer, vaccinet. Kommentar från EMA’s dokument nedan: “Hos deltagare med en eller flera sjukdomar hade vaccinet en effektivitet om 58,3% [95% CI: 33.6; 73.9]; 25 (1.2%) vs 60 (2.9%) vilket motsvarar effektiviteten hos gruppen i övrigt.” Observera att dessa siffror för effektivitet är något lägre för att det är en subgrupp som analyserats, effektiviteten för hela studien är den jag nämner i stycket ovan. Men viktigt att känna till då de faktiskt nämner det här är att detta vaccin alltså är lika bra. En intressant parentes, jag skummade ett omfattande dokument som handlar om hela planen innan studierna och innehåller en mängd analyser och kriterier, där nämns bland annat om HbA1c på sidan 502 att “HbA1c-test tas på alla deltagare, och de med onormalt värde kommer hänvisas till sjukvården men tillåts fortsatt delta i studien.” Det betyder alltså rent spekulativt att det kan ha funnits personer med högre HbA1c i studien men det vet jag inte 17.

Biverkningar: 175 allvarliga biverkningar inträffade hos 168 personer, 84 i vaccingruppen och 91 i kontrollgruppen. Tre incidenter klassficeras som möjligen relaterat till vaccinet: ett i vaccingruppen, ett i kontrollgruppen och ett hos en deltagare med fortsatt maskerad tillhörighet. Tio personer i kontrollgruppen hamnade på sjukhus med svår COVID-19, två var allvarligt sjuka och en avled. Två i vaccingruppen fick COVID-19, men en samma dag som första vaccinationen och en 10 dagar efter första sprutan.

Bilden kommer från Läkemedelsverket, 18.

EMA’s dokument vid godkännadet 19.
Studien i The Lancet 20.
Bilagor till ovan studie 21.
AstraZeneca’s pressmeddelande 22.
En helt ny studie som bara är ett par dagar gammal lyfter en hypotes gällande effektiviteten, att det inte är dosen som har betydelse utan när de ges – intervallet mellan. Med ett intervall om 12 veckor eller mer var vaccinet än mer effektivt med 82,4%, intressant. 23.

Här en summering från EMA om alla hittills godkända vaccin, 24.

BARN

Alla företag jobbar febrilt med att göra studier även på barn, Moderna har redan startat. Här en summering 25. Pfizer annonserade den 18 februari att de gör en studie på gravida kvinnor men de berättade även mer om studier på barn i åldern 5-11 år “kommande månader” men även ännu yngre barn än 5 år senare under 2021, 26.

SUMMERING

I mars för ett år sedan kom en av mina hittills unde fem år mest lästa artiklar, som handlade om immunförsvaret vid diabetes. I korthet visade jag att att personer med diabetes inte alls per se har nedsatt immunförsvar, riskfaktorer är främst samsjuklighet, komplikationer, övervikt, möjligen högre HbA1c över tid och lång sjukdomsduration. Vikten av dessa faktorer var för sig och kombinationen av dem vet ingen idag. Det har även initierats flera studier som jag skrivit många gånger, om den gamla hypotesen att vi med autoimmun diabetes (typ 1) med förhållandevis bra “kontroll” har ett mycket effektivt immunförsvar. Det här har jag själv diskuterat med flera av världens främsta forskare i ett års tid, och jag medhåll av flera av dem. Vi vet ännu inte men vi kommer nu äntligen få svaret inom ett år eller sannolikt fler. Min serie av artiklar om COVID-19 från 2020 27, 28, 29, 30.

För närvarande vet vi inte allt om vaccinen som är godkända inom EU för specifikt personer med diabetes, men vi vet en hel del. Den data som finns tillgänglig ger ingen anledning till oro för oss, och med tiden kommer kunskap adderas. Alla är less det här viruset och ser förhoppningsvis någon form av ljus i tunneln som inte är tåget, och vill återgå till någon form av normalt liv med att träffa familj och vänner vi inte träffat på ett tag. Jag också. Så nu ser vi fram emot att det blir vår tur med vaccinering, ta den chansen snälla.

Jag avser att ha detta som ett levande dokument och uppdatera det efterhand det tillkommer nya vaccin och information. För närvarande är tre vaccin under utredning av EMA, från Janssen-Cilag International N.V, CureVag och Novavax 31.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som har gjort en QR-kod till mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app eller skriver numret 1231576800. Tack.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Viacyte with a new approach

4 February, 2021

In 2014 Viacyte from San Diego started a human clinical trial with their encapsulation module called VC-01, today named PEC-Encap. They used hESC (human embryonic stem cells, 1) that develops to functional beta cells after they are put in their capsule. Viacyte were ahead of competitors but has also faced challenges, these are eventually solved since they now announce a new trial in humans. This is very exciting news after a period of silence.

BACKGROUND

I have many articles about stem cell therapy as well as research in the field of etiology, some can be found here 1, 2, 3, 4 and if searching for stem cells at my Facebook page you find shared articles as well 5.

I shared the exciting news from Viacyte in 2014 everywhere here in Sweden. This was the first trial with hESC derived beta cells as a potential cure for insulin dependent diabetes, the third with hESC approved in approved in USA and the sixth in the world by then. 19 patients were included with two different versions of PEC-Encap (sizes), VC-01-20 and VC-01-250. Low levels of engraftment due to a foreign body giant cell response was observed but the cells survived, proliferated and matured to cells capable of producing insulin and other hormones (6). The trial was paused and improvement has been made as Viacyte have been making product improvements in collaboration with W.L. Gore & Associates. In September 2018 Swiss CRISPR Therapeutics and Viacyte announced a collaboration for gene-edited stem cell therapy (7).

Viacyte have several different projects ongoing. PEC-direct is a encapsulation for high risk patients with type 1 diabetes that for example have hypoglycemia unawareness, PEC-Encap is a more robust pouch with the goal of eliminating the need for long-term immunosuppression and the latest, PEC-QT which is the result from the collaboration with CRISPR Therapeutics. The latter is the same pouch as PEC-Direct but have gene editing, immune-evasive cells and Viacyte don’t expect them to be rejected by the immune system as well as no need for immunosuppression. 8

THE TRIAL

Yesterday Viacyte reported the first patient have been implanted in a Phase 2 study with the PEC-Encap. The encapsulation system was developed together with W.L Gore & Associates Inc, “to improve engraftment, cell survival, and overall function by mitigating the foreign body host response and providing protection from immune rejection”. They will use pluripotent stem cells that are differentiated to pancreatic cells (not just beta cells but alpha cells that produce glucagon and other cells as well), same as in the previously studies. Viacyte has aimed to avoid immunosuppressants in previous trials but not yet done this in humans. In this trial they will not have anti-rejection drugs, very interesting to follow.

The study arms are:

Cohort 1 enrolls up to 30 patients that will get up to ten VC-01 sentinels, or ten PEC-Encap. Primary outcome: The percentage of graft cells present at post-implant time points relative to pre-clinical models. Time Frame: Up to 26 weeks.
Cohort 2 with up to additional 40 patients. Up to twelve units implanted of which up to nine (9) are VC-01-DF (dose-finding) implants and the rest are VC-01 sentinels. Primary outcome: The change in AUC (9) from baseline to Week 26 in C-peptide (10) during 4-HR MMTT. This means they will evaluate the cells efficacy in secreting insulin.

Viacyte are currently recruiting participants, if you live in USA you can see if you are eligible here 11. Their press release can be found here 12.

SUMMARY

Several projects are currently ongoing, the competition is obviously huge since the day we have a solution that works it will not be for free. As I wrote in the article about Vertex also heading to human clinical trials (13), there are several interesting ideas at other places, sometimes more experimental though.

I think we should re-evaluate our wishes for a cure, or rather the time fram. Most probably we will see the first solution not far away in the future: stem cells, with or without a capsule and with immunosuppression for very few patients. Next step eventually encapsulated stem cell derived beta cells without immunosuppression, that won’t last that long and we still need to monitor blood glucose. The viable cure for all where the researchers can control our immune system, we go to a clinic and get new beta cells, avoid immunosuppression, get rid of all technology and never have to think about the disease again, seems more far away. Until that, we will see many smart solutions in technology, and drugs as a smart insulin 14. Nevertheless, all progresses are beyond welcome and if this would have been simple it would have been solved many years ago. Everything is getting better, baby steps. Meanwhile I’m here following everything in this field and I have dialogues with all these researchers, sometimes they actually send my press releases before I’ve found the information. Stay tuned. Fingers crossed.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Viacyte testar en ny approach mot ett botemedel för autoimmun diabetes

2014 så startade Viacyte från San Diego i Kalifornien ett försök på människor med sin egenutvecklade kapsel som kallades VC-01, idag PEC-Encap. De använde hESC (humana embryonala stamceller 1) som utvecklas till fullt fungerande betaceller I kapseln. Viacyte hade ett stort försprång mot alla andra aktörer men mötte också problem, dessa ska nu vara åtgärdade efter ett par års paus då de nu annonserar nytt försök på människor. Det här är onekligen spännande.

BAKGRUND

Jag har en uppsjö av artiklar i detta mitt favoritämne, tillsammans med etiologi för sjukdomen, här en del av dessa 1, 2, 3, 4 och om du söker på stamceller finner du massor jag delat och inte egna artiklar allena 5.

Hösten 2014 delade jag nyheten från Viacyte överallt i Sverige, ingen människa jag stötte på hade någonsin hört talas om företaget. Detta var det första försöket med av hESC framtagna betaceller som ett presumtivt botemedel mot insulinbehandlad diabetes, det tredje godkända försöket med hESC i USA och blott det sjätte i världen vid tidpunkten. 19 patienter inkluderades med två versioner av PEC-Encap (storlekar), VC-01-20 och VC-01-250. Mindre grad av acceptans av kroppen sågs på grund av angrepp av makrofager men cellerna överlevde, delade sig och utvecklades till celler kapabla att producera insulin och andra hormoner (6). Försöket avbröts för att försöka förbättra kapseln tillsammans med W.L. Gore & Associates. I september 2018 annonserades även ett samarbete mellan Viacyte och schweiziska CRISPR Therapeutics för genediterad stamcellsterapi (7).

Viacyte har idag flera olika angreppssätt. PEC-Direct är en kapsel för högriskpatienter som exempelvis är så kallar hypoglykemiskt omedvetna, de känner inte av sina låga värden, PEC-Encap är en mer robust kapsel med målet att helt undvika immunosuppression och senaste tillskottet heter PEC-QT som tillkommit efter samarbetet med CRISPR Therapeutics. Den sistnämnda är samma kapsel som PEC-Direct men den har genediterade celler som är tänkt att undvika immunförsvaret och därmed behövs ingen immunosuppression. Detta är målet för Viacyte i vart fall. 8

FÖRSÖKET

Igår rapporterade Viacyte att den första patienten redan fått implantat i fas 2-studien med PEC-Encap. Denna kapsel har nu alltså utvecklats ytterligare med hjälp av with W.L Gore & Associates Inc för att ”förbättra transplantationen och acceptansen av kroppen, cellernas överlevnad och funktionaliteten överlag genom att mildra kroppens försök att angripa och stöta bort celler och kapsel”. De använde pluripotenta stamceller som differentierats till cellöar (inte endast betaceller utan även alfaceller som producerar glukagon samt andra celler), precis som i tidigare studier. Viacyte kommunicerade redan från start att de avsåg att undvika immunosuppressiva läkemedel men har inte testat detta på människor ännu. I det här försöket kommer de inte att använda dessa avstötningsmedel, mycket spännande att följa.

Försöket består av två delar:

Kohort 1 inkluderar upp till 30 patienter som får upp till 10 stycken VC-01, alltså tio PEC-Encap med ö-celler. Primära utfallet: procentuellt antal överlevande ö-celler i förhållande till utfallsmått till förväntat. Tidsram: upp till 26 veckor.
Kohort 2 med upp till ytterligare 40 patienter. Upp till 12 kapslar varav 9 är tänkt att ha dosreglerande celler och resten är endast kapslar med celler (handlar alltså om att jämföra eventuell skillnad på reaktionen mot kapslarna). Primära utfallet: skillnad i C-peptid (9) över 26 veckor, mätt som så kallad area under the curve (10), efter ett MMTT, eller motsvarande glukostoleranstest. Helt enkelt för att se insulinsekretion.

De rekryterar nu deltagare, endast i USA, men för den intresserade att läsa mer detaljer om studien 11. Pressmeddelandet från Viacyte här 12.

SUMMERING

Flera projekt pågår inom området stamceller och diabetes, konkurrensen är uppenbart stor och detta inte minst med anledning av att den dag det finns en lösning kommer den inte vara kostnadsfri. Som jag skrev i artikeln om Vertex försök på människor så finns flera intressanta angreppsätt men en del är mer experimentella än andra.

Kanske måste vi även tänka lite annorlunda gällande en önskan om ett botemedel, då det gäller tidsramen. Högst sannolikt finns första lösningen inte så långt bort i framtiden: stamceller, med eller utan kapsel och immunosuppression avsett för ett fåtal patienter. Nästa steg möjligen inkapslade betaceller framtagna av stamceller utan krav på immunosuppression, som inte vara länge utan måste fyllas på, där vi även måste fortsatt ha någon form av teknologi för att kontrollera blodsockret. Det fullskaliga botemedlet för alla när forskarna klarar att kontrollera immunförsvaret, vi går till sjukhuset och får nya betaceller, undviker immunosuppressiva läkemedel, kastar alla hjälpmedel och aldrig någonsin behöver tänka på sjukdomen igen, det är längre fram i tiden. Jag har upprepat antal tillfällen skrivit att för att detta skall bli verklighet krävs mindre prestige hos forskarna och mer samarbeten. Vid min live för Barndiabetesfonden nyligen, om tekniska hjälpmedel, fick jag även frågan om när botemedlet kommer. Jag har slutat sätta ett datum, med respekt för de som haft sjukdomen i många år och blir närmast av förolämpade av att höra ”inom fem år”, ”runt hörnet kommer det”. När det sker beror i stor utsträckning på just samarbeten. Tills detta kommer vi se en fantastisk utveckling även inom hjälpmedel och läkemedel, exempelvis smarta insulin 13.

Oavsett, alla framsteg är bortom viktiga och hade det varit enkelt att lösa hade det varit gjort för länge sedan. Allt blir hela tiden bättre, små små steg framåt. Under tiden så kan ni lita på att jag följer allt som sker, jag kommunicerar med alla forskare runt världen och inte sällan skickar de mig pressmeddelanden eller studier då de vet att jag når ut, och vill förmå mig att publicera något. Det gör jag endast om jag finner det intressant, naturligtvis. Dela mina artiklar, sprid budskapet att följa mig för senaste forskningen och håll tummarna.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som har gjort en QR-kod till mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app eller skriver numret 1231576800. Tack.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Vertex heading to human trial

4 February, 2021

The amazing Professor Doug Melton, a researcher at Harvard University, have studied diabetes for about 30 years and his interest in type 1 diabetes came from when both oh his children, Sam end Emma, was diagnosed many years ago. His progress within stem cells led to the start of Semma Therapeutics (after Sam end Emma). Shortly after Semma announced two clinical trials with stem cells in the Summer 2019 (1), Vertex Pharmaceuticals Incorporated acquired Semma for $950 million 2. Vertex announced a few days ago that the FDA has cleared the IND (3), meaning that the company can start a human trial with stem cells in people with type 1 diabetes in the first half of 2021. I’ve had a dialogue with Doug for years and congratulated him for his dream to reach humans. Not yet a cure, but this is huge.

BACKGROUND

For a viable cure for all with type 1 diabetes, hereinafter called autoimmune diabetes, we must find a way to restore the lost beta cells and insulin production. Insulin is vital for life 4. I’ve written many times that is not enough, we most probably must understand the immune system and find a way to control it and ensure the new beta cells are not destroyed. I have many articles about stem cell therapy as well as research in the field of etiology, some can be found here 5, 6, 7, 8 and if searching for stem cells at my Facebook page you find shared articles as well 9.

THE TRIAL

In the trial, Vertex will test the product called VX-880 in 17 patients with autoimmune diabetes and impaired hypoglycemic awareness, and severe hypoglycemia. VX-880 is an allogeneic, human stem-cell derived, fully differentiated pancreatic islet cell therapy. The trial will start the first half of 2021 and will assess the safety and efficacy of VX-880 at different doses. Participants will receive an infusion of VX-880 in addition to long-term immunosuppressants to prevent immune rejection of pancreatic islet cells.

The other trial that Semma announced but not yet confirmed by Vertex is even more exciting since this is a solution for all patients with autoimmune diabetes, or in fact for people with insulin-dependent diabetes. Doug with colleagues tried in years to find a way to encapsulate transplanted cells to hide them from the immune system and avoid the need for immunosuppressants. Doug could not confirm this trial but replied “What I feel comfortable saying is that Vertex is extending the work done at Semma on an encapsulation device and looks forward to testing it further.”

Amazing, fingers crossed. From Doug’s paper in Cell in October 2014, only seven years ago but it feels like decades. I can’t imagine how it feels like for him.

Vertex have not yet published the protocol for the trial so not possible to see if you are eligible to participate.

OTHER PROJECTS

I mentioned several interesting approaches in my “closer a cure..” article, and since that some other projects have been announced in the field of stem cells, mostly with different ways of editing the cells. Jeff Millman at Washington University School of Medicine for example, who was one of the authors in the October 2014 paper with Doug Melton 10, SALK Institute 11, SALK who express PD-L1 at the transplanted cells which works as an immune blocker and the transplanted organoids are able to hide from the immune system. They said they were inspired by the successes of immunotherapy drugs for cancer, but the question is rather: what happens in case of cancer, when we definitely need the immune system to fight back as much as possible and not be blocked? In case of cancer, PD-1 and the Nobel Prize in 2018 you can read more here 12. There are actually several studies showing the bitter sweet at least to say, inhibiting PD-1 can induce type 1 diabetes. I wasn’t aware of this until I discussed the Nobel Prize with Professor and researcher Åke Lernmark in 2018, he sent me these studies that are quite worrying 13, 14, 15. It´s like choosing the least of a number of evils, a difficult balancing act to interfere in the immune system.

SUMMARY

As much as this is a very complicated field and particular to interfere in the immune system, researchers are taking baby steps and moving to humans. That’s the key, since mice are cure hundreds of times but that have never been replicated in humans (well, eventually recently with a very rare mutation though 16). I personally think we must understand the immune system and be able to somehow control it, but as Professor Bart Roep recently told me “I contend that T1D patients have the best immune system in the world, one that cancer patients are craving”. He tries a different approach with a vaccine that engage the immune system and not suppress it, very interesting and challenging, I will follow this closely and have frequent contact with Bart too 17.

Stem cell research is nothing new so this progress is not coming out of the blue naturally. As much as it’s beyond important and exciting to reach humans we must also be cautious since the human body and the immune system is very complex, it will probably be two steps forward and one back, several times. But reaching human trials is the key and a giant leap.

FOOTNOTE: top picture in this article is transplanted cells from Professor Doug Melton’s paper in the Nature in 2016, “Representative images of immunofluorescence analysis of implants retrieved 174 d after implantation from the STZ-treated C57BL/6J mice mice presented in a–c that were implanted with SC-β cells encapsulated with TMTD alginate at a dose of 250 SC-β clusters/mouse.” 18.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Vertex startar kliniska försök på människor med autoimmun diabetes (typ 1 diabetes)

Den fantastiska professorn Doug Melton, forskare vid Harvard University, har studerat diabetes i 30 år och hans intresse för autoimmun diabetes kom av att båda hans barn, Sam och Emma, drabbades av sjukdomen för många år sedan. Hans stora framsteg inom stamceller, ett område där han setts som en guru, ledde till starten av Semma Therapeutics (efter Sam och Emma). Kort efter att Semma sommaren 2019 annonserat två kliniska humanförsök (1) så förvärvade Vertex Pharmaceuticals Incorporated Semma för 950 miljoner dollar 2. Vertex annonserade för ett par dagar sedan att amerikanska livs- och läkemedelsmyndigheten FDA har godkänt en så kallad IND (3), ett slags godkännande för att starta försök med stamceller på människor med autoimmun diabetes första halvan av 2021. Jag har haft en dialog med Doug i flera år och grattade honom för detta, hans enträgna arbete leder nu till en oerhört viktig fas – enormt stort. Han berättade då även till mig att det andra försöket som Semma annonserade där sommaren 2019 kommer ske senare i år, det är ännu mer spännande. Inget botemedel ännu, men det här är enormt stort.

BAKGRUND

För ett effektivt botemedel för alla med autoimmun diabetes så måste vi finna ett sätt att ersätta det vi saknar, insulinproducerande betaceller. Insulin är bokstavligt livsnödvändigt och ett av kroppens viktigaste hormoner 4. Jag har träget upprepat att det med all sannolikhet inte räcker, vi måste troligen förstå immunförsvaret och finna ett sätt att kontrollera det och därigenom säkerställa att de nya, tillförda betacellerna inte förstörs även de. Jag har en uppsjö av artiklar i detta mitt favoritämne, tillsammans med etiologi för sjukdomen, här en del av dessa 5, 6, 7, 8 och om du söker på stamceller finner du massor jag delat och inte egna artiklar allena 9.

FÖRSÖK PÅ MÄNNISKOR

I första försöket kommer Vertex testa produkten som kallas VX-880 på 17 personer med autoimmun diabetes som är så kallad hypoglykemisk omedvetenhet, de känner inte av sina låga blodsockervärden, och de har ofta mycket svåra hypoglykemier. VX-880 består av en allogen stamcellstransplantation (allogen betyder ej kroppsegna) med humana stamceller som använts för att ta fram fullt fungerande ö-celler. Försöket startar första halvåret 2021 och likt alla fas-1 försök så avses testa säkerhet och effektivitet med VX-880 och olika doser av ö-celler. Patienterna kommer få en infusion med VX-880 tillsammans med livslång behandling av immunosuppressiva läkemedel, avstötningsmedel, som är ett måste för att undvika att kroppen försöker stöta bort tillförda celler då det alltså inte är kroppsegna celler.

Det andra försöket är avsevärt mycket mer spännande eftersom detta är en potentiell lösning för alla patienter med sjukdomen, eller i själva verket för alla med insulinbehandlad diabetes, inkluderat de med typ 2 diabetes möjligen. Doug med kollegor arbetade hårt i många år för att finna ett lämpligt sätt att kapsla in cellerna och därigenom skydda dem från immunförsvaret och samtidigt eliminera behovet av immunosuppressiva läkemedel. Det här sker nu, Doug berättade till mig att ”det andra försöket är den skyddande kapsel vi utvecklade på Semma, som vi diskuterat tidigare. Dvs, celler i kapseln och ingen immunosuppression.”

Helt makalöst stort. Från den studien Doug presenterade i Cell 2014, delvis sprunget ur professor Shinya Yamanakas forskning som ledde till Nobelpriset i medicin 2012, som fick mig att faktiskt fälla en tår. Jag skickade den studien till många forskare, Diabetesförbundet och en mängd media som tog upp nyheten den dagen. Det här var alltså innan starten av Diabethics, men stamceller har varit ett favoritområde länge. Det blir lite personligt, vilket det är, men jag kan inte föreställa mig hur det känns för Doug Melton.

Vertex har inte ännu publicerat protokollet för försöken så mer detaljer finns inte. Studie nummer två som Doug nämner åt mig är inte ens officiellt kommunicerad ännu.

ANDRA PROJEKT

Jag nämner flera intressanta projekt i min artikel ”closer a cure…”, och efter detta har även tillkommit ett antal inom området stamcellsforskning, mestadels med olika sätt att editera cellerna för att undvika avstötning. Jeff Millman vid Washington University School of Medicine till exempel, som var en av forskarna i Doug Meltons grupp från 2014 och en tid framåt 10, SALK Institute 11, SALK som yttrycker PD-L1 på transplanterade celler som fungerar som en blockerare mot immunförsvaret och de transplanterade organoiderna (12) undgår immunförsvaret. Forskarna säger sig vara inspirerade av framgången med immunterapi inom cancerbehandling, men frågan som uppkommer är: vad är risken i fallet just cancer, då vi behöver starkast, möjliga immunförsvar och inte något som hämmas? I fallet cancer, behandlingen med PD-1 och Nobelpriset kan du läsa mer här 13. Det finns nämligen flera studier som visat något otäckt, att blockera PD-1 kan inducera autoimmun diabetes. Det här var nytt för mig då 2018, detta framkom då jag diskuterade Nobelpriset med professor Åke Lernmark och han skickade mig ett par studier som visat detta, klart oroväckande 14, 15, 16. Uppenbarligen väldigt känsligt och komplicerat att försöka kontrollerad immunförsvaret ”lagomt mycket”.

SUMMERING

Likväl som det här är ett extremt komplext forskningsområde och i synnerhet att försöka styra immunförsvaret, så tar forskarna små små steg framåt hela tiden. Det är nyckeln naturligtvis eftersom möss är botad hundratals gånger och ännu ingen människa med autoimmun diabetes (eller, kanske nyligen om än en ovanlig genmutation vars betydelse i sammanhanget sannolikt är stor 17). Personligen har jag upprepat kontinuerligt i flera år att vi för ett fullskaligt botemedel för alla sannolikt måste förstå det komplexa immunförsvaret bättre och på något sätt tämja det, men samtidigt sa duktige professor Bart Roep till mig nyligen något intressant: ”jag hävdar bestämt att personer med T1D har det bästa av immunförsvaret, ett som cancerpatienter suktar efter”. Han är en mycket spännande forskare, han utmanar paradigmer och visar det ofta på ett snyggt sätt. Med det här i åtanke så testar för närvarande ett vaccin som ska snarare involvera immunförsvaret istället för att trycka tillbaka det. Mycket spännande teori, jag har även tät dialog med även Bart så kommer följa detta och skriva om det 18.

Stamcellsforskning är alltså inget nytt så de här framstegen som sker kommer inte från ingenstans naturligtvis. Lika mycket som det är bortom spännande och exalterande så bör vi också vara lite försiktiga med att gå händelserna i förväg, människokroppen och immunförsvaret är väldigt komplext och det lär med all sannolikhet vara principen ”två steg framåt och ett bakåt”, flera gånger. Men att nu nå mänskliga försök är ett enormt kliv framåt.

FOTNOT: bilden överst i inlägget är transplanterade celler från professor Doug Melton’s publikation i Nature 2016, “Representative images of immunofluorescence analysis of implants retrieved 174 d after implantation from the STZ-treated C57BL/6J mice mice presented in a–c that were implanted with SC-β cells encapsulated with TMTD alginate at a dose of 250 SC-β clusters/mouse.” 19.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som har gjort en QR-kod till mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app eller skriver numret 1231576800. Tack.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

A smart insulin in human clinical trial

19 January, 2021

Novo Nordisk informed last autumn about a human clinical trial, phase 1 and 2, that started in September with a new, experimental GSI – Glucose Sensitive Insulin. GIS is sometimes recognized as a smart insulin or a Glucose Responsive Insulin, GRI. Those who have followed me knows this one of my favourite topics even though it’s obviously seems to be more challenging than the researchers thought many years ago when several projects were initiated. I’ve written about Merck’s MK-2640 that failed in humans (1), and this trial from Novo Nordisk is only the second to reach humans so far, even though others are heading there. IMPORTANT: NN1845, the current name, is a basal insulin taken once daily Mads Krogsgaard Thomsen, Vice President and Chief Scientific Officer at Novos HQ in Denmark, told me. He added “GSI is a “smart”, glucose-responsive insulin to normalise blood glucose levels and eliminate hypoglycaemia. GSI shows glucose-dependent insulin receptor binding and action. This is currently what we can disclose for GSI.”

The trial with NN1845 will test safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics in humans including people with type 1 diabetes/autoimmune diabetes. Pharmacokinetics refers to the movement of drug into, through, and out of the body—the time course of its absorption, bioavailability, distribution, metabolism, and excretion (2). Pharmacodynamics is the study of the biochemical, physiologic, and molecular effects of drugs on the body and involves receptor binding (including receptor sensitivity), postreceptor effects, and chemical interactions (3).

The trial is located in Germany and expected completion date in March 2021. So results can probably be expected around summer 2021 I guess. Trial details 4, mentioned at page 29 in this investor information, no details at all 5.

Novo Nordisk bought UK biotech company Ziyolo a few years back (6), who developed a smart insulin too. NN1845 is not Ziyolo’s product so Novo Nordisk apparently have different projects ongoing, indeed promising.

When technical devices are improved our demands increase too. Would a smart, basal insulin help even if we had to take bolus? Of course it would. Should we have less expectations for that smart insulin that takes care of everything and we can get rid of all technology? I think so, even though many think of a smart insulin as something taken once a week and don’t have to bother about the disease, everything that can improve our lives is beyond welcome. To proceed, human clinical trials is beyond important even though phase 1/2 won’t tell us all but gives a hint. Baby steps, fingers crossed. I will update about this research and follows this field too. My latest article is a year old and no news about this project 7.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Novo Nordisk meddelade i höstas att de startat ett humanförsök, fas 1 och 2, i september med ett så kallat experimentellt GSI- Glucose Sensitive Insulin. GIS kallas ofta både smart insulin eller GRI, glukosresponsivt insulin. Denna forskning har pågått i många år och idén är att försöka skapa ett insulin som på något sätt känner av hypo- och hyperglykemier, höga och låga blodsockervärden, och agerar eller är aktivt endast då det behövs. För er som följt mig en tid är det ingen hemlighet att detta är ett av mina favoritämnen och jag postade om tidig forskning i slutna grupper redan innan start av Diabethics. Idag är det ändock tydligt att denna forskning är svårare att lösa än forskarna trodde för många år sedan. Det enda projekt hittills som nått kliniska humanförsök är jätten Merck’s MK-2640, som misslyckades om än Merck uttalat sig om att de inte gett upp ännu (1). Det här försöket från Novo Nordisk nu är blott det andra som testats på människor även om det är flera som nämner sig denna fas likväl. VIKTIGT: NN1845, som är arbetsnamnet på Novos GSI, är ett basalinsulin som tas en gång dagligen berättade Mads Krogsgaard Thomsen, Vice President och Chief Scientific Officer på Novos huvudkontor i Danmark för mig. Han la till “GSI är ett “smart”, glukosresponsivt insulin för att normalisera blodsockernivåerna och eliminera hypoglykemier. GSI visar glukosberoende insulinreceptorsbindning och för att bli aktivt. Det är allt vi i nuläget kan avslöja.” Det näst sista innebär i klartext att de ser att NN1845 reagerar på glukos och att det fungerar, huruvida det kommer göra det hos människor återstår att se.

Försöket med NN1845 avser att testa säkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetik och farmakodynamik hos människor inkluderat de med typ 1 diabetes/autoimmune diabetes. Farmakokinetik visar hur läkemedel absorberas (exempelvis från mag-tarmkanalen), distribueras i kroppen samt elimineras genom metabolism eller utsöndring. Farmakodynamik hur och varför läkemedelseffekter varierar över tid och hur de relateras till plasmakoncentrationer av läkemedlet. Dessa definitioner hämtade från Uppsala universitet, 2.

Studien utförs i Tyskland och förväntas vara klar i mars 2021. Jag antar att vi ser första resultatet till sommaren någon gång. detaljer om försöket här 3, här omnämnt endast att det sker på sida 29 i Novo Nordisks information för investerare, inga detaljer i övrigt 4.

Novo Nordisk förvärvade för ett par år sedan bioteknikföretaget Ziyolo i UK (5), som även de utvecklade ett smart insulin. NN1845 är inte Ziyolo’s produkt dock vilket är spännande eftersom Novo uppenbarligen har flera parallella projekt pågående. Lovande.

När tekniska hjälpmedel hela tiden förbättras så ökar våra krav därefter likväl. Tillför då ett smart, basalinsulin något även om vi måste ta bolus, måltidsinsulin? Naturligtvis. Bör vi ha mindre förväntningar på ett smart insulin som en dag tar hand om allt och som gör att vi kan slippa alla tekniska hjälpmedel? Jag tror personligen det, även om många ser ett smart insulin som något man tar en gång per vecka och som gör att man inte behöver bry sig om sjukdomen, allt som förbättrar vårt liv är välkommet givetvis. För att komma framåt är just kliniska humanförsök exceptionellt viktigt, något jag skrivit massor av tillfällen, även om just fas 1/2 försök inte säger allt så ger de en hint. Små, små steg, håll tummarna. Jag kommer uppdatera om det här projektet då resultatet kommer, och följer fortsatt detta spännande fält. Min senaste artikel är ett år gammal och just om detta projekt finns inget nytt att förtälja 6.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som har gjort en QR-kod till mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app eller skriver numret 1231576800. Tack.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

99 years since first patient received insulin

11 January, 2021

11^th of January 1922, 14 year old Leonard Thompson became the first person in the world with autoimmune diabetes (type 1 diabetes) to receive insulin, isolated (“discovered”) by Frederick Banting and Charles Best 27^th of July 1921 (the exact date is debated). Leonard was believed to have had the disease ~3 years when his father approved the experimental trial, and had only a few days left when he was drifting in and out of diabetic coma due to his high glucose and ketoacidosis (1). Within the first 24 hours improvement was seen, but they failed. Twelve days later, the 23d of January, the team (now including biochemist James Collip) resumed the administration of the extract and finally they were was successful. Remarkable progresses was seen and Leonard left the clinic in the Spring 1922, and lived 13 more years but passed away at age 27, eventually of pneumonia. Photo courtesy of Eli Lilly:

Leonards patient records, as well as very comprehensive material about this major discovery still seen as one of the major advances within medicine, can be found here 2 and here 3.

Before the isolation of insulin, autoimmune diabetes was an absolute death sentence. In desperation, most common treatment was starvation diet and pioneers in the field was Frederick Allen and later, Elliott Joslin. Joslin described the method:

“We literally starved the child and adult with the faint hope that something new in treatment would appear…It was no fun to starve a child to let him live.”

They could only prolong the life a bit sometimes but it was nothing but painful. Everyone died nevertheless, you can’t live without insulin. There are detailed information of some of the cases. Professor Allan Mazur have written the most interesting and comprehensive review that I’ve seen (4), about Frederick Allen’s “The Rockefeller series”. Beyond tragic, even though it was claimed that the series was not randomly selected and “ranged from the ignorant shiftless poor to the pampered willful rich” (5). The libraries at University of Toronto has a lot of interesting articles, they write:

“Prior to the discovery of insulin severe diabetics were treated primarily by means of a strict diet which inevitably led to starvation if not out and out death from the disease. Children in particular suffered terribly from these severely restricted diets. For example, Leonard Thompson weighed only 65 pounds at the age of 14 when he was admitted to the Toronto General Hospital in December 1921, and was receiving only 450 calories per day. Jim Havens weighed less than 74 pounds at the age of 22, and when Elizabeth Hughes arrived in Toronto she weighed only 45 pounds and could barely walk on her own. After five weeks of treatment her weight had increased by ten pounds, and she was reveling in a 2500 calorie diet which included a pint of cream daily, having endured calorie intakes as low as 300 calories per day during the worst periods of her illness. In private correspondence, accounts in the popular press, and even in scientific journals the miraculous return to life and health of these patients once they received insulin was likened to a miracle.” (6)

There is a great timeline around the years for the discovery here 7.

After Leonard Thompson the trial expanded in the Spring 1922, below are some of the children before and after treatment with insulin, well documented by Banting:

Banting and colleagues sold the patent to The University of Toronto for one dollar, and Banting is believed to have said “insulin does not belong to me, it belongs to the world”. Quick distribution around the world was possible thanks to collaboration with Eli Lilly. In 1923, insulin was available at most places. The team behind the “discovery” received the Nobel Prize in medicine 1923, 8.

The isolation of insulin, “discovery”, has saved million of lives and is still considered to be one of the most important breakthroughs in medicine ever. The number of people in the world that are daily dependent of insulin to survive are unknown, but believed to be ~200 million (9). Unfortunately many people still today lack access to insulin. Some other great articles about the discovery 10, 11, 12.

Autoimmune diabetes is one of the oldest diseases we know that still exists, and sad enough a cure is not close (13). Partly due to the complexity of the disease of course, it took years of research and huge developments in technology to be able to proceed. Diabetes research has also been lack of funding, and still is. We have moved from mice to humans, and these studies are expensive. Naturally there is a competition ongoing as well, a race to the cure. The winner will get global attention, all possible awards and of course financial compensation beyond what we have seen before. The latter is an obstacle as well I think. More evidence is added to the hypothesis that a virus is a part of the etiology and the onset of autoimmune diabetes (14), at the same time as several projects in the world are working on a solution to replace the lost insulin-producing beta cells (15, 16) many other are trying to tame the immune system. I am personally confident some, or many, will succeed with these trials. The issue is that for a viable cure for everyone, not “only” for the high risk patients with multiple complications and those with hypoglycemia unawareness, collaboration between these groups is a must. For a functional cure for all, we must understand the immune system and be able control it. I understand the purposes for researchers in this field are several, I just want to see less prestige and sometimes a bit more focus on the patients suffering.

Frederick Banting and Charles Best.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Idag är det 99 år sedan den första patienten i världen fick insulin

11 januari 1922 blev 14-årige Leonard Thompson den första människan i världen med autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) att få insulin, isolerat (”upptäckt”) av Frederick Banting och Charles Best 27 juli 1921 (det exakta datumen är dock debatterat). Leonard tros ha haft sjukdomen i ~3 år när hans far godkände den experimentella behandlingen. Leonard hade bara dagar kvar och pendlade ut och in i koma av ketoacidos (syraförgiftning, 1) pga sitt höga blodsocker. Första 24 timmarna syntes förbättringar, men försöket misslyckades. Tolv dagar senare, den 23 januari, upprepade teamet (nu inkluderat biokemisten James Collip) administreringen av extraktet och lyckades äntligen. Otroliga förbättringar sågs, Leonard lämnade kliniken våren 1922 och levde 13 år till men gick tyvärr bort vid 27 års ålder, eventuellt pga lunginflammation (som emellanåt tros ha varit en effekt av hans allvarliga tillstånd vid insättandet av insulin). Foto från Eli Lilly på Leonard:

Leonards journal samt anteckningar, likväl väldigt omfattande dokumentation om denna stora upptäckt, finns här 2 och här 3.

Före isolerandet av insulin var autoimmun diabetes en absolut dödsdom. I desperation var den mest vanligt förekommande behandlingen en svältdiet, och pionjärer var Frederick Allen och senare, Elliott Joslin. Joslin beskrev metoden talande men också fruktansvärt sorgligt:

“We literally starved the child and adult with the faint hope that something new in treatment would appear…It was no fun to starve a child to let him live.”

De kunde endast förlänga livet en del emellanåt men det var inget annat än plågsamt. Alla dog, ingen kan leva utan insulin. Det finns detaljerad information om ett antal av patienterna, professor Allan Mazur har skrivit den mest intressanta och omfattande jag läst, om Frederick Allens ”The Rockefeller series”. Jag skrev om detta för två år sedan 4. Bortom tragiskt, och detta sagt trots att Allen sägs ha förskönat statistiken (5). Biblioteken vid University of Toronto har en mängd intressant material i ämnet, de skiver bland annat:

“Prior to the discovery of insulin severe diabetics were treated primarily by means of a strict diet which inevitably led to starvation if not out and out death from the disease. Children in particular suffered terribly from these severely restricted diets. For example, Leonard Thompson weighed only 65 pounds at the age of 14 when he was admitted to the Toronto General Hospital in December 1921, and was receiving only 450 calories per day. Jim Havens weighed less than 74 pounds at the age of 22, and when Elizabeth Hughes arrived in Toronto she weighed only 45 pounds and could barely walk on her own. After five weeks of treatment her weight had increased by ten pounds, and she was reveling in a 2500 calorie diet which included a pint of cream daily, having endured calorie intakes as low as 300 calories per day during the worst periods of her illness. In private correspondence, accounts in the popular press, and even in scientific journals the miraculous return to life and health of these patients once they received insulin was likened to a miracle.” (6)

Det finns även en enkel men fin tidslinje runt åren för upptäckten, här 7.

Efter Leonard Thompson utvidgades behandlingen våren 1922, här är ett antal av de barn Banting dokumenterade väl, före och efter insättande av insulin:

Banting med kollegor sålde patentet till University of Toronto för en dollar, och Banting sägs ha sagt ”insulin does not belong to me, it belongs to the world”. Snabb distribution runt världen möjliggjordes tack vare ett samarbete med Eli Lilly. 1923, året efter det lyckosamma försöker på Leonard, fanns det på de flesta platser. Teamet belönades med 1923 års Nobelpris i medicin 8.

Isolerandet av insulin, ”upptäckten”, har räddat livet på oräkneligt många miljoner människor och räknas än idag som en av de största upptäckterna inom medicin någonsin. Banting är än idag den yngsta någonsin att motta Nobelpriset i medicin, han var 32 år gammal 1923. Antalet idag dagligen beroende av insulin är okänt, men tros vara ~200 miljoner (9). Tyvärr har än idag inte alla idag tillgång till insulin. Ytterligare ett par mycket fina artiklar i ämnet finns här för den intresserade 10, 11, 12.

Diabetes är en av de äldsta sjukdomar vi känner till, men ett botemedel är tyvärr inte nära förestående (13). Delvis på grund av komplexiteten för sjukdomen naturligtvis, det tog åratal av forskning och krävdes stora tekniska framsteg för att över huvud taget komma framåt. Diabetesforskningen har också lidit av brist på medel, och gör det fortfarande. Vi har förflyttat oss från forskning på möss allena, till människor, och de studierna är kostsamma. Naturligtvis pågår även en kapplöpning mot botemedlet. Den som väl lyckas får enorm global uppmärksamhet, ära, berömmelse och alla möjliga utmärkelser, men även ekonomisk kompensation sannolikt bortom vad som hittills setts. Det senare är tyvärr även ett hinder tror jag. Jag har flera gånger visat att hypotesen för att virus är inblandat i utvecklingen av autoimmun diabetes stärkts (13), samtidigt som det pågår flera projekt i världen som syftar till att ersätta de förlorade insulinproducerande betacellerna så arbetar många andra på med olika angreppssätt att tämja immunförsvaret (15, 16). Jag är helt övertygad om att någon, eller flera, av dessa kommer lyckas. Problemet är att vi för ett botemedel för alla och inte “bara” högriskpatienter med komplikationer eller som inte känner av sina hypoglykemier så måste forskarna samarbeta. För ett funktionellt botemedel måste vi förstå vad som felar i immunförsvaret och kunna kontrollera det. Inte antingen eller. Många av dessa forskares syften är flera naturligtvis, jag har dock en önskan om att se lite mindre prestige, mer samarbeten och emellanåt ett större fokus på de patienter som lider. Med det sistnämnda inte sagt att det idag är ovidkommande för åtminstone majoriteten av forskarna.

Frederick Banting och Charles Best.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som har gjort en QR-kod till mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app eller skriver numret 1231576800. Tack.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Rare case of eventually reversed T1D

24 October, 2020

I was not sure which headline I would choose for this article, since the word “reverse” or “cured” are very charged terms for us living with autoimmune diabetes/type 1 diabetes. As everybody know there is no way to prevent or cure the disease, and in general we get mad or make fun (me too) of this “friendly suggestions”. A group of US researchers have published a review in The New England Journal of Medicine, NEJM, that raise more questions than answers and after a frequent dialogue with the authors it’s clear they don’t know much either. What is very clear though is that a boy in US who had (?) both autoimmune diabetes and a rare pathogenic mutation in STAT1 seems to be free from both conditions. Will it last? Nobody knows. Can this be applied to others? Nobody knows that either.

STAT1

MedlinePlus has a great description of this very rare disease and background: “The STAT1 gene provides instructions for making a protein that is involved in multiple immune system functions, including the body’s defense against a fungus called Candida. When the immune system recognizes Candida, it generates cells called Th17 cells. These cells produce signaling molecules (cytokines) called the interleukin-17 (IL-17) family as part of an immune process called the IL-17 pathway. The IL-17 pathway creates inflammation, sending other cytokines and white blood cells that fight foreign invaders and promote tissue repair. In addition, the IL-17 pathway promotes the production of certain antimicrobial protein segments (peptides) that control growth of Candida on the surface of mucous membranes. The STAT1 protein helps keep the immune system in balance by controlling the IL-17 pathway. When the STAT1 protein is turned on (activated), it blocks (inhibits) this pathway. In contrast to its inhibitory role in the IL-17 pathway, the STAT1 protein helps promote other immune processes called the interferon-alpha/beta (IFNA/B) and interferon-gamma (IFNG) signaling pathways. The IFNA/B pathway is important in defense against viruses, and the IFNG pathway helps fight a type of bacteria called mycobacteria, which includes the bacterium that causes tuberculosis.” Source 1, and another short description of this very rare disease 2.

THE CASE REPORT

Lisa Forbes from Baylor College of Medicine in Houston published a short review in NEJM a few days ago, together with some colleagues. They describe a 15 year old boy that a few years ago presented with a history of chronic mucocutaneous candidiasis, chronic diarrhea, oral and rectal ulcers, recurrent sinopulmonary infections, and hypogammaglobulinemia. Two years later, when he was 17 years of age, he had a diabetes ketoacidosis (DKA, 3) high HbA1c, low C-peptide (4) and positive GAD-autoantibodies and was presented with autoimmune diabetes. Nine months after the diagnosis of autoimmune diabetes a reassessment of his clinical picture was made and a whole-exome sequencing showed a pathogenic mutation in STAT1 that confirmed the diagnosis of STAT1 gain-of-function disease.

The boy began to receive Ruxolitinib twice a day, a drug that works as an inhibitor of Janus kinase (JAK) 1 and 2, as a treatment for STAT1. Ruxolitinib is used to treat several diseases 5. 21 months after the patient received a diagnosis of type 1 diabetes and 12 months after the initiation of ruxolitinib therapy exogenous insulin was discontinued, and the patient remained euglycemic. See pictures below.

The authors wrote: “The way in which STAT1 gain of function leads to autoimmunity is thought to be possibly related to inappropriate lymphocyte activation and signaling. Studies of the peripheral blood of patients with STAT1 gain of function have shown impaired natural-killer-cell function, abnormal T helper (Th) type 1 cells and follicular helper T-cell responses, and decreased type 17 helper T (Th17) polarization.” The boy have not used insulin for years but the authors are humble and state that “it’s conceivable this is a transient effect”. Personally, I would love to see this rhetoric more often from researchers. I asked Lisa if anything has changed regarding the values in the graphs above and she replied no to me a few days ago. The clinical picture remains.

The paper is unfortunately not open access, but here 6.

WHAT THE HECK IS THIS?

I have read the paper which is not very comprehensive, because the authors themselves don’t yet know exactly what has happened. I have discussed this case with Lisa, head author, for some days now as well as I’ve sent the paper to several leading researchers in this field. All are aware of some similar previous findings but we all remain skeptical, naturally. Lisa wrote for example that “There is some mouse data that suggests that blocking the JAK/STAT pathway can inhibit B cell immune infiltration”, 7.

There has been a few case reports of adults with autoimmune diabetes been told to got off insulin, in general very few details and no follow up so personally I consider all as bogus. Most famous I guess is Daniel Darkes from UK, “Miracle Dan”. He got a lot of publicity a few years ago and later he said he was free of diabetes due to a very rare gene. I have not read anything about his case in two years, here is the latest 8.

Among all questions that arise beyond if this treatment could be applied on others, one of the most important is how beta cell proliferation could occur. Upon diagnosis of autoimmune diabetes it’s well established that ~70% of all beta cells are gone, even though if it would be possible to stop the autoimmune reaction you cannot live with just a few beta cells. This means that beta cell proliferation must have happened, and it hasn’t in humans yet, 9.

SUMMARY

Naturally the follow up is to short so far, it will be very interesting to follow this case since even though we lack information it’s the most detailed I’ve ever read. My first thought was that this was some form of monogenic diabetes, there a several known but also a fact we don’t yet know all 10. So even though the researchers have done a whole genome sequencing for monogenic diabetes it doesn’t mean he does not carry a rare mutation in that sense too. It´s also important to repeat the authors own comments from the paper, “it’s conceivable this is a transient effect”.

On the other side, I have personally written several times it’s beyond important to try existing drugs/treatments in humans since we have left the mice stage. Mice are cured hundreds of times and never replicated in humans. As long as we have a drug safety evaluated and sometimes used for years for other conditions, and perhaps very cheap, if having just a theoretic idea try more interventions to learn more how the immune system works. The immune system is very complicated and we don´t know much 11. This is the only way forward, even though sometimes not very good reason for hope. Regarding this category of drugs there is a trial in Australia just started, I will follow that too of course, 12 and 13.

Most important take away is that at the same time these case reports are necessary to evaluate, discuss them openly and remain skeptical to, it is for patients to not start experiments at our own. All drugs have side effects. Also remember that the boy was newly diagnosed with autoimmune diabetes. The interesting question is though if this drug would have effect in autoimmune diabetes with long duration. It cannot of course restore beta cells but if thinking out loud, for example using stem cells to replace lost beta cells (14, 15) we still most probably need to mitigate the immune system. Could this work? We don’t know. Please allow researchers to make the important processes, and support a foundation or direct to an institution. I assure you I will follow this closely and write about this case again.

References:

Wanna support my work? You can via paypal: https://www.paypal.com/paypalme/diabethics.

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Som ni som följt mig en tid väl är medveten om finns få saker jag har så stark aversion mot som alla tomma löften om botemedel och kraftigt överdrivna rubriker, därför tvekade jag över valet av rubrik. Det här är laddade begrepp för oss alla med autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) och vi gör ofta lek av dessa påståenden, inte minst jag själv. Nu har en grupp amerikanska forskare publicerat en artikel i The New England Journal of Medicine, NEJM, som skapar fler frågor än svar och efter att jag i ett par dagar haft en frekvent dialog med försteförfattaren står det klart att de inte vet själva vidare mycket. Vad som dock är klart är att det i USA finns en pojke som hade (?) autoimmun diabetes och en ovanlig genmutation i STAT1 och nu verkar vara fri från båda dessa sjukdomar. Kommer det vara? Ingen vet. Kan det här appliceras på fler? Inget vet det heller, men det är tillräckligt intressant för att skriva om det.

STAT1

MedlinePlus har en bra förklaring av denna ovanliga sjukdom och bakgrund: “The STAT1 gene provides instructions for making a protein that is involved in multiple immune system functions, including the body’s defense against a fungus called Candida. When the immune system recognizes Candida, it generates cells called Th17 cells. These cells produce signaling molecules (cytokines) called the interleukin-17 (IL-17) family as part of an immune process called the IL-17 pathway. The IL-17 pathway creates inflammation, sending other cytokines and white blood cells that fight foreign invaders and promote tissue repair. In addition, the IL-17 pathway promotes the production of certain antimicrobial protein segments (peptides) that control growth of Candida on the surface of mucous membranes. The STAT1 protein helps keep the immune system in balance by controlling the IL-17 pathway. When the STAT1 protein is turned on (activated), it blocks (inhibits) this pathway. In contrast to its inhibitory role in the IL-17 pathway, the STAT1 protein helps promote other immune processes called the interferon-alpha/beta (IFNA/B) and interferon-gamma (IFNG) signaling pathways. The IFNA/B pathway is important in defense against viruses, and the IFNG pathway helps fight a type of bacteria called mycobacteria, which includes the bacterium that causes tuberculosis.” Källa 1, en annan kort förklaring 2 och här en mycket bra artikel från Socialstyrelsen om specifikt candidainfektioner, 3.

FALLRAPPORTEN

Lisa Forbes från Baylor College of Medicine i Houston publicerade en kortare artikel i NEJM för ett par dagar sedan, tillsammans med kollegor. De beskriver en 15-årig pojke som för ett par år sedan uppvisade en historia med kronisk mukokutan candidiasis, kronisk diarré, sår i munnen och rektum, återkommande infektioner i bihålor och luftvägarna samt immunbrist. Två år senare, när han var 17 år gammal, fick han en ketoacidos (4), hade högt HbA1c, lågt C-peptid (5), hade GAD-autoantikroppar och diagnostiserades med autoimmun diabetes. Nio månader efter diabetes-diagnosen gjordes en omvärdering av hans kliniska bild likväl en helgenomsekvensering, dvs en analys av arvsmassan, som visade en mutation i STAT1 som bekräftade orsaken till hans besvär. Socialstyrelsen artikel ovan beskriver “Mutationerna i STAT1 innebär att proteinet som genen kodar för får en ökad funktion och är ständigt aktivt (gain-of-function). De andra mutationerna leder till brist på proteinerna eller att de får nedsatt funktion. Proteinernas felaktiga funktion eller bristen på dem gör att en grupp celler i immunförsvaret, Th17-cellerna, inte fungerar normalt.”

Pojken förskrevs läkemedlet Ruxolitinib att tas två gånger per dag, en så kallade JAK-hämmare. Läkemedlet används för att behandla flera olika sjukdomar, här ett motsvarande läkemedel 6 och här 7. 21 månader efter att pojken diagnostiserades med autoimmun diabetes och 12 månader efter insättande av ruxolitinib behövdes inte längre insulin, som således sattes ut. Pojken var euglykemisk, det vill säga hade helt normalt blodsocker. Se bilder nedan.

Författarna skriver i artikeln: “The way in which STAT1 gain of function leads to autoimmunity is thought to be possibly related to inappropriate lymphocyte activation and signaling. Studies of the peripheral blood of patients with STAT1 gain of function have shown impaired natural-killer-cell function, abnormal T helper (Th) type 1 cells and follicular helper T-cell responses, and decreased type 17 helper T (Th17) polarization.” Pojken har inte haft insulin på flera år nu men författarna är ödmjuka inför detta och statuerar att “det är tänkbart att detta är en övergående effekt”. Den ödmjukheten vill jag se oftare från forskare. Jag frågade Lisa om något förändras i kliniska bilden, dvs hur ser värdena i graferna ovan ut nu, och det består bekräftade hon till mig.

The authors wrote: “The way in which STAT1 gain of function leads to autoimmunity is thought to be possibly related to inappropriate lymphocyte activation and signaling. Studies of the peripheral blood of patients with STAT1 gain of function have shown impaired natural-killer-cell function, abnormal T helper (Th) type 1 cells and follicular helper T-cell responses, and decreased type 17 helper T (Th17) polarization.” The boy have not used insulin for years but the authors are humble and state that “it’s conceivable this is a transient effect”.

Tyvärr är inte publikationen open access men här är den oavsett 8.

VAD I HELA FRIDEN ÄR DETTA?

Jag har läst hela artikeln som inte är vidare utförlig, eftersom forskarna själva inte vet vad som skett. Jag har diskuterat detta flitigt med studiens försteförfattare Lisa i flera dagar likväl skickat runt studien till flera av världens främsta forskare i mitt nätverk, de som onekligen kan detta område. Alla vi har läst lite liknande studier tidigare men de har varit mindre detaljerade, dock är vi alla skeptiska av naturen. Lisa skrev bland annat att “there is some mouse data that suggests that blocking the JAK/STAT pathway can inhibit B cell immune infiltration”, 9.

Det finns ett fåtal fallrapporter av vuxna med autoimmun diabetes som sagts ha blivit fri sjukdomen och insulin, i regel utelämnas alltid mycket information och jag ser allt som trams tills motsatsen eventuellt bevisas. Mest känt är Daniel Darkes från UK, ofta kallad “Miracle Dan”. Han fick enormt med publicitet för ett par år sedan då han sas vara fri från sin autoimmuna diabetes som han haft i flera år. Emellanåt framställdes det som att han, som maratonlöpare, sprungit sig frisk. Jag tillägnade inte honom någon artikel utan delade om honom vid ett par tillfällen. Det sas senare bero på en ovanlig gen alternativt mutation, men jag har inte läst något om detta fall på två år, här senaste jag funnit 10.

Av alla de många frågor som uppstår bortom exempelvis den viktiga om detta kan appliceras på andra, den kanske viktigaste är hur betacellsproliferation kunnat inträffa. Proliferation innebär händelser leder till ökat antal celler, främst celldelning men inte bara. Det är väletablerat att vi vid diagnos av autoimmun diabetes förlorat ~70% av alla betaceller, även om vi alltså skulle kunna finna ett sätt att stoppa destruktionen så går det inte att leva på de få som är kvar. Det här betyder att betacellsproliferation måste ha skett hos denna pojke, vilket de inte vet. Kliniskt relevant betacellsproliferation sker inte hos människor, jag skrev om detta för två år sedan 11.

SUMMERING

Naturligtvis är uppföljningen av pojken hittills för kort, det kommer dock vara väldigt spännande att följa detta fall som trots att många frågor är obesvarade så är detta det mest detaljerade fall jag läst om. Min första tanke var omedelbart att det handlar om någon form av monogen diabetes, forskarna vet att de inte kartlagt alla monogena former 12. Så fast forskarna gjort en helgenomsekvensering betyder inte det att inte pojken har en genmutation i det avseendet också. Viktigt att återupprepa forskarnas ödmjuka kommentar från publikationen, “det är tänkbart att detta är en övergående effekt”.

Å andra sidan har jag personligen skrivit många gånger att det är mer än viktigt att testa interventioner med befintliga läkemedel/behandlingar på människor, vi har lämnat gnagar-forskning, eller borde ha gjort det sedan länge. Möss är botade hundratals gånger men inte en enda människa ännu, detta fall är alltså för tidigt att sia om ännu. Så länge vi har läkemedel som sedan länge visat sig säkra och med framgång använts för andra sjukdomar, kanske även har låg kostnad, finns bara teoretiska idéer tycker jag forskarna borde testa mer på människor för att kanske kunna lära sig mer om immunförsvaret. Immunförsvaret är komplext och vi vet långt ifrån allt om det idag 13. Det här är enda vägen framåt, även om det i majoriteten av försöken kanske inte finns skäl för hopp utan är mer experimentellt. Dessa studier är dock kostsamma och forskningen behöver medel. Intressant nog, den kategori av läkemedel som pojken i USA fått testas nu i Australien på en lite större grupp, jag kommer naturligtvis följa detta noga 14 och 15.

Viktigaste att ta med sig från det här är att samtidigt som de här fallrapporterna är av vikt att utvärdera grundligt, diskutera dem och förhålla sig skeptisk till, är det för patienter att inte under några som hels omständigheter att starta egna experiment. Läkemedel har även biverkningar. Kom även ihåg det viktiga att pojken var nydebuterad med autoimmun diabetes. Det är dock intressant att testa hos personer som haft sjukdomen länge. Läkemedlet kan naturligtvis inte återskapa betaceller som gått förlorade men om jag tillåter mig att tänka högt för en sekund, tänk exempelvis vid användning av stamceller som ersättning för förlorade betaceller (16, 17) så kommer vi för ett effektivt botemedel högst sannolikt behöva dämpa immunförsvarets reaktion på något sätt. Kan detta vara ett sätt? Ingen vet. vi får låta vetenskapen ha sin gång och stödja Barndiabetesfonden i Sverige eller en institution direkt till ett forskningsprojekt du brinner för, det är ofta möjligt att göra. Jag försäkrar att jag kommer följa upp detta fall igen.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app alternativt skriver mitt swishnummer 1231576800. Tack.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Contribute to diabetes science

9 October, 2020

INNODIA is a human trial that looking for participants that are either newly diagnosed with autoimmune diabetes (type 1 diabetes) or first degree relatives. You can participate in Austria, Belgium, Denmark, Finland, France, Germany, Italy, Luxembourg, Norway, Poland, Slovenia, UK and Sweden.

The researchers will collect blood samples and data and through studying the evolution of the disease, they try to find ways to one day halt the initial loss of beta cells, later prevent the disease, and contribute to a cure for the disease. Read more about the objectives here 1. The first trials have already started or soon to be, are IMPACT, VER-A-T1D, MELD-ATG and CFZ533. Please note that there are country differences timing wise. Short about the different trials.

IMPACT: The aim is to “to preserve the betacell function in young adult and adolescent type one diabetes patients with the drug Imotope™ IMCY-0098.”

VER-A-T1D: The purpose is to test Verapamil, a drug in the class calcium-channel blockers. It’s used to treat high blood pressure, chest pain and others. The study will try to “confirm the effect of 360mg Verapamil sustained release (SR) administered orally once daily (titrated over the first 3 months from 120 mg to 360 mg) on the preservation of beta-cell function measured as stimulated C-peptide after 12 months compared to placebo.”

MELD-ATG: The study is for “newly diagnosed type one diabetes patients between 5 and 25. INNODIA wants to identify the minimum effective dose of ATG (Anti-Thymocyte Globulin), a drug provided by our partner Sanofi. The aim is to slow down the onset of the disease and to protect and strengthen the insulin producing beta cells in the pancreas.”

CFZ533: Testing Iscalimab, a fully human, monoclonal antibody, in newly diagnosed patients.

SUMMARY

Quite experimental even though there have already been some kind of promising results for some of these projects. Personally I like the idea to evaluate already existing drugs but even more, I have argued for human trials for years. We are done with mice research, we must proceed but research needs funding since moving to humans are costly. I have written many times for some years that we for a viable cure for all and not just a few most probably must find a way to hamper the immune system. For example here 2. The most promising solution as a cure is stem cells, and several trials are planned with different forms of encapsulation of the stem cell derived beta cells. I wrote about that here 3, here 4 and at my social media pages many times. A efficient cure means to replace the lost beta cells and mitigate the immune system.

If you want to participate in INNODIA, check if you are eligible here 5 and the clinical sites with contact information here 6.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

INNODIA är ett nytt europeiskt projekt som finansieras av EU och sammanför flera forskargrupper. Syftet är att en dag förhoppningsvis kunna förebygga, bättre behandla och till och med bota autoimmun diabetes (typ 1 diabetes). INNODIA genomför humanförsök och söker nu deltagare i flera länder, inkluderat Sverige, Finland, Norge och Danmark. Personer som kan delta är de som antingen är nydebuterade alternativt förstagradssläktingar. För de som följt mig en tid och känner igen TrialNet, där jag bidragit att rekrytera många deltagare, så är mycket riktigt flera kriterier motsvarande den studien. TrialNet kommer inte fortsätta i Sverige utan endast Nordamerika och UK, detta pga otillräckligt med medel.

I INNODIA kommer forskarna att samla in blodprover och data och genom att följa utvecklingen av sjukdomen försöka finna sätt att en dag bromsa den initiala förlusten av betaceller, senare förhoppningsvis stoppa sjukdomen och i förlängningen, bidra till ett botemedel. Om själva projekten kan du läsa mer här 1. De första studierna har på vissa håll redan påbörjats, man är lite i olika faser bland annat på olika system för etikprövning. Studierna inom INNODIA heter IMPACT, VER-A-T1D, MELD-ATG och CFZ533. Kort om de olika projekten här.

IMPACT: Målet är att “försöka bevara betacellsfunktionen i unga vuxna och tonåringar med autoimmun diabetes, med immunotopen IMCY-0098”.

VER-A-T1D: Syftet här är att testa Verapamil, ett läkemedel i kategorin kalciumkanalsblockerare. Det används för att behandla hypertoni, högt blodtryck, svårare bröstsmärta och annat. Studien avser försöka ”bekräfta effekten av oralt intag av 360 mg Verapamil en gång dagligen (ökat från 120 mg till 360 över de tre första månaderna) på bevarandet av betacellsfunktionen mätt som stimulerat C-peptid över 12 månader, i jämförelse med placebo.

MELD-ATG: Denna studie är ”för nydiagnostiserade personer med atuoimmun diabetes i åldern 5-25 år. INNODIA avser identifiera den minsta effektiva dosen av ATG (anti-tymocytimmunglobulin), ett läkemedel från vår partner Sanofi. Målet är att försöka bromsa insjuknandet och att skydda och stärka betacellerna i bukspottskörteln”.

CFZ533: Testa Iscalimab, en human, monoklonal antikropp, hos nydiagnostiserade patienter.

Här är en svensk flyer i korthet, men ändock lite mer information än ovan.

SUMMERING

Lite experimentellt men det finns redan antydningar till lovande resultat för vissa av projekten. Personligen gillar jag väldigt mycket tanken att testa befintliga läkemedel som redan i vissa fall är visat säkra och kostnaden blir mindre än att ta fram helt nya naturligtvis, utan att alls veta resultatet. Jag har även skrivit sannolikt tusentals gånger i flera år att vi måste lämna gnagarforskning och uteslutande testa på människor, den typen av forskning är kostsam och forskningen behöver medel. De flesta projekt kommer givetvis misslyckas, men genom att testa många olika interventioner på människor så kommer forskarna en dag lyckas, förutsatt att inte forskningen stannar av just på grund av brist på medel. Jag har även skrivit många gånger att vi för ett effektivt botemedel för alla och inte ett fåtal sannolikt behöver finna ett sätt att stoppa det autoreaktiva angreppet från immunförsvaret. Bland annat nämner jag det här 2. Den mest lovande lösningen för ett presumtivt botemedel är stamceller, och flera humanförsök är på gång där man på olika sätt avser kapsla in de av stamceller framtagna betacellerna. Det finns även hypoteser där man vill undvika en kapsel, men det är idag inte sannolikt att det går att lösa utan att just förhindra att immunförsvaret inte angriper de nya betacellerna. Jag har skrivit om detta mitt favoritämne botemedel många gånger, i dessa artiklar länkar jag även vidare och utöver detta så har jag även postat korta nyheter på mina sociala medier många gånger, 3 och 4.

Vill du se om du kan delta i INNODIA går du in här 5, här ser man även direkt de olika platserna 6. En bra sak i vårt avlånga land Sverige, precis som i TrialNet så fungerar det så att om autoantikroppar detekterats då du lämnat prover var som helst i landet, och du kallas för uppföljning till Lund, så kan du som deltagare få betalt resa och hotell vid behov.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Does A1c below 60 mmol/mol prevent complications?

25 September, 2020

Amazing result was published the 22^nd of September at EASD, from one of few longitudinal studies there is in type 1 diabetes – the VISS study. The study shows that patients that over time have an HbA1c below 60 mmol/L (7.64% in DCCT standard, see my converter 1) have not developed macroalbuminuria, which probably prevents nephropathy.

BACKGROUND – DCCT/EDIC

There are very few longitudinal studies that have followed patients with type 1 diabetes, hereinafter called autoimmune diabetes, for many years. Most well-known is of course the amazing DCCT/EDIC papers that are still very actual 30 years and counting. More or less all diabetes guidelines around the world are based on findings from the DCCT/EDIC. There are as of today 232 papers published from the DCCT/EDIC cohort. I am in close contact with the DCCT/EDIC team and will of course write more about this in the future. Here is one of the papers from 2016, 2. Some findings in short:

The conventional therapy at that time were ~two injections/day, some BG testing and more or less trying to avoid hypoglycemias and hyperglycemias. The intensive therapy tested was at least four injections per day (MDI or pump), at least four BG test per day and more narrowed and explicit BG target before and after a meal.
The risk for eye complications were almost half (48%) in a group who got intensive therapy compared to conventional.
After 20 years the risk for CVD was 42% lower in the intensive therapy group, risk for microalbuminuria was 53% lower and macroalbuminuria 82% lower.
The found that the intensive therapy group had lower risk for retinopathy despite similar HbA1c. This has led to a lot of speculations the last 25 years but later findings have shown that this most probably are affected by hypertension and dyslipidaemia. Some recent papers 3, 4.
After DCCT the HbA1c in the intensive therapy group were 55 mmol/mol (7.18% DCCT) and conventional 76 mmol/mol (9.10% DCCT). Later, after 27 years, both groups had an average of 64 mmol/mol (8% DCCT).
Most interesting in this paper, which caused a huge international interest, was that the mortality in the group with intensive therapy was similar as in people without autoimmune diabetes.

This graph from the DCCT/EDIC is one of the most frequently shown the last 25 years. I asked the DCCT/EDIC team about the origin, the data are there but this graph may be generated by someone else. They don’t know actually, but a similar graph is presented in a paper by Professor Jay Skyler around 1995. As well as it gives a hint based on some of the most important studies ever, I find it simplified today, considering we know HbA1c is not all (more below) and some interpret this as very precise boundaries. For example, that an A1c of 8% in DCCT, equivalent to 64 mmol/mol, automatically increase the risk with X% for person Y. We can’t judge for an individual.

ANOTHER SMALL SWEDISH STUDY

Another paper from Sweden followed a small group (14 people) for 29 years, more or less in line with DCCT/EDIC. One of the authors is a good friend of mine, Professor Emeritus Ulf Adamson. The paper (5) found that:

The A1c was in average 56 mmol/mol (7.27% DCCT).
13 had developed retinopathy, in average after 17 years with the disease.
8 patients developed neuropathy. Median duration 17 years.
2 had microalbuminuria.
They could not see an association between glucose control and microvascular complications but Ulf told me that they most probably could if having a larger study group.

VISS STUDY

The VISS study have published results after 10 years (6), 20 years (7) and soon to be published 30 years. What is interesting with the VISS study as well as a difference to DCCT/EDIC is that patients are followed from diagnosis in 1983-1987 and they included all people diagnosed with autoimmune diabetes in a certain region. Patients were 0 to 35 years old. In Sweden the HbA1c had just been established clinical and the patients HbA1c are followed up 2-4 times a year. They have focused at retinopathy and nephropathy, and the 20 year follow up showed that patients with a consistent HbA1c below 60 mmol/mol (7.64% DCCT) did not have any of those complications.

The poster presented at EASD three days ago shows a mean follow up of 32 years and of the original 448 patients they had information about nephropathy for 438 of them. 33 of the patients (7.5%) had persistent macroalbuminuria. We already know there is a strong correlation between HbA1c over time and risk for nephropathy, the authors wrote that it still seems (referring to their previous papers) that a HbA1c below 60 mmol/mol probably prevents nephropathy. I asked head author Professor Emeritus Hans Arnqvist about data for retinopathy, he replied that is currently finalized and everything will be published in a scientific journal later. I will naturally come back to this, but I find this too important to not immediately publish an article about. I will update this article when I get data for retinopathy. The abstract online 8, see picture below.

SUMMARY

The result is amazing of course but it’s also important to remember a few things.

Many people will have autoimmune diabetes longer than 30 years, so it’s important to be cautious in the interpretation of the result and of course don’t extrapolate.
Further, to maintain an HbA1c below 60 mmol/mol or even lower takes a lot from the patient. Some struggle beyond hard and still don´t manage, the disease is tough and the struggle could be at the cost of psychological well-being. Fatigue and burnout is common in people with diabetes.
This is, like all studies, looking at a group or population. We can’t judge for every individual and it does not mean that the people X who has an A1c of 62 will develop complications. Interesting enough head author Hans told me that half of patients with an A1c above 81 mmol/mol (9.56% DCCT) have developed nephropathy after 30 years but the half have not. Why? We don’t know. Popular explanation due to lack of other have been glucose variability for about 25 years, but that is based on 7-points-profiles, BG testing seven times a day. Now when some have sensor we clearly see that testing don’t tell us anything, and we don’t have a longitudinal study until many years ahead from now. On top of the impact hypertension and lipids may have, it could also be a partly genetic reason too. Not genes to blame but that some genes offers protection. For example see here 9.
Naturally technology do help. It’s not a cure, but gives a chance. As patients, we must still do the work though or parents to children with the disease. Sad enough, technology as glucose sensor will never be more than a dream for the majority of people with autoimmune diabetes in the world. Some don’t even meet a diabetes care team regularly, have limited access to insulin and traditional BG testing supplies, and struggle to even reach an A1c below 100 mmol/mol (11.3%). But for those who get access and manage to maintain a HbA1c in range over time, the chances are very good.
Most important take away is: other things contribute to the future risk for complications and death but we do have a better picture of target level for HbA1c (meaning we have certain margin with today’s targets). But yes, we must try to manage blood pressure and lipids too. I call it the three B’s, see below.

References:

Wanna support my work? You can via paypal: https://www.paypal.com/paypalme/diabethics

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Ett fantastiskt resultat publicerades den 22 september på EASD, från en av de få longitudinella uppföljningarna som finns för autoimmun diabetes – VISS-studien från Sverige. Studien bekräftar tidigare uppföljningar att personer med ett HbA1c under 60 mmol/mol inte utvecklar makroalbuminuri, vilket troligen förhindrar nefropati (njurkomplikationer).

BAKGRUND – DCCT/EDIC

Det finns få longitudinella studier som har följt personer med autoimmun diabetes under många år. Mest välkänd är förstås de fantastiska DCCT/EDIC-publikationerna som i allra högsta grad är fortsatt aktuella 30 år senare. I princip all diabetesvård och riktlinjer runt världen baseras i hög grad på dessa studier. Hittills är publicerat 232 studier från DCCT/EDIC-kohorten. Jag har sedan flera år en mycket god dialog med de som idag har hand om DCCT/EDIC och jag kommer naturligtvis skriva om det igen, inte minst avser de inom kort publicera resultat där de satt CGM på ca 1200 av de ursprungliga 1441 deltagarna. Mycket intressant. Här dock en av flera intressanta studier, denna från 2016 1 som jag skrev om 2017 2. Fynd i korthet:

Den etablerade behandlingen var vid tidpunkten ~två injektioner per dag, blodsockertest ibland och att undvika hypo- och hyperglykemi. Den intensiva behandlingen var minst fyra injektioner per dag (sprutor eller pump), minst fyra blodsockertester per dag och ett smalare målområde med tydligare målvärden före och efter måltid bland annat.
Efter 27 år har de som behandlats mer intensivt 48% reducerad risk för ögonkomplikationer.
Efter 20 år var risken för hjärt- och kärlsjukdom 42% lägre i den intensivt behandlade gruppen, risk för mikroalbuminuri (proteinläckage) 53% lägre och makroalbuminuri (mer allvarlig njurpåverkan) 82% lägre.
Man såg att gruppen med intensivbehandling hade lägre risk för retinopati (ögonpåverkan) vs konventionell terapi, trots samma HbA1c på vissa patienter. Det här föranledde massor av spekulationer inom forskarvärlden men senare fynd sista åren har visat att det här troligen förklaras av andra faktorer såsom högt blodtryck och lipider, höga blodfetter. Lite nyare studier 3, 4.
Efter DCCT hade HbA1c i den intensivt behandlade gruppen sjunkit till motsvarande 55 mmol, konventionell låg kvar på 76. Efter 27 år låg båda grupperna i snitt på 64 mmol.
Efter 27 är mortaliteten i den intensivt behandlade gruppen motsvarande friska utan autoimmun diabetes. I den konventionellt behandlade gruppen högre, och mortaliteten korrelerar starkt med nivå av HbA1c.

Den här grafen är den absolut mest flitigt citerade inom diabetes alla kategorier de senaste 25 åren. Likväl som den är bra är den lite förenklad, och utan tilläggsförklaring feltolkas den ofta. Jag har aldrig sett den i en originalpublikation från DCCT/EDIC, jag har inloggning till deras databas där alla studier finns, så jag frågade igår efter källan. De vet inte exakt, motsvarande är dock presenterad av professor Jay Skyler runt 1995 i en publikation, som någon har förfinat. Varför jag anser den vara lite problematisk fastän den är viktig är för att vi dels idag vet att inte HbA1c allena är av vikt (mer nedan) och att en del tolkar detta som exakta gränser. Exempel: att ett HbA1c om 70 mmol/mol för den enskilda innebär en exakt ökad risk om X%. Det fungerar inte så på individnivå, mer om detta nedan.

EN ANNAN MINDRE SVENSK STUDIE

En svensk grupp forskare följde en mindre grupp patienter med autoimmun diabetes (14 personer) i 29 år. En av författarna är en av mina många vänner inom forskarvärlden, som jag har stort utbyte med, professor emeritus Ulf Adamson. De fann bland annat (5):

HbA1c i snitt är 56 mmol.
13 har utvecklat diabetesretinopati, i snitt efter 17 år med sjukdomen.
8 patienter hade neuropati. Mediantid innan upptäckt 17 år.
2 har mikroalbuminuri.
Gällande flera av de uppkomna komplikationerna har forskarna sett korrelation med mikrovaskulära förändringar i huden, i vissa fall tidigt i förloppet.
Forskarna skriver att ingen korrelation ses mellan glukoskontroll och mikrovaskulära förändringar, men Ulf sa till mig 2017 att ”troligen finns ett samband men kräver mycket större patientmaterial för signifikans”.

VISS-STUDIEN

VISS-studien har gjort uppföljningar efter 10 år (6), 20 år (7) och snart publiceras resultaten efter 30 år. Det som gör VISS särskilt intressant är också en skillnad mot DCCT/EDIC, att patienter fångades upp direkt vid diagnos mellan 1983-1987 och man inkluderade alla som insjuknade i autoimmun diabetes i Kalmar, Östergötland och Jönköping. De var 0-35 år gamla vid studiens start. Här i Sverige hade HbA1c nyligen etablerats kliniskt och patienterna har följts upp med tester av HbA1c 2-4 gånger/år. Forskarna har tittat på utvecklingen av retinopati och nefropati, och uppföljningen som gjordes efter 20 år visade att de patienter som över tid har ett HbA1c under 60 mmol/mol inte har etablerade komplikationer.

Resultatet som i korthet publicerades på den stora diabeteskongressen EASD i tisdags visar en uppföljning efter i snitt 32 år och av ursprungliga 448 deltagarna finns information om njurarnas utveckling för 438 av dessa. 33 personer (7,5%) har makroalbuminuri. Vi vet att högre HbA1c över tid korrelerar starkt med nefropati (njursjukdom), men författarna skriver likt tidigare att ett HbA1c under 60 mmol/mol “troligen förhindrar nefropati”. I detta utkast saknas data för retinopati, jag frågade huvudförfattaren till studien professor emeritus Hans Arnqvist om detta och han meddelar att de sammanställer detta för närvarande och allt kommer publiceras i en vetenskaplig tidskrift. Jag kommer naturligtvis återkomma om detta då, men detta är för viktigt för att inte omedelbart skriva om. Jag uppdaterar denna artikel då mer information kommer, och meddelar detta på mina sociala medier. Abstraktet från EASD finns här 8, och bild nedan.

SUMMERING

Likväl som detta resultat är fantastiskt är det även att komma ihåg ett par saker.

Många personer har autoimmun diabetes mycket längre än 30 år, så viss försiktighet i tolkningen om än detta är extremt viktigt resultat.
Vidare, att över tid ha ett HbA1c under 60 mmol/mol och lägre kräver enormt mycket av patienten. Viss kämpar livet ur sig och når ändå inte dit, sjukdomen är tuff och arbetet kan ske på bekostnad av psykiskt välmående. Trötthet och utmattning är mycket vanligare vid autoimmun diabetes än hos friska.
Denna studie likt alla andra titta på en population. Vi kan alltså inte säga något om individuell risk av detta och det betyder inte att person X som har ett HbA1c om 62 mmol/mol kommer utveckla komplikationer. Intressant här är att forskaren Hans berättade för mig att hälften av personerna med ett HbA1c över 81 mmol/mol har utvecklat nefropati efter 30 år men hälften har inte det. Varför? Ingen vet. Den mest populära förklaringsmodellen över tid har varit att beskylla glukosvariabilitet för detta (Hans gör inte alls detta, avdelning övertydlighet), men som jag skrivit tusentals gånger vid detta laget vilar denna tes på minst sagt bräcklig vetenskaplig grund. Det man gjort för länge sedan är att ha använt så kallade “7-points-profiles” där personerna stuckit sig i fingrarna sju gånger per dag över tid. Nu när många i Sverige har sensor och ett flertal i andra länder, har vi lärt oss bland annat allt vi inte tidigare såg, vilket är enormt mycket. Det finns inga longitudinella studier med sensor och det kommer dröja många år till innan vi får en hint över huvud taget. Utöver vad som allt mer evidens kommer för har effekt, högt blodtryck och höga lipider (blodfetter), så kan det finnas en genetisk komponent. Inte att genetiken bidrar till att öka risken men att vissa möjligen ger ett visst skydd. Denna publicerade jag på min Facebook tidigare bland annat 9.
Givetvis hjälper tekniska hjälpmedel. Det är inga botemedel men ger oss åtminstone en chans. Som patienter måste vi själva dock göra jobbet, eller föräldrar till barn med sjukdomen. Viktigt att också ha perspektiv här, inte minst då vi tänker på den viktiga forskningen, tekniska hjälpmedel likt CGM/isCGM kommer aldrig bli mer än en dröm för många med sjukdomen. I flera länder har man långt till en läkare, om man över huvud taget har någon. Man saknar tillräcklig tillgång till insulin och traditionella blodsockermätare med tillbehör, och som jag visat på min sida i exempel från ett par Afrikanska länder kämpar en del för att ens nå under 100 mmol/mol i HbA1c. Men för de som har tillgång och över tid lyckas nå ett HbA1c enligt riktlinjer, är chanserna extremt goda.
Viktigaste budskapet att ta med sig är: även om andra saker uppenbarligen bidrar till risken att drabbas av komplikationer och förtida död så får vi här allt bättre stöd för vilken nivå av HbA1c som är tillräckligt. Dagens mål om 52 mmol/mol för vuxna och 48 mmol/mol för barn ger med andra ord marginal. Men absolut, vi måste också tänka på blodtryck och blodfetter, jag kallar detta de tre B:na (benen). Se bild.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app alternativt skriver mitt swishnummer 1231576800. Tack.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics