Category: Typ 2 diabetes

Risk with COVID-19 and diabetes part 3

26 February, 2021

An update regarding diabetes and risk for severe COVID-19 infection or death in Sweden. For the third time in a year I purchased unpublished data from government agency Swedish National Board of Health and Welfare. In short, all available data shows that there is an increased risk if having type 2 diabetes and metabolic syndrome, comorbidities, complications and high HbA1c. Interesting is that the risk if having autoimmune diabetes/type 1 diabetes seems to be similar to the population overall, except if having high HbA1c and mentioned factors for type 2 diabetes which might increase the risk. Important take away is, as an opposite to the majority of all media headlines, even though the relative risk is increased if having type 2 diabetes the absolute is still low as we know today.

BACKGROUND

SARS-CoV-2 is the new virus we have learned about the past year and COVID-19 is the infection it might cause for some. My personal interest for this virus was huge already in February since major headlines came from China that mentioned the association that was seen with diabetes as a risk factor. After direct communication with several researchers in China, knowing the situation of type 1 diabetes (very low prevalence) and in March when Italy was severely affected I had frequent contact with government agency ISS, researchers and MD’s there too, it was clear that this was mostly of concern for people with type 2 diabetes.

I have published four comprehensive articles as well as shared hundreds at my social media (1), that shows that people with diabetes are not per se at risk for severe disease or death by COVID-19, at least here in Sweden. Sweden has the second highest incidence of type 1 diabetes, or autoimmune diabetes, in the world, next after Finland. My articles in chronological order, first about the immune system in diabetes 2. The second is from the 7^th of May and that is about risk from a Swedish perspective, 3. Later in May a paper from NHS got a lot of international attention 4. The paper is now reviewed and published in The Lancet, nothing has changed though naturally, 5. And my latest update regarding Sweden from August 2020 6.

NEW DATA

As of the 25^th of February 12,898 people have died in Sweden of COVID-19. The cause of death certificates are analyzed accordingly and today that number is 11,717. Of those, 3,538 had diabetes (30.28%) and separated as the picture below.

So 1.26% of the deaths had type 1 diabetes compared to the prevalence of the disease in the population of 0.6%. 27.36% of those who died had type 2 diabetes compared to a Swedish prevalence of about 4% in the population of 10 million people (known prevalence, 7). Important to also look at the absolute numbers, 3,206 people with type 2 diabetes have died, of 400,000 people with the disease. 148 people with type 1 diabetes died, of 56,000 with the disease. Important is also to note that of the 148 people in Sweden that died and had autoimmune diabetes, 113 people (76%) were 75 years and above and 137 people above 65 years (93%). Of the deaths with type 2 diabetes 2,549 people were above 75 years (79%) and 3,034 were above 65 years (95%).

Average age of death for all people is 83 years, 91% of the people that have died are above 70 years and 85% of all people that died had a least one comorbidity, 62% had more than two diseases. All lives lost is a tragedy of course.

People are different and all diabetes are heterogeneous as well, there are differences in health care and the access to technology between countries, on top of socioeconomic factors and others. I think it’s important to show that not all people with diabetes are at risk, at least in Sweden. There are obviously differences that explains deviations and the different results in studies around the world.

The Swedish data I show here don’t tell us anything about comorbidities, just deaths in people that had diabetes. We do have a unique cause of death register as well as a unique patient register for people with diabetes that includes almost all people. So we do have a very good picture of people that have diabetes and people that dies.

SUMMARY

In short, people with diabetes are not per se immunocompromised, risk factors are comorbidities, complications, obesity, eventually higher A1c over time and duration of the disease. The influence of these factors and how each contribute, if at all, we don’t know yet. Several studies are currently evaluating this and some actually looking into the old hypothesis whether people with autoimmune diabetes with certain control might have an efficient immune system that actually offer some kind of protection against severe COVID-19. Personally I’m convinced that is the case.

Now most of us look forward to vaccines, here my new article about the vaccines approved in the European Union currently 8.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

För majoriteten av mina läsare i Norden råder det inga oklarheter kring hur det ser ut gällande risk för svår sjukdom och död av COVID-19 om man har diabetes, om än ingen kan avgöra detta på individnivå till fullo. Men det finns fortsatt en del som är osäkra, jag kanske inte kan lugna dem eller ge dem de svar de träget önskar, men jag gör ett försök. Här är min femte artikel under året med pandemin, och jag har åter köpt ut statistik från Socialstyrelsen. Senast jag gjorde detta var i slutet av augusti, då hade vi ca 6000 dödsfall med COVID-19 i Sverige, nu har vi tyvärr dubbelt så många. Faktum kvarstår i allra högsta grad gällande diabetes: det finns en ökad risk om man har typ 2 diabetes och metabola syndromet, samsjuklighet, komplikationer och högre HbA1c möjligen. Status för autoimmun diabetes (typ 1 diabetes) är att risken i princip är samma som för befolkningen i stort förutom nämnda faktorer för typ 2 diabetes. Viktigt är även att komma ihåg är att även om den relativa risken är ökad vid typ 2 diabetes är den absoluta risken låg.

BAKGRUND

SARS-CoV-2 är ett virus som vi alla nu lärt oss kan orsaka en infektion som kallas COVID-19. För mig personligen var intresset för viruset stort tidigt, med anledning av att det från Kina nämndes att många som avled hade diabetes samt att virus är ett intresse med anledning av att vi idag vet att coxsackievirus har en roll i utvecklingen av autoimmun diabetes 1 och 2. Efter direktkommunikation med forskare i Kina tidigt i februari och medvetenhet sedan länge om att Kina tillhör länderna med lägst incidens av autoimmun diabetes, samt att jag då Italien i mars drabbades hårt hade kontakt med italienska myndigheter, läkare och forskare, stod det klart att detta primärt handlade om typ 2 diabetes.

Jag har publicerat fyra artiklar likväl postat hundratals inlägg på mina sociala medier (3) som visat att inte personer med diabetes per se löper ökad risk för svår sjukdom eller död av COVID-19, åtminstone inte i Sverige. Mina artiklar i kronologisk ordning, first en omfattande om immunförsvaret vid diabetes 4. Den andra från den sjunde maj handlar om risken ur ett svensks perspektiv och detta var första gången jag köpte statistik från Socialstyrelsen, 5. Senare fick en studie från Storbritannien stor internationell uppmärksamhet och helt katastrofala krigsrubriker 6. Den granskades vetenskapligt och publicerades senare i The Lancet, inget som förändrade saken alls dock 7. Och min senaste med nya siffror från Socialstyrelsens dödsorsaksregister från augusti 8.

NY DATA

Per 25 februari har 12 898 personer avlidit i Sverige med COVID-19. Socialstyrelsen analyserar löpande dödsorsaksintygen och hittills har 11 717 av dessa dödsfall analyserats. Av dessa hade 3 538 personer diabetes (30,28%) och separerat enligt bilden.

Så 1,26% av dödsfallen hade alltså typ 1 diabetes/autoimmun diabetes jämfört med en prevalens av sjukdomen om 0,6%. 27,36% av de som avlidit hade typ 2 diabetes jämfört mot prevalensen om ca 4% av vår befolkning (känd prevalens enligt Nationella Diabetesregistret, NDR, 9). Viktigt att även titta på absoluta dödstal, 3 206 personer med typ 2 diabetes har avlidit, av över 400 000 personer i landet med sjukdomen. 148 personed med typ 1 diabetes/autoimmun diabetes har avlidit, av 56 000 personer med sjukdomen. Tittar ni på åldern på de som avlidit och hade autoimmun diabetes så var 113 personer (76%) över 75 år och 137 personer över 65 år (93%). Av de som avlidit och hade typ 2 diabetes så var 2 549 personer över 75 år (79%) och 3 034 personer över 65 år (95%).

Medelålder för alla som hittills avlidit är enligt Folkhälsomyndighetens senaste veckorapport 83 år (https://www.folkhalsomyndigheten.se/globalassets/statistik-uppfoljning/smittsamma-sjukdomar/veckorapporter-covid-19/2020/covid-19-veckorapport-2021-vecka-6-final.pdf), 91% av alla som hittills avlidit i Sverige är över 70 år och 85% har minst en underliggande sjukdom, 62% har två underliggande sjukdomar (https://www.socialstyrelsen.se/statistik-och-data/statistik/statistik-om-covid-19/statistik-over-antal-avlidna-i-covid-19/). Alla förlorade liv är naturligtvis en tragedi.

Människor är olika och diabetes är heterogena sjukdomar, det skiljer sig mellan sjukvården runt världen och tillgången på tekniska hjälpmedel och läkemedel likväl, utöver socioekonomiska skillnader och annat. Det är viktigt att visa att fortsatt inte alla med diabetes löper ökad risk för svår sjukdom eller att dö, åtminstone inte i Sverige. Det finns förklaringar till att de studier och rapporter som kommer från andra länder visar ett annat scenario för de med diabetes.

Den svenska datan jag visar säger inget om samsjuklighet hos de med diabetes som avlidit. Vi har dock ett världsunikt diabetesregister och Socialstyrelsens dödsorsaksregister är unik likväl.

SUMMERING

I korthet så nej, personer med diabetes har inte per se ett nedsatt immunförsvar, riskfaktorer är samsjuklighet, komplikationer, övervikt, möjligen att högre HbA1c över längre tid har betydelse och lång sjukdomsduration. Varje faktors eventuella inflytande och vikten av dem vet vi inte idag. Flera studier tittar nu på detta och en del studerar även den gamla hypotesen om att personer med autoimmun diabetes med någon form av kontroll möjligen har ett väldigt effektivt immunförsvar som skulle kunna innebära ett skydd mot svår sjukdom och död av COVID-19. Jag är fortsatt personligen helt övertygad om att så är fallet.

Nu kan vi se fram emot vaccinen som rullas ut, jag skrev nyligen om de som hittills är godkända inom EU relaterat till diabetes 10. Igen – försök att inte drabbas av panik men lyssna på rekommendationerna.

Slutligen tackar jag åter en följare av mig, en diabetespappa, som på eget initiativ gjorde en QR-kod som “genväg” ifall man vill stödja mitt arbete genom att swisha mig. Alternativt slå numret 1231576800.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

COVID vaccines in the European Union

19 February, 2021

As of today, the 19^th of February 2021, there are three vaccines against SARS-CoV-2 that may cause the infection called COVID-19 approved in the European Union. Many have asked me whether they are tested in people with diabetes and yes, all are. But none of the companies have made a safety subgroup analysis so we don’t know if any difference in side effects. Important to remember is that the serious adverse events are very rare. Vaccine is our only hope, so we don’t have any choice. All that can should get vaccinated.

The last weeks, following European approval of vaccines against SARS-CoV-2 that may cause the infection called COVID-19, I have received many questions from worried people about the efficacy in people with diabetes as well as side effects. I (think I) have responded to all, and perhaps there are more wondering the same thing. So, here I summarize information about vaccines approved in the European Union in people with diabetes. I have to be clear that we don’t know all: people with diabetes were included in all trials from Pfizer-BionTech, Moderna and AstraZeneca but there are no data available of side effects in subgroups. This is the no. 1 question people address to me. I suppose the reason is simply that the development has been done in record speed. At the other hand, all drugs may have side effects for some.

These are the three different vaccines approved in the EU so far.

Pfizer-BioNTech

Name of the vaccine: Comirnaty.

Type of vaccine: mRNA. All vaccines aim to teach the immune system about a specific virus and act when necessary. Some useful links that explains mRNA technology 1, 2.

Study group: 43,448 people, age 16 and older (actually more as of today, adding people continuously). 21,720 received the vaccine and 21,728 placebo. Among 36,523 participants who had no evidence of existing or prior SARS-CoV-2 infection by the time of the immunizations, there were 170 cases of COVID-19 observed with onset at least 7 days after the second dose; 8 cases occurred in vaccine recipients, and 162 in placebo recipients, corresponding to 95.0% vaccine efficacy.

People with diabetes: 8,4% had diabetes, of those who received the vaccine 99 had diabetes with chronic complications and 1,473 without chronic complications, in the placebo group 113 and 1,478 respectively. Comment in the paper: “There were no meaningful clinical differences in overall vaccine efficacy in participants who were at risk of severe COVID-19 including those with 1 or more comorbidities that increase the risk of severe COVID-19 (e.g. asthma, body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m2, chronic pulmonary disease, diabetes mellitus, hypertension).”

Side effects: Serious adverse events were similar in the vaccine and placebo group, 0,6% and 0.5% respectively. From the paper in the NEJM: “Few participants in either group had severe adverse events, serious adverse events, or adverse events leading to withdrawal from the trial. Four related serious adverse events were reported among BNT162b2 (comment: this is the vaccine) recipients (shoulder injury related to vaccine administration, right axillary lymphadenopathy, paroxysmal ventricular arrhythmia, and right leg paresthesia). Two BNT162b2 recipients died (one from arteriosclerosis, one from cardiac arrest), as did four placebo recipients (two from unknown causes, one from hemorrhagic stroke, and one from myocardial infarction). No deaths were considered by the investigators to be related to the vaccine or placebo. No Covid-19–associated deaths were observed.”

Picture from the EMA document below, please note that this is for the whole study group and not separated for people with diabetes.

EMA document at approval 3.
Paper in The New England Journal of Medicine December 31^st 2020, 4. Supplementary appendix to this study 5.
Press release December the 10^th 6.
Rolling update from Pfizer 7.

Moderna

Name of the vaccine: COVID-19 vaccine Moderna.

Type of vaccine: mRNA. All vaccines aim to teach the immune system about a specific virus and act when necessary. Some useful links that explains mRNA technology 1, 2.

Study group: 30,420 people, age 18 and older. Of those, 14,134 received the vaccine and 14,073 placebo. There were 11 COVID‑19 cases in the Moderna COVID‑19 Vaccine group and 185 cases in the placebo group, with a vaccine efficacy of 94.1%.

People with diabetes: In the first major scientific paper 30,151 people were included, of those 2,875 have type 1 diabetes, type 2 or gestational (9.5%) and 1,435 received the vaccine. Comment in the paper: “Additionally, subgroup analyses of the primary efficacy endpoint showed similar efficacy point estimates across genders, ethnic groups, and participants with medical comorbidities associated with high risk of severe COVID-19”. This is though indeed interesting. In the supplementary appendix Moderna shows details about 30 people in the placebo group that got severe COVID-19. Of these, 67% (20 people) had either chronic lung disease, severe obesity, cardiac, diabetes, hypertension and/or asthma. Please compare this with the 11 people in the vaccine group that got COVID-19, even though we don’t know whether they had diabetes there were no severe COVID-19 in any of those who received the vaccine (page 39 and 40 in the appendix).

Side effects: Serious adverse events were similar in the vaccine and placebo group, 0,6%. From the paper in the NEJM: “The frequency of unsolicited adverse events, unsolicited severe adverse events, and serious adverse events reported during the 28 days after injection was generally similar among participants in the two groups (Tables S8 through S11). Three deaths occurred in the placebo group (one from intraabdominal perforation, one from cardiopulmonary arrest, and one from severe systemic inflammatory syndrome in a participant with chronic lymphocytic leukemia and diffuse bullous rash) and two in the vaccine group (one from cardiopulmonary arrest and one by suicide).”

Picture from the EMA document below, please note that this is for the whole study group and not separated for people with diabetes.

EMA document at approval 8.
Paper in The New England of Journal of Medicine 9.
Supplementary appendix to the above 10.
Press release Moderna 11.

Quite cool side note: Robert “Bob” Langer is one of persons behind Moderna, he is also one of the guys heavily involved working for a cure for insulin-dependent diabetes as a founder of Sigilon 12. One of the most awarded researchers in the world but he seems to be very humble, always replies my emails within no time actually, 13.

AstraZeneca

Name of the vaccine: COVID-19 Vaccine AstraZeneca.

Type of vaccine: As a different to the two vaccines’s above, this uses a replication-deficient chimpanzee viral vector based on a weakened version of a common cold virus (adenovirus). Simple to understand explanations 14, 15.

Study group: In the studies 11,636 people participated, age 18 and older. Of those, 5,807 received the vaccine and 5,829 received placebo or another safe vaccine. AstraZeneca used a common vaccine against Meningococcal disease, MenACWY, as a comparator vaccine rather than a saline placebo to maintain masking of participants who had local or systemic reactions (16). There were 30 COVID‑19 cases in the vaccine group and 101 cases in the vaccine/placebo group, with a vaccine efficacy of 70.4%. As probably many have seen headlines about, the vaccine seems to be more efficient with a smaller dose. They had subgroups where some participants received two standard-dose vaccines, there the vaccine efficacy was 62.1%, whereas in those who received a low dose as their first dose of vaccine, efficacy was higher at 90.0%.

People with diabetes: Together in all studies there were 270 people (2.3%) with type 1 diabetes, type 2 or other forms. Of those half (135 people) received the vaccine. Comment in the expanded EMA document below: “Participants who had one or more comorbidities had a vaccine efficacy of 58.3% [95% CI: 33.6; 73.9]; 25 (1.2%) vs 60 (2.9%) for COVID-19 Vaccine AstraZeneca (N=2,068) and control (N=2,040), respectively; which was similar to the vaccine efficacy observed in the overall population.” Interestingly, I briefly read the Global Statistics Analysis Plan and at page 502 AstraZeneca wrote about the inclusion criteria “HbA1C will be done on all participants, and those with an abnormal result will be referred for further medical care, but remain eligible for study enrolment. (All Groups)”. That means it might have been some people with higher A1c in the study, but I don’t know that for sure, 17.

Side effects: 175 severe adverse events occurred in 168 participants, 84 events in the ChAdOx1 nCoV-19 group and 91 in the control group. Three events were classified as possibly related to a vaccine: one in the vaccine group, one in the control group, and one in a participant who remains masked to group allocation.Ten people in the control group were hospitalized due to severe COVID-19, two of them had severe COVID-19 and one person died. Two in the vaccine group got COVID-19, but one case on the day of the first vaccination and one case 10 days after the first dose.

Picture from the EMA document below, please note that this is for the whole study group and not separated for people with diabetes.

EMA approval 18.
Paper in The Lancet 19.
Supplementary appendix from above paper 20.
AstraZeneca’s press release 21.
A new study from BMJ a few days ago suggest it’s not the dosing level that has the greatest impact on the efficacy of the vaccine but the interval. With an interval of 12 weeks or more the efficacy was 82.4%. Interesting 22.

A summary for all approved vaccines by the European Medicines Agency, 23.

CHILDREN

All companies are enrolling studies in children too, Moderna already started. Here a summary 24. Pfizer announced the 18^thof February a study in pregnant women but also more details about an evaluation in children age 5-11 in “the coming months” and children younger than 5 later in 2021, 25.

SUMMARY

In March a year ago I wrote one of my most read articles, about the immune system in people with diabetes. In short, people with diabetes are not per se immunocompromised, risk factors are comorbidities, complications, obesity, eventually higher A1c over time and duration of the disease. The influence of these factors and how each contribute, if at all, we don’t know yet. My series of articles 26, 27, 28, 29.

Currently we don’t know all about the approved vaccines in EU for people with diabetes, but we know at least something. The available data are no cause for particular concerns for us, time will tell us more naturally. All of us should see the light in the end of the tunnel and we are eager for going back to some kind of normal life, meet family and friends we haven’t met for a while. Me too. So just vaccinate whenever you get a chance.

I intend to update this as a living document, and will include the coming, approved vaccines. Currently three vaccines are under evaluation by EMA, from Janssen-Cilag International N.V, CureVag and Novavax 30.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Idag den 19 februari 2021 finns det tre godkända vaccin mot SARS-CoV-2, viruset som kan orsaka infektionen COVID-19, i EU. Jag har fått mycket frågor från människor om de här vaccinen om man har diabetes, om skäl för mer oro, om de är testade på personer med diabetes etc. Antagligen på grund av att detta gått rekordsnabbt och bristen på svar/information är utbrett. Och ja, alla företag har haft människor med diabetes inkluderat i sina stora studier, dock har ingen gjort mer analyser på subgrupper med vissa sjukdomar, typ diabetes. Så vi vet inte om det är någon skillnad gällande biverkningar, tillika har det inträffat exceptionellt få allvarliga biverkningar/incidenter, så med det sagt finns inga skäl till ökad oro även om alla mediciner inklusive vaccin kommer med risk för biverkningar. Vaccin är oavsett vårt enda hopp, så alla som kan bör vaccinera sig då chans ges.

Dessa tre vaccin är de som är godkända inom EU hittills.

Pfizer-BioNTech

Vaccinets namn: Comirnaty.

Typ av vaccin: mRNA. Alla vaccin syftar till att lära upp immunförsvaret om ett specifikt virus för att agera om nödvändigt. mRNA-vaccin är nya och jag har tyvärr inte funnit några bra svenska sidor som förklarat detta på ett lättförståeligt sätt, här två amerikanska dock 1, 2.

Försöksgrupp: 43 448 personer i åldern 16 år och uppåt (i själva verket fler, studien är pågående och fler personer adderas löpande), 21 720 fick vaccinet och 21 728 placebo. Bland 36 523 av dessa deltagare som inte visat sig ha haft SARS-CoV-2 tidigare observerades 170 fall av COVID-19 minst sju dagar efter den andra dosen vaccin: 8 hos vaccinerade personer och 162 i placebogruppen vilket gav det resultat många av er redan sett, vaccinet har 95% effektivitet.

Personer med diabetes: 8,4% av deltagarna hade diabetes, av de som fick vaccinet hade 99 personer diabetes med kroniska komplikationer och 1 473 inga komplikationer, i placebogruppen motsvarande 113 och 1 478 personer. Kommentar från den stora studien: “det fanns ingen betydelsefull klinisk skillnad gällande vaccinets effektivitet överlag hos deltagare som löpte risk för COVID-19 inkluderat de med en eller flera sjukdomar som riskerar öka risken för svår sjukdom (exempelvis astma, BMI ≥ 30 kg/m2, kronisk lungsjukdom, diabetes, högt blodtryck).”

Biverkningar: Allvarliga biverkningar skiljde sig inte mellan gruppen som fick vaccin eller placebo, 0,6% respektive 0,5%. Från studien i NEJM: “Få deltagare i båda grupperna drabbades av biverkningar, allvarliga biverkningar eller biverkningar som ledde till att de fick avbryta studien. Fyra allvarliga biverkningar inträffade i gruppen som fick vaccin (axelskada relaterat till administration av vaccinet, svullen lymfkörtel i armhålan, någon form av hjärtrytmrubbning och en känselnerv som kom i kläm i ett ben). Två personer i vaccingruppen avled (en av någon form av åderförkalkning/åderförfettning och en av hjärtstopp) och fyra i placebogruppen (två av okända orsaker, en av av hjärnblödning och en av av hjärtinfarkt). Inga av dödsfallen kopplas till varken vaccinet eller placebo av forskarna. Inga dödsfall av COVID-19 inträffade.”

Bilden över biverkningar kommer från Läkemedelsverket och gäller hela gruppen, dvs inte de med diabetes specifikt. 3.

EMA’s dokument vid godkännandet 4.
Studien i The New England Journal of Medicine 31 december 2020, 5.
Bilagor till ovan studie 6.
Pressmeddelande den 10 december 7.
Här uppdaterar Pfizer löpande om studien 8.

Moderna

Vaccinets namn: COVID-19 vaccine Moderna.

Typ av vaccin: mRNA. Alla vaccin syftar till att lära upp immunförsvaret om ett specifikt virus för att agera om nödvändigt. mRNA-vaccin är nya och jag har tyvärr inte funnit några bra svenska sidor som förklarat detta på ett lättförståeligt sätt, här två amerikanska dock 1, 2.

Försöksgrupp: 30 420 personer, 18 år och uppåt. Av dessa fick 14 134 vaccinet och 14 073 placebo. Resulatet var 11 fall av COVID‑19 i gruppen som fick Modernas COVID‑19 och 185 fall i placebogruppen, vilket ger en effektivitet för vaccinet om 94,1%.

Personer med diabetes: I den första stora vetenskapliga publikationen inkluderas 30 151 personer, av dessa hade 2 875 personer antingen typ 1 diabetes (autoimmun diabetes), typ 2 diabetes eller graviditetsdiabetes (9,5%) och 1 435 personer fick vaccin. Kommentar i studien: “I tillägg, analyser av effektivitet i subgrupper visade samma resultat för olika kön, etnicitet och deltagare med samsjkuklighet och högre risk för svår COVID-19.” Det här är även intressant. I bilagorna till studien visar Moderna detaljer om de 30 personer i placebogruppen som drabbades av svår COVID-19, av dessa hade 67% (20 personer) antingen kronisk lungsjukdom, grav övervikt, hjärtfel, diabetes, högt blodtryck och/eller astma. Jämför då detta med de 11 personer i vaccingruppen som fick COVID-19, även om vi inte vet om de hade diabetes eller ej så fanns alltså inga fall med svår COVID-19 i gruppen som fick vaccin över huvud taget (sida 39 och 40 i bilagan nedan).

Biverkningar: Allvarliga biverkningar var lika ovanliga i båda grupperna, 0,6%. Från studien i NEJM: “Frekvensen av oönskade biverkningar och mer allvarliga biverkningar som rapporterades de första 28 dagarna efter injektion var överlag motsvarande i grupperna (tabell S8 till S11). Tre dödsfall inträffade i placebogruppen (ett av någon typ av perforering i buken, ett av hjärtstopp och ett av en mycket svår inflammation hos en patient med leukemi) och två i vaccingruppen (ett av hjärtstopp och ett suicid),”

Bilden kommer från Läkemedelsverket, 9.

EMA’s dokument vid godkännandet 10.
Studien i The New England of Journal of Medicine 11.
Bilagor till ovan 12.
Pressmeddelande från Moderna 13.

Kuriosa: Robert “Bob” Langer är en av personerna bakom Moderna, han är även en av grundarna av Sigilon som är att de företag som kommit längst gällande stamceller som presumtivt botemedel för insulinbehandlad diabetes 14. Sannolikt en av världens mest prisbelönta forskare men som verkar stå stadigt på jorden, han besvarar alltid mina mail vänligt och blixtsnabbt, 15.

AstraZeneca

Vaccinets namn: COVID-19 Vaccine AstraZeneca.

Typ av vaccin: Som en skillnad mot de två ovan är detta ett så kallat vektorvaccin, här finns en bra förklaring hos Läkemedelsverket 16.

Försöksgrupp: I studien inkluderades 11 636 personer, från 18 år och uppåt. Av dessa fick 5 807 personer vaccin och 5 829 placebo eller ett annat säkert vaccin. AstraZeneca använde i delar av studien ett vanligt vaccin mot meningokocker, MenACWY, som ett jämförande vaccin istället för det annars vanligaste förekommande salin som är en saltlösning. Det här var för att det skulle vara svårare att urskilja vem som de facto fått vaccin och som kanske fick en lokal reaktion av COVID-vaccinet, det kan de ha fått även av meningokock-vaccinet (17). Det fanns 30 fall av COVID-19 i vaccingruppen och 101 i gruppen som fick placebo/meningo-kockvaccinet, vilket ger en effektivitet om 70.4%. Som flera har läst i media verkar vaccinet vara än mer effektivt med lägre dos. I studien fanns subgrupper där vissa fick två standarddoser och där var effektiviteten 62,1%, medans det hos de som fick en mindre första dos var en effektivitet om 90,0%.

Personer med diabetes: Sammantaget i alla studier var det 270 personer (2,3%) med antingen typ 1 diabetes, typ 2 eller andra former. Av dessa fick hälften, 135 personer, vaccinet. Kommentar från EMA’s dokument nedan: “Hos deltagare med en eller flera sjukdomar hade vaccinet en effektivitet om 58,3% [95% CI: 33.6; 73.9]; 25 (1.2%) vs 60 (2.9%) vilket motsvarar effektiviteten hos gruppen i övrigt.” Observera att dessa siffror för effektivitet är något lägre för att det är en subgrupp som analyserats, effektiviteten för hela studien är den jag nämner i stycket ovan. Men viktigt att känna till då de faktiskt nämner det här är att detta vaccin alltså är lika bra. En intressant parentes, jag skummade ett omfattande dokument som handlar om hela planen innan studierna och innehåller en mängd analyser och kriterier, där nämns bland annat om HbA1c på sidan 502 att “HbA1c-test tas på alla deltagare, och de med onormalt värde kommer hänvisas till sjukvården men tillåts fortsatt delta i studien.” Det betyder alltså rent spekulativt att det kan ha funnits personer med högre HbA1c i studien men det vet jag inte 17.

Biverkningar: 175 allvarliga biverkningar inträffade hos 168 personer, 84 i vaccingruppen och 91 i kontrollgruppen. Tre incidenter klassficeras som möjligen relaterat till vaccinet: ett i vaccingruppen, ett i kontrollgruppen och ett hos en deltagare med fortsatt maskerad tillhörighet. Tio personer i kontrollgruppen hamnade på sjukhus med svår COVID-19, två var allvarligt sjuka och en avled. Två i vaccingruppen fick COVID-19, men en samma dag som första vaccinationen och en 10 dagar efter första sprutan.

Bilden kommer från Läkemedelsverket, 18.

EMA’s dokument vid godkännadet 19.
Studien i The Lancet 20.
Bilagor till ovan studie 21.
AstraZeneca’s pressmeddelande 22.
En helt ny studie som bara är ett par dagar gammal lyfter en hypotes gällande effektiviteten, att det inte är dosen som har betydelse utan när de ges – intervallet mellan. Med ett intervall om 12 veckor eller mer var vaccinet än mer effektivt med 82,4%, intressant. 23.

Här en summering från EMA om alla hittills godkända vaccin, 24.

BARN

Alla företag jobbar febrilt med att göra studier även på barn, Moderna har redan startat. Här en summering 25. Pfizer annonserade den 18 februari att de gör en studie på gravida kvinnor men de berättade även mer om studier på barn i åldern 5-11 år “kommande månader” men även ännu yngre barn än 5 år senare under 2021, 26.

SUMMERING

I mars för ett år sedan kom en av mina hittills unde fem år mest lästa artiklar, som handlade om immunförsvaret vid diabetes. I korthet visade jag att att personer med diabetes inte alls per se har nedsatt immunförsvar, riskfaktorer är främst samsjuklighet, komplikationer, övervikt, möjligen högre HbA1c över tid och lång sjukdomsduration. Vikten av dessa faktorer var för sig och kombinationen av dem vet ingen idag. Det har även initierats flera studier som jag skrivit många gånger, om den gamla hypotesen att vi med autoimmun diabetes (typ 1) med förhållandevis bra “kontroll” har ett mycket effektivt immunförsvar. Det här har jag själv diskuterat med flera av världens främsta forskare i ett års tid, och jag medhåll av flera av dem. Vi vet ännu inte men vi kommer nu äntligen få svaret inom ett år eller sannolikt fler. Min serie av artiklar om COVID-19 från 2020 27, 28, 29, 30.

För närvarande vet vi inte allt om vaccinen som är godkända inom EU för specifikt personer med diabetes, men vi vet en hel del. Den data som finns tillgänglig ger ingen anledning till oro för oss, och med tiden kommer kunskap adderas. Alla är less det här viruset och ser förhoppningsvis någon form av ljus i tunneln som inte är tåget, och vill återgå till någon form av normalt liv med att träffa familj och vänner vi inte träffat på ett tag. Jag också. Så nu ser vi fram emot att det blir vår tur med vaccinering, ta den chansen snälla.

Jag avser att ha detta som ett levande dokument och uppdatera det efterhand det tillkommer nya vaccin och information. För närvarande är tre vaccin under utredning av EMA, från Janssen-Cilag International N.V, CureVag och Novavax 31.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som har gjort en QR-kod till mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app eller skriver numret 1231576800. Tack.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Viacyte with a new approach

4 February, 2021

In 2014 Viacyte from San Diego started a human clinical trial with their encapsulation module called VC-01, today named PEC-Encap. They used hESC (human embryonic stem cells, 1) that develops to functional beta cells after they are put in their capsule. Viacyte were ahead of competitors but has also faced challenges, these are eventually solved since they now announce a new trial in humans. This is very exciting news after a period of silence.

BACKGROUND

I have many articles about stem cell therapy as well as research in the field of etiology, some can be found here 1, 2, 3, 4 and if searching for stem cells at my Facebook page you find shared articles as well 5.

I shared the exciting news from Viacyte in 2014 everywhere here in Sweden. This was the first trial with hESC derived beta cells as a potential cure for insulin dependent diabetes, the third with hESC approved in approved in USA and the sixth in the world by then. 19 patients were included with two different versions of PEC-Encap (sizes), VC-01-20 and VC-01-250. Low levels of engraftment due to a foreign body giant cell response was observed but the cells survived, proliferated and matured to cells capable of producing insulin and other hormones (6). The trial was paused and improvement has been made as Viacyte have been making product improvements in collaboration with W.L. Gore & Associates. In September 2018 Swiss CRISPR Therapeutics and Viacyte announced a collaboration for gene-edited stem cell therapy (7).

Viacyte have several different projects ongoing. PEC-direct is a encapsulation for high risk patients with type 1 diabetes that for example have hypoglycemia unawareness, PEC-Encap is a more robust pouch with the goal of eliminating the need for long-term immunosuppression and the latest, PEC-QT which is the result from the collaboration with CRISPR Therapeutics. The latter is the same pouch as PEC-Direct but have gene editing, immune-evasive cells and Viacyte don’t expect them to be rejected by the immune system as well as no need for immunosuppression. 8

THE TRIAL

Yesterday Viacyte reported the first patient have been implanted in a Phase 2 study with the PEC-Encap. The encapsulation system was developed together with W.L Gore & Associates Inc, “to improve engraftment, cell survival, and overall function by mitigating the foreign body host response and providing protection from immune rejection”. They will use pluripotent stem cells that are differentiated to pancreatic cells (not just beta cells but alpha cells that produce glucagon and other cells as well), same as in the previously studies. Viacyte has aimed to avoid immunosuppressants in previous trials but not yet done this in humans. In this trial they will not have anti-rejection drugs, very interesting to follow.

The study arms are:

Cohort 1 enrolls up to 30 patients that will get up to ten VC-01 sentinels, or ten PEC-Encap. Primary outcome: The percentage of graft cells present at post-implant time points relative to pre-clinical models. Time Frame: Up to 26 weeks.
Cohort 2 with up to additional 40 patients. Up to twelve units implanted of which up to nine (9) are VC-01-DF (dose-finding) implants and the rest are VC-01 sentinels. Primary outcome: The change in AUC (9) from baseline to Week 26 in C-peptide (10) during 4-HR MMTT. This means they will evaluate the cells efficacy in secreting insulin.

Viacyte are currently recruiting participants, if you live in USA you can see if you are eligible here 11. Their press release can be found here 12.

SUMMARY

Several projects are currently ongoing, the competition is obviously huge since the day we have a solution that works it will not be for free. As I wrote in the article about Vertex also heading to human clinical trials (13), there are several interesting ideas at other places, sometimes more experimental though.

I think we should re-evaluate our wishes for a cure, or rather the time fram. Most probably we will see the first solution not far away in the future: stem cells, with or without a capsule and with immunosuppression for very few patients. Next step eventually encapsulated stem cell derived beta cells without immunosuppression, that won’t last that long and we still need to monitor blood glucose. The viable cure for all where the researchers can control our immune system, we go to a clinic and get new beta cells, avoid immunosuppression, get rid of all technology and never have to think about the disease again, seems more far away. Until that, we will see many smart solutions in technology, and drugs as a smart insulin 14. Nevertheless, all progresses are beyond welcome and if this would have been simple it would have been solved many years ago. Everything is getting better, baby steps. Meanwhile I’m here following everything in this field and I have dialogues with all these researchers, sometimes they actually send my press releases before I’ve found the information. Stay tuned. Fingers crossed.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Viacyte testar en ny approach mot ett botemedel för autoimmun diabetes

2014 så startade Viacyte från San Diego i Kalifornien ett försök på människor med sin egenutvecklade kapsel som kallades VC-01, idag PEC-Encap. De använde hESC (humana embryonala stamceller 1) som utvecklas till fullt fungerande betaceller I kapseln. Viacyte hade ett stort försprång mot alla andra aktörer men mötte också problem, dessa ska nu vara åtgärdade efter ett par års paus då de nu annonserar nytt försök på människor. Det här är onekligen spännande.

BAKGRUND

Jag har en uppsjö av artiklar i detta mitt favoritämne, tillsammans med etiologi för sjukdomen, här en del av dessa 1, 2, 3, 4 och om du söker på stamceller finner du massor jag delat och inte egna artiklar allena 5.

Hösten 2014 delade jag nyheten från Viacyte överallt i Sverige, ingen människa jag stötte på hade någonsin hört talas om företaget. Detta var det första försöket med av hESC framtagna betaceller som ett presumtivt botemedel mot insulinbehandlad diabetes, det tredje godkända försöket med hESC i USA och blott det sjätte i världen vid tidpunkten. 19 patienter inkluderades med två versioner av PEC-Encap (storlekar), VC-01-20 och VC-01-250. Mindre grad av acceptans av kroppen sågs på grund av angrepp av makrofager men cellerna överlevde, delade sig och utvecklades till celler kapabla att producera insulin och andra hormoner (6). Försöket avbröts för att försöka förbättra kapseln tillsammans med W.L. Gore & Associates. I september 2018 annonserades även ett samarbete mellan Viacyte och schweiziska CRISPR Therapeutics för genediterad stamcellsterapi (7).

Viacyte har idag flera olika angreppssätt. PEC-Direct är en kapsel för högriskpatienter som exempelvis är så kallar hypoglykemiskt omedvetna, de känner inte av sina låga värden, PEC-Encap är en mer robust kapsel med målet att helt undvika immunosuppression och senaste tillskottet heter PEC-QT som tillkommit efter samarbetet med CRISPR Therapeutics. Den sistnämnda är samma kapsel som PEC-Direct men den har genediterade celler som är tänkt att undvika immunförsvaret och därmed behövs ingen immunosuppression. Detta är målet för Viacyte i vart fall. 8

FÖRSÖKET

Igår rapporterade Viacyte att den första patienten redan fått implantat i fas 2-studien med PEC-Encap. Denna kapsel har nu alltså utvecklats ytterligare med hjälp av with W.L Gore & Associates Inc för att ”förbättra transplantationen och acceptansen av kroppen, cellernas överlevnad och funktionaliteten överlag genom att mildra kroppens försök att angripa och stöta bort celler och kapsel”. De använde pluripotenta stamceller som differentierats till cellöar (inte endast betaceller utan även alfaceller som producerar glukagon samt andra celler), precis som i tidigare studier. Viacyte kommunicerade redan från start att de avsåg att undvika immunosuppressiva läkemedel men har inte testat detta på människor ännu. I det här försöket kommer de inte att använda dessa avstötningsmedel, mycket spännande att följa.

Försöket består av två delar:

Kohort 1 inkluderar upp till 30 patienter som får upp till 10 stycken VC-01, alltså tio PEC-Encap med ö-celler. Primära utfallet: procentuellt antal överlevande ö-celler i förhållande till utfallsmått till förväntat. Tidsram: upp till 26 veckor.
Kohort 2 med upp till ytterligare 40 patienter. Upp till 12 kapslar varav 9 är tänkt att ha dosreglerande celler och resten är endast kapslar med celler (handlar alltså om att jämföra eventuell skillnad på reaktionen mot kapslarna). Primära utfallet: skillnad i C-peptid (9) över 26 veckor, mätt som så kallad area under the curve (10), efter ett MMTT, eller motsvarande glukostoleranstest. Helt enkelt för att se insulinsekretion.

De rekryterar nu deltagare, endast i USA, men för den intresserade att läsa mer detaljer om studien 11. Pressmeddelandet från Viacyte här 12.

SUMMERING

Flera projekt pågår inom området stamceller och diabetes, konkurrensen är uppenbart stor och detta inte minst med anledning av att den dag det finns en lösning kommer den inte vara kostnadsfri. Som jag skrev i artikeln om Vertex försök på människor så finns flera intressanta angreppsätt men en del är mer experimentella än andra.

Kanske måste vi även tänka lite annorlunda gällande en önskan om ett botemedel, då det gäller tidsramen. Högst sannolikt finns första lösningen inte så långt bort i framtiden: stamceller, med eller utan kapsel och immunosuppression avsett för ett fåtal patienter. Nästa steg möjligen inkapslade betaceller framtagna av stamceller utan krav på immunosuppression, som inte vara länge utan måste fyllas på, där vi även måste fortsatt ha någon form av teknologi för att kontrollera blodsockret. Det fullskaliga botemedlet för alla när forskarna klarar att kontrollera immunförsvaret, vi går till sjukhuset och får nya betaceller, undviker immunosuppressiva läkemedel, kastar alla hjälpmedel och aldrig någonsin behöver tänka på sjukdomen igen, det är längre fram i tiden. Jag har upprepat antal tillfällen skrivit att för att detta skall bli verklighet krävs mindre prestige hos forskarna och mer samarbeten. Vid min live för Barndiabetesfonden nyligen, om tekniska hjälpmedel, fick jag även frågan om när botemedlet kommer. Jag har slutat sätta ett datum, med respekt för de som haft sjukdomen i många år och blir närmast av förolämpade av att höra ”inom fem år”, ”runt hörnet kommer det”. När det sker beror i stor utsträckning på just samarbeten. Tills detta kommer vi se en fantastisk utveckling även inom hjälpmedel och läkemedel, exempelvis smarta insulin 13.

Oavsett, alla framsteg är bortom viktiga och hade det varit enkelt att lösa hade det varit gjort för länge sedan. Allt blir hela tiden bättre, små små steg framåt. Under tiden så kan ni lita på att jag följer allt som sker, jag kommunicerar med alla forskare runt världen och inte sällan skickar de mig pressmeddelanden eller studier då de vet att jag når ut, och vill förmå mig att publicera något. Det gör jag endast om jag finner det intressant, naturligtvis. Dela mina artiklar, sprid budskapet att följa mig för senaste forskningen och håll tummarna.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som har gjort en QR-kod till mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app eller skriver numret 1231576800. Tack.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Vertex heading to human trial

4 February, 2021

The amazing Professor Doug Melton, a researcher at Harvard University, have studied diabetes for about 30 years and his interest in type 1 diabetes came from when both oh his children, Sam end Emma, was diagnosed many years ago. His progress within stem cells led to the start of Semma Therapeutics (after Sam end Emma). Shortly after Semma announced two clinical trials with stem cells in the Summer 2019 (1), Vertex Pharmaceuticals Incorporated acquired Semma for $950 million 2. Vertex announced a few days ago that the FDA has cleared the IND (3), meaning that the company can start a human trial with stem cells in people with type 1 diabetes in the first half of 2021. I’ve had a dialogue with Doug for years and congratulated him for his dream to reach humans. Not yet a cure, but this is huge.

BACKGROUND

For a viable cure for all with type 1 diabetes, hereinafter called autoimmune diabetes, we must find a way to restore the lost beta cells and insulin production. Insulin is vital for life 4. I’ve written many times that is not enough, we most probably must understand the immune system and find a way to control it and ensure the new beta cells are not destroyed. I have many articles about stem cell therapy as well as research in the field of etiology, some can be found here 5, 6, 7, 8 and if searching for stem cells at my Facebook page you find shared articles as well 9.

THE TRIAL

In the trial, Vertex will test the product called VX-880 in 17 patients with autoimmune diabetes and impaired hypoglycemic awareness, and severe hypoglycemia. VX-880 is an allogeneic, human stem-cell derived, fully differentiated pancreatic islet cell therapy. The trial will start the first half of 2021 and will assess the safety and efficacy of VX-880 at different doses. Participants will receive an infusion of VX-880 in addition to long-term immunosuppressants to prevent immune rejection of pancreatic islet cells.

The other trial that Semma announced but not yet confirmed by Vertex is even more exciting since this is a solution for all patients with autoimmune diabetes, or in fact for people with insulin-dependent diabetes. Doug with colleagues tried in years to find a way to encapsulate transplanted cells to hide them from the immune system and avoid the need for immunosuppressants. Doug could not confirm this trial but replied “What I feel comfortable saying is that Vertex is extending the work done at Semma on an encapsulation device and looks forward to testing it further.”

Amazing, fingers crossed. From Doug’s paper in Cell in October 2014, only seven years ago but it feels like decades. I can’t imagine how it feels like for him.

Vertex have not yet published the protocol for the trial so not possible to see if you are eligible to participate.

OTHER PROJECTS

I mentioned several interesting approaches in my “closer a cure..” article, and since that some other projects have been announced in the field of stem cells, mostly with different ways of editing the cells. Jeff Millman at Washington University School of Medicine for example, who was one of the authors in the October 2014 paper with Doug Melton 10, SALK Institute 11, SALK who express PD-L1 at the transplanted cells which works as an immune blocker and the transplanted organoids are able to hide from the immune system. They said they were inspired by the successes of immunotherapy drugs for cancer, but the question is rather: what happens in case of cancer, when we definitely need the immune system to fight back as much as possible and not be blocked? In case of cancer, PD-1 and the Nobel Prize in 2018 you can read more here 12. There are actually several studies showing the bitter sweet at least to say, inhibiting PD-1 can induce type 1 diabetes. I wasn’t aware of this until I discussed the Nobel Prize with Professor and researcher Åke Lernmark in 2018, he sent me these studies that are quite worrying 13, 14, 15. It´s like choosing the least of a number of evils, a difficult balancing act to interfere in the immune system.

SUMMARY

As much as this is a very complicated field and particular to interfere in the immune system, researchers are taking baby steps and moving to humans. That’s the key, since mice are cure hundreds of times but that have never been replicated in humans (well, eventually recently with a very rare mutation though 16). I personally think we must understand the immune system and be able to somehow control it, but as Professor Bart Roep recently told me “I contend that T1D patients have the best immune system in the world, one that cancer patients are craving”. He tries a different approach with a vaccine that engage the immune system and not suppress it, very interesting and challenging, I will follow this closely and have frequent contact with Bart too 17.

Stem cell research is nothing new so this progress is not coming out of the blue naturally. As much as it’s beyond important and exciting to reach humans we must also be cautious since the human body and the immune system is very complex, it will probably be two steps forward and one back, several times. But reaching human trials is the key and a giant leap.

FOOTNOTE: top picture in this article is transplanted cells from Professor Doug Melton’s paper in the Nature in 2016, “Representative images of immunofluorescence analysis of implants retrieved 174 d after implantation from the STZ-treated C57BL/6J mice mice presented in a–c that were implanted with SC-β cells encapsulated with TMTD alginate at a dose of 250 SC-β clusters/mouse.” 18.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Vertex startar kliniska försök på människor med autoimmun diabetes (typ 1 diabetes)

Den fantastiska professorn Doug Melton, forskare vid Harvard University, har studerat diabetes i 30 år och hans intresse för autoimmun diabetes kom av att båda hans barn, Sam och Emma, drabbades av sjukdomen för många år sedan. Hans stora framsteg inom stamceller, ett område där han setts som en guru, ledde till starten av Semma Therapeutics (efter Sam och Emma). Kort efter att Semma sommaren 2019 annonserat två kliniska humanförsök (1) så förvärvade Vertex Pharmaceuticals Incorporated Semma för 950 miljoner dollar 2. Vertex annonserade för ett par dagar sedan att amerikanska livs- och läkemedelsmyndigheten FDA har godkänt en så kallad IND (3), ett slags godkännande för att starta försök med stamceller på människor med autoimmun diabetes första halvan av 2021. Jag har haft en dialog med Doug i flera år och grattade honom för detta, hans enträgna arbete leder nu till en oerhört viktig fas – enormt stort. Han berättade då även till mig att det andra försöket som Semma annonserade där sommaren 2019 kommer ske senare i år, det är ännu mer spännande. Inget botemedel ännu, men det här är enormt stort.

BAKGRUND

För ett effektivt botemedel för alla med autoimmun diabetes så måste vi finna ett sätt att ersätta det vi saknar, insulinproducerande betaceller. Insulin är bokstavligt livsnödvändigt och ett av kroppens viktigaste hormoner 4. Jag har träget upprepat att det med all sannolikhet inte räcker, vi måste troligen förstå immunförsvaret och finna ett sätt att kontrollera det och därigenom säkerställa att de nya, tillförda betacellerna inte förstörs även de. Jag har en uppsjö av artiklar i detta mitt favoritämne, tillsammans med etiologi för sjukdomen, här en del av dessa 5, 6, 7, 8 och om du söker på stamceller finner du massor jag delat och inte egna artiklar allena 9.

FÖRSÖK PÅ MÄNNISKOR

I första försöket kommer Vertex testa produkten som kallas VX-880 på 17 personer med autoimmun diabetes som är så kallad hypoglykemisk omedvetenhet, de känner inte av sina låga blodsockervärden, och de har ofta mycket svåra hypoglykemier. VX-880 består av en allogen stamcellstransplantation (allogen betyder ej kroppsegna) med humana stamceller som använts för att ta fram fullt fungerande ö-celler. Försöket startar första halvåret 2021 och likt alla fas-1 försök så avses testa säkerhet och effektivitet med VX-880 och olika doser av ö-celler. Patienterna kommer få en infusion med VX-880 tillsammans med livslång behandling av immunosuppressiva läkemedel, avstötningsmedel, som är ett måste för att undvika att kroppen försöker stöta bort tillförda celler då det alltså inte är kroppsegna celler.

Det andra försöket är avsevärt mycket mer spännande eftersom detta är en potentiell lösning för alla patienter med sjukdomen, eller i själva verket för alla med insulinbehandlad diabetes, inkluderat de med typ 2 diabetes möjligen. Doug med kollegor arbetade hårt i många år för att finna ett lämpligt sätt att kapsla in cellerna och därigenom skydda dem från immunförsvaret och samtidigt eliminera behovet av immunosuppressiva läkemedel. Det här sker nu, Doug berättade till mig att ”det andra försöket är den skyddande kapsel vi utvecklade på Semma, som vi diskuterat tidigare. Dvs, celler i kapseln och ingen immunosuppression.”

Helt makalöst stort. Från den studien Doug presenterade i Cell 2014, delvis sprunget ur professor Shinya Yamanakas forskning som ledde till Nobelpriset i medicin 2012, som fick mig att faktiskt fälla en tår. Jag skickade den studien till många forskare, Diabetesförbundet och en mängd media som tog upp nyheten den dagen. Det här var alltså innan starten av Diabethics, men stamceller har varit ett favoritområde länge. Det blir lite personligt, vilket det är, men jag kan inte föreställa mig hur det känns för Doug Melton.

Vertex har inte ännu publicerat protokollet för försöken så mer detaljer finns inte. Studie nummer två som Doug nämner åt mig är inte ens officiellt kommunicerad ännu.

ANDRA PROJEKT

Jag nämner flera intressanta projekt i min artikel ”closer a cure…”, och efter detta har även tillkommit ett antal inom området stamcellsforskning, mestadels med olika sätt att editera cellerna för att undvika avstötning. Jeff Millman vid Washington University School of Medicine till exempel, som var en av forskarna i Doug Meltons grupp från 2014 och en tid framåt 10, SALK Institute 11, SALK som yttrycker PD-L1 på transplanterade celler som fungerar som en blockerare mot immunförsvaret och de transplanterade organoiderna (12) undgår immunförsvaret. Forskarna säger sig vara inspirerade av framgången med immunterapi inom cancerbehandling, men frågan som uppkommer är: vad är risken i fallet just cancer, då vi behöver starkast, möjliga immunförsvar och inte något som hämmas? I fallet cancer, behandlingen med PD-1 och Nobelpriset kan du läsa mer här 13. Det finns nämligen flera studier som visat något otäckt, att blockera PD-1 kan inducera autoimmun diabetes. Det här var nytt för mig då 2018, detta framkom då jag diskuterade Nobelpriset med professor Åke Lernmark och han skickade mig ett par studier som visat detta, klart oroväckande 14, 15, 16. Uppenbarligen väldigt känsligt och komplicerat att försöka kontrollerad immunförsvaret ”lagomt mycket”.

SUMMERING

Likväl som det här är ett extremt komplext forskningsområde och i synnerhet att försöka styra immunförsvaret, så tar forskarna små små steg framåt hela tiden. Det är nyckeln naturligtvis eftersom möss är botad hundratals gånger och ännu ingen människa med autoimmun diabetes (eller, kanske nyligen om än en ovanlig genmutation vars betydelse i sammanhanget sannolikt är stor 17). Personligen har jag upprepat kontinuerligt i flera år att vi för ett fullskaligt botemedel för alla sannolikt måste förstå det komplexa immunförsvaret bättre och på något sätt tämja det, men samtidigt sa duktige professor Bart Roep till mig nyligen något intressant: ”jag hävdar bestämt att personer med T1D har det bästa av immunförsvaret, ett som cancerpatienter suktar efter”. Han är en mycket spännande forskare, han utmanar paradigmer och visar det ofta på ett snyggt sätt. Med det här i åtanke så testar för närvarande ett vaccin som ska snarare involvera immunförsvaret istället för att trycka tillbaka det. Mycket spännande teori, jag har även tät dialog med även Bart så kommer följa detta och skriva om det 18.

Stamcellsforskning är alltså inget nytt så de här framstegen som sker kommer inte från ingenstans naturligtvis. Lika mycket som det är bortom spännande och exalterande så bör vi också vara lite försiktiga med att gå händelserna i förväg, människokroppen och immunförsvaret är väldigt komplext och det lär med all sannolikhet vara principen ”två steg framåt och ett bakåt”, flera gånger. Men att nu nå mänskliga försök är ett enormt kliv framåt.

FOTNOT: bilden överst i inlägget är transplanterade celler från professor Doug Melton’s publikation i Nature 2016, “Representative images of immunofluorescence analysis of implants retrieved 174 d after implantation from the STZ-treated C57BL/6J mice mice presented in a–c that were implanted with SC-β cells encapsulated with TMTD alginate at a dose of 250 SC-β clusters/mouse.” 19.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som har gjort en QR-kod till mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app eller skriver numret 1231576800. Tack.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

A smart insulin in human clinical trial

19 January, 2021

Novo Nordisk informed last autumn about a human clinical trial, phase 1 and 2, that started in September with a new, experimental GSI – Glucose Sensitive Insulin. GIS is sometimes recognized as a smart insulin or a Glucose Responsive Insulin, GRI. Those who have followed me knows this one of my favourite topics even though it’s obviously seems to be more challenging than the researchers thought many years ago when several projects were initiated. I’ve written about Merck’s MK-2640 that failed in humans (1), and this trial from Novo Nordisk is only the second to reach humans so far, even though others are heading there. IMPORTANT: NN1845, the current name, is a basal insulin taken once daily Mads Krogsgaard Thomsen, Vice President and Chief Scientific Officer at Novos HQ in Denmark, told me. He added “GSI is a “smart”, glucose-responsive insulin to normalise blood glucose levels and eliminate hypoglycaemia. GSI shows glucose-dependent insulin receptor binding and action. This is currently what we can disclose for GSI.”

The trial with NN1845 will test safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics in humans including people with type 1 diabetes/autoimmune diabetes. Pharmacokinetics refers to the movement of drug into, through, and out of the body—the time course of its absorption, bioavailability, distribution, metabolism, and excretion (2). Pharmacodynamics is the study of the biochemical, physiologic, and molecular effects of drugs on the body and involves receptor binding (including receptor sensitivity), postreceptor effects, and chemical interactions (3).

The trial is located in Germany and expected completion date in March 2021. So results can probably be expected around summer 2021 I guess. Trial details 4, mentioned at page 29 in this investor information, no details at all 5.

Novo Nordisk bought UK biotech company Ziyolo a few years back (6), who developed a smart insulin too. NN1845 is not Ziyolo’s product so Novo Nordisk apparently have different projects ongoing, indeed promising.

When technical devices are improved our demands increase too. Would a smart, basal insulin help even if we had to take bolus? Of course it would. Should we have less expectations for that smart insulin that takes care of everything and we can get rid of all technology? I think so, even though many think of a smart insulin as something taken once a week and don’t have to bother about the disease, everything that can improve our lives is beyond welcome. To proceed, human clinical trials is beyond important even though phase 1/2 won’t tell us all but gives a hint. Baby steps, fingers crossed. I will update about this research and follows this field too. My latest article is a year old and no news about this project 7.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Novo Nordisk meddelade i höstas att de startat ett humanförsök, fas 1 och 2, i september med ett så kallat experimentellt GSI- Glucose Sensitive Insulin. GIS kallas ofta både smart insulin eller GRI, glukosresponsivt insulin. Denna forskning har pågått i många år och idén är att försöka skapa ett insulin som på något sätt känner av hypo- och hyperglykemier, höga och låga blodsockervärden, och agerar eller är aktivt endast då det behövs. För er som följt mig en tid är det ingen hemlighet att detta är ett av mina favoritämnen och jag postade om tidig forskning i slutna grupper redan innan start av Diabethics. Idag är det ändock tydligt att denna forskning är svårare att lösa än forskarna trodde för många år sedan. Det enda projekt hittills som nått kliniska humanförsök är jätten Merck’s MK-2640, som misslyckades om än Merck uttalat sig om att de inte gett upp ännu (1). Det här försöket från Novo Nordisk nu är blott det andra som testats på människor även om det är flera som nämner sig denna fas likväl. VIKTIGT: NN1845, som är arbetsnamnet på Novos GSI, är ett basalinsulin som tas en gång dagligen berättade Mads Krogsgaard Thomsen, Vice President och Chief Scientific Officer på Novos huvudkontor i Danmark för mig. Han la till “GSI är ett “smart”, glukosresponsivt insulin för att normalisera blodsockernivåerna och eliminera hypoglykemier. GSI visar glukosberoende insulinreceptorsbindning och för att bli aktivt. Det är allt vi i nuläget kan avslöja.” Det näst sista innebär i klartext att de ser att NN1845 reagerar på glukos och att det fungerar, huruvida det kommer göra det hos människor återstår att se.

Försöket med NN1845 avser att testa säkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetik och farmakodynamik hos människor inkluderat de med typ 1 diabetes/autoimmune diabetes. Farmakokinetik visar hur läkemedel absorberas (exempelvis från mag-tarmkanalen), distribueras i kroppen samt elimineras genom metabolism eller utsöndring. Farmakodynamik hur och varför läkemedelseffekter varierar över tid och hur de relateras till plasmakoncentrationer av läkemedlet. Dessa definitioner hämtade från Uppsala universitet, 2.

Studien utförs i Tyskland och förväntas vara klar i mars 2021. Jag antar att vi ser första resultatet till sommaren någon gång. detaljer om försöket här 3, här omnämnt endast att det sker på sida 29 i Novo Nordisks information för investerare, inga detaljer i övrigt 4.

Novo Nordisk förvärvade för ett par år sedan bioteknikföretaget Ziyolo i UK (5), som även de utvecklade ett smart insulin. NN1845 är inte Ziyolo’s produkt dock vilket är spännande eftersom Novo uppenbarligen har flera parallella projekt pågående. Lovande.

När tekniska hjälpmedel hela tiden förbättras så ökar våra krav därefter likväl. Tillför då ett smart, basalinsulin något även om vi måste ta bolus, måltidsinsulin? Naturligtvis. Bör vi ha mindre förväntningar på ett smart insulin som en dag tar hand om allt och som gör att vi kan slippa alla tekniska hjälpmedel? Jag tror personligen det, även om många ser ett smart insulin som något man tar en gång per vecka och som gör att man inte behöver bry sig om sjukdomen, allt som förbättrar vårt liv är välkommet givetvis. För att komma framåt är just kliniska humanförsök exceptionellt viktigt, något jag skrivit massor av tillfällen, även om just fas 1/2 försök inte säger allt så ger de en hint. Små, små steg, håll tummarna. Jag kommer uppdatera om det här projektet då resultatet kommer, och följer fortsatt detta spännande fält. Min senaste artikel är ett år gammal och just om detta projekt finns inget nytt att förtälja 6.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som har gjort en QR-kod till mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app eller skriver numret 1231576800. Tack.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Diabetes och körkortsrättigheter

23 September, 2020

Det är premiär för min Youtube-kanal. Ett för mig nytt format, även om jag faktiskt skapade kanalen redan för två år sedan med det förtydligade ändamålet att jag ville visa ett kort klipp på Novo Nordisk smarta insulinpenna, Novopen 6. Jag skrev att kanalen troligtvis aldrig mer kommer användas, detta då jag och många med mig i den vetenskapliga världen har viss aversion mot att det på Youtube förekommer mycket pseudovetenskap och trams. Det är ju ganska ledsamt att ge upp utan att över huvud taget ha försökt sticka ut där, så jag testar. Jag har haft långt gångna planer på en podd men det är svårt att visualisera saker där, diskonterat vad jag arbetar med.

Första videon handlar om en av mina kärnfrågor där jag lagt mest tid i sex års tid, sedan innan jag startade Diabethics. Denna artikel är kopplat till klippet, här kan jag källhänvisa allt sammantaget. Min tanke är att klippet är huvuddelen och artikeln här ett stöd, varför artikeln i sig inte säger allt. Bra eller dålig idé, feedback mottages tacksamt. Ber om viss förståelse för att detta format är helt nytt för mig, liksom att videon naturligtvis kunde vara än mer professionell.

Återkallelser körkort, Transportstyrelsen 1.

NDR, Nationella Diabetesregistret, har på hemsidan både årsrapporter samt ”knappen” där vem som helst kan hämta ut aktuella uppgifter. Årsrapport vuxna 2, årsrapport barn 3 samt knappen 4.

Hypoglykemier har jag information om på min hemsida 5.

Socialstyrelsens dödsorsaksregister för 2019 6.

Transportstyrelsens översyn från juni 2020 7.

Riksdagens beslut den 10 juni, om återinförande av körsimulator 8.

De tre studierna jag refererar till, gällande CGM och isCGM: 9, 10 och 11.

Dagens system av så kallade hybrid closed loop system. I mars 2020 kom en oberoende systematisk översiktsstudie som grundligt går igenom alla system på marknaden likväl de under utveckling. Om Medtronic 670G kommenterar de den studie som låg till grund för godkännande, med 124 deltagare som under tre månader sammantaget använde systemet i 12 389 dagar “There were no episodes of severe hypoglycaemia or DKA over 12,389 patient days, confirming the safety of the system in the home setting”.

För Tandem t:slim X2, det system som kallas Control-IQ och i dagarna börjar skeppas ut i Sverige, ser det motsvarande ut. Bland annat “over 20,571 days of closed-loop usage, no severe hypoglycaemia was reported…”.

Studien 12.

I april 2020 kom en mycket omfattande meta-analys som tittar på diabetesteknologi överlag. De inkluderar 52 RCT (randomiserade kontrollerade studier) med totalt 3 975 deltagare och där finns mycket intressant, men slutsatsen i korthet är “Integrated insulin pump and CGM systems with low-glucose suspend or hybrid closed-loop capability appeared best for A1c reduction, composite ranking for A1c and severe hypoglycemia”.

Studien 13.

Kommande closed loop-system 14 samt 15.

Och avdelning övertydlighet: jag körde rakt av, inget redigerat över huvud taget. Men i slutet tappade jag orden, diabetesläkarnas organisation heter naturligtvis Svensk Förening för Diabetologi och inget annat.

Summering referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Risks with COVID-19 and diabetes part 2

2 September, 2020

Once again I show unpublished data from Sweden, regarding deaths with COVID-19 and diabetes. In short nothing new at all, similar to what I have shown several times before and at my social media touched upon already in February-March: the risk with diabetes is linked to comorbidities and/or complications, high HbA1c, long duration, and the association is rather with type 2 diabetes. For autoimmune diabetes/type 1 diabetes, the risk from a Swedish perspective is similar to the population in general. Important take away is, as an opposite to the majority of all media headlines, even though the relative risk is increased if having type 2 diabetes the absolute risk is still low as we know today.

BACKGROUND

SARS-CoV-2 is the new virus we have learned about the past seven months and COVID-19 is the infection it might cause for some. Countries are in different phases of the pandemic and there are since long clear that SARS-CoV-2 has been around long before what many thought this spring. My personal interest for this virus was huge already in February since major headlines came from China that touched upon the strong correlation that was seen with diabetes. After direct communication with several researchers in China, knowing the situation of type 1 diabetes (very low prevalence), and in March when Italy was severely affected I had frequent contact with government agency ISS, researchers and MD’s, it was clear that this was mostly of concern for people with type 2 diabetes. To be clear, I have not seen anybody in the world update with scientific information in this topic as early in this pandemic as I did, and some still don’t.

I have up till now published hundreds of posts at my social media sites and three comprehensive articles with ~100 references, that all together have been read by more than 100 000 people. The first is from the 24^th of March and about immune system in general in diabetes, an article I had planned since long but it became a very actual topic, 1. The second is from the 7^th of May and that is about risk from a Swedish perspective, a country with the second highest incidence of autoimmune diabetes/type 1 diabetes in the world and with a lot of deaths per capita. I bought data from a government agency in Sweden, which pushed my country even more to change how to communicate risks for diabetes, even though I shared all my information with many government agencies, researchers in other fields, MD’s etc, and that changed the risk communication from Italian ISS as well from diabetes to type 2 diabetes. The article 2. Later in May a paper from NHS got a lot of international attention, referred to more or less everywhere in the world, interesting considering it was a draft and not yet peer reviewed. Anyhow, from a UK point of view it was clear that diabetes was higher risk for severe outcome and death if contracting COVID-19, even though the researchers failed heavily to be over-explicit to communicate absolute risk and not only relative risk. Unfortunately common in the scientific world. Details in my response to that here 3. The paper is now reviewed and published in The Lancet, nothing has changed though naturally, 4.

Even though we are at different places in this pandemic and nobody really knows whether there will be a second wave and if this virus will remain in the future, I still see discussions about diabetes every day at different places. So I went to Swedish National Board of Health and Welfare once again, since Sweden have 3500 more deaths in total than when I purchased data in May. As expected, nothing has changed regarding diabetes as a risk, at all.

NEW DATA

As of the 31^st of August 5808 people have died in Sweden with COVID-19. Of those, 1702 had diabetes (30.07%) and separated as the picture below.

So about 1.2% of the deaths had autoimmune diabetes compared to the prevalence of the disease in the population of 0.6%. 27.2% of those who died had type 2 diabetes compared to a Swedish prevalence of about 4% in the population of 10 million people (known prevalence, 5). Important to also look at the numbers, 1540 people with type 2 diabetes have died, of 400 000 people with the disease. For autoimmune diabetes 71 people died, of 53000 with the disease. This is something, again, that all fail to report. It’s important to mention the absolute risk too, which seems to be low and particular for autoimmune diabetes if having certain “control”. That expression, “control”, that many of us with the disease hate so much, but it’s definitely important to open our own eyes now. People are different and all diabetes is heterogeneous as well. As important it is to make people realize that all diabetes are severe diseases is it to also send the message to those who have the disease that yes, it´s not all black and the judgement day. One interesting and important finding here is that type 2 diabetes seems to increase the risk in some younger people, looking at age group 55-64 years for example where 36.86% of all deaths in this age group had type 2 diabetes.

Important is also to note that of the 71 people in Sweden that died and had autoimmune diabetes, 51 people were 75 years and above (68%) and 65 people above 65 years (92%). One (1) people was below 55 years old. Of the deaths with type 2 diabetes 78% were above 75 years and 93% were above 65 years. All lives lost is a tragedy of course, but it’s a must to touch this subject, particular since media are exaggerating the findings.

Sweden is currently getting out of this with only 16 people at ICU in the whole country and few deaths are added last days since we have an average death of ~1 people/day (in total, not with diabetes only).

SUMMARY

Some countries are seeing the light in the end of the tunnel, as my country Sweden. Some are having huge challenges, at least to say. Beyond sad. Nobody knows anything about a possible second wave. We will see a vaccine, even though I’m afraid it will take some time to have an efficient and safe vaccine. Eventually there will be other possibilities with drugs, or that the virus will be less severe due to mutation. Nobody knows. We will most probably have to live with this virus for some time according to many experts in this field.

The Swedish data I show here don’t tell us anything about comorbidities, just deaths in people that had diabetes. We do have a unique cause of deaths register as well as a patient register for people with diabetes. So yes we do have a very good picture of people that have diabetes and people that dies. But correlation is not causality, meaning other things can contribute to the increased risk. In my article about the immune system in diabetes from March I showed that many things might impact. Several questions remains to be looked into, such as why there are differences between countries, are that due to genetics? Differences in health care? Access to technology, other reasons? Anyhow, this situation reflects the nuances of diabetes, the situation is different in around the world which just further strengthen my attitude towards how media have handled this pandemic.

In case of autoimmune diabetes it´s beyond interesting to look into whether we have some kind of protection due to T cells. In short, this thesis is about that we with autoimmune diabetes gets the disease due to that the immune system makes a terrible mistake and see the important beta cells as foreigners. In the past, this was thought to be caused by autoantibodies but today that is rather biomarkers but the one to blame for the destruction are T cells. I touch this important part here 6, here 7 and here 8. This means that the same T cells that are involved in the development of autoimmune diabetes have an important role as a defense in our immune system, do we have autoreactive T-cells that are effective to viruses as well? But it’s just a hypothesis, nobody knows about eventual role in the case of SARS-CoV-2/COVID-19 and other viruses. If this would be the case, the question is why somebody obviously are not protected. Is that due to the fact that the immune system is weakened because of the health in general? Or is it rather linked to genetics? Or something else. Researchers will have to look into this now, hopefully a Swedish project gets funding’s, where I will contribute as a consultant working with their communication.

For all of you who have followed my work for a while you know that we with autoimmune diabetes are definitely not a risk group per se, and few with type 2 diabetes. Despite all the fearmongering headlines. After ISS in Italy changed the definition the Swedish National Board of Health and Welfare changed the risk groups in June, after they received my articles this spring and after they asked the diabetology association, who asked for my opinion before responded.

The past seven months have highlighted the importance to be diligent with cause of deaths registers. This topic have been discussed at many places for several weeks, and personally I welcome this. I have for years been trying to influence that we include people that die with diabetes and cardiovascular diseases (CVD), that in the statistics are included in the CVD cause of death register. Everybody with some scientifically insight knows that not all that die from CVD and have diabetes do because of their diabetes, but the causal link between diabetes and CVD is indisputable. If looking at Swedish unique cause of death register we have approximately 2000 yearly deaths of diabetes, but 10 000 with diabetes as an underlying cause of death: 9. Not all of the 10 000 should be included as a direct cause of diabetes but many. This is not cynical, this is science and highlight the severity of diabetes. Many researchers, statisticians and employed at government agencies agree, but we are not there yet. This is now being discussed in the case of COVID-19, which paradoxically seems to finally being taken seriously.

References:

Wanna support my work? You can via paypal: https://www.paypal.com/paypalme/diabethics

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer, lecturer and consultant
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Åter har jag köpt ännu opublicerad data över dödsfall med COVID-19 i Sverige från Socialstyrelsen, och visar sambandet med diabetes. I korthet inget nytt utan helt i linje med vad jag redan visat upprepade gånger likväl tangerade i februari och början av mars i mina sociala medier. Den absoluta risken för att dö med COVID-19 vid autoimmun diabetes/typ 1 diabetes är helt i linje med den för befolkningen i stort. Vid typ 2 diabetes är risken förhöjd, men i absoluta tal drabbas fortsatt långt ifrån alla. Sambandet som jag upprepade tillfällen visat stämmer fortsatt, risken bottnar i högre HbA1c, lång sjukdomsduration, samsjuklighet, komplikationer och möjligen andra orsaker. Med allt detta sagt, liksom tidigare, så speglar detta åter hur olika sjukdomarna autoimmun diabetes och typ 2 diabetes de facto är, etiologin (orsaken) inte minst.

BAKGRUND

SARS-CoV-2 är ett virus som vi alla ny lärt oss kan orsaka en infektion som kallas COVID-19. Länder runt världen befinner sig i olika faser av pandemin och idag vet vi att viruset funnits en tid innan man först trodde, utan att någon egentligen idag kan fastslå mer exakt när det gjorde debut bland människor. För mig personligen var intresset för viruset stort tidigt, med anledning av att det från Kina nämndes att många som avled hade diabetes samt att virus är ett intresse med anledning av att vi idag vet att coxsackievirus har en roll i utvecklingen av autoimmun diabetes 1 och 2. Efter direktkommunikation med forskare i Kina tidigt i februari och medvetenhet sedan länge om att Kina tillhör länderna med lägst incidens av autoimmun diabetes, samt att jag då Italien i mars drabbades hårt hade kontakt med italienska myndigheter, läkare och forskare, stod det klart att detta primärt handlade om typ 2 diabetes. För att ta bladet från munnen (som jag är dålig på), såg jag ingen någonstans i världen presentera vetenskaplig information på ett konkret sätt, inte heller inom diabetesvärlden, på flera månader. Fortsatt råder irrationella och nyckfulla tolkningar.

Tills idag har jag postat hundratals inlägg i mina sociala medier likväl som tre mer omfattande artiklar, de sistnämnda har lästs av mer än 100 000 människor. Den första hade jag planerat en tid i min strävan att motverka mytbildning, jag har många gånger sagt att flera av de myter som florerar kommer inifrån diabetesvärlden. En av dessa är just att “personer med diabetes drabbas oftare av infektioner än friska”. Min första artikel hade jag alltså planerat en tid men det blev mer angeläget, och jag publicerade den i mars. Den handlar om immunförsvaret och vad vi vet och inte vet i fallet diabetes 3. Lite senare köpte jag data från Socialstyrelsen i Sverige, då vi hade totalt 2500 dödsfall men ingen rapportering fanns med distinktion av diabetes. Fram till detta hade jag dock visat professor Jan Albert, överläkare vid Karolinska sjukhuset Huddinge Soo Aleman med flera, vad jag visste från Italien. De och många andra förekom kontinuerligt i TV i ämnet COVID-19 och min information fick samtliga att justera att säga typ 2 diabetes och inte diabetes. Min artikel här bidrog även till att Socialstyrelsen själva justerade sina riskgrupper, samtidigt som Sveriges organisation för diabetesläkare från Socialstyrelsen fick en förfrågan om diabetes varav de kontaktade mig. Jag svarade med min artikel, samt allt i övrigt, och just detta är ett av många exempel på saker jag gör för diabetes i det fördolda. Artikeln 4. Senare i maj fick brittiska myndigheten NHS stor internationell uppmärksamhet då de publicerade en då icke granskad eller i en vetenskaplig tidskrift publicerad artikel som var detaljerad, omfattande men talade lite väl mycket om relativ risk. Kan läsa mer om detta i min artikel om detta, men de berörde riskökning vs friska, inte alls att den absoluta risken trots allt var låg. Min artikel här 5, i augusti publicerades denna slutligen i The Lancet. I sak förändrar detta ingenting dock, 6.

Vi är alla i olika faser av pandemin och ingen vet egentligen vad som sker härnäst, kommer det någon andra våg och kommer vi få leva med viruset? Jag ser många diskussioner dagligen om diabetes och COVID-19 internationellt, så jag kände att det var av vikt att åter förtydliga vad vi vet. Jag gick därför åter till Socialstyrelsen, med vår situation i åtanke, att vi är på väg ut ur det här nu med bara 16 på IVA med COVID-19 per idag, 1 september, och dödsfall per dag är 0-1 för närvarande. Inget förändrar dock bilden av vad jag visat nu länge, över huvud taget.

NY DATA

Per 31 augusti har 5808 personer avlidit i Sverige med COVID-19. Av dessa hade 1702 personer diabetes (30,07%) och separerat enligt bild.

Så 1,2% av de som avled hade autoimmun diabetes i jämförelse med förekomsten (prevalensen) i Sverige om ca 0,6%. 27,2% av de som avled hade typ 2 diabetes i jämförelse med förekomsten om 4% av befolkningen om 10 miljoner (känd prevalens 7). Viktigt att även titta på faktiska antal, 1540 personer med typ 2 diabetes har avlidit och ca 400 000 personer har sjukdomen. 71 personer med autoimmun diabetes har avlidit, av 53000 med sjukdomen. Åter igen, det här lyckas ingen återrapportera korrekt utan man skrämmer folk istället. Vidare är det av vikt att samtidigt tala om absoluta risken, som är låg för svenska förhållanden och i synnerhet för de med autoimmun diabetes som har en “viss kontrol”. Det där uttrycket många med diabetes ogillar, kontrol, men det är onekligen på tiden att vi själva öppnar våra ögon. Människor är olika och all diabetes likaså, sjukdomen är heterogen. Jag brukar ofta skriva att det finns lika många versioner av sjukdomen som människor med den. Lika viktigt som det är att förmå de utan kunskap att inse att diabetes kan vara oerhört allvarligt är det att visa att ja, det finns goda chanser och allt är inte svart och domedagen imorgon. En intressant detalj man ser här är att typ 2 diabetes hos de något yngre verkar öka risken, titta exempelvis på åldersgruppen 55-64 år där 36,86% av alla dödsfall i denna ålderskategori hade typ 2 diabetes.

Viktigt att notera att av de 71 personer som avlidit i Sverige och hade autoimmun diabetes, 51 personer var 75 år eller mer (68%) och 65 personer över 65 år (92%). En var yngre än 55 år. Av de som avlidit med typ 2 diabetes, 78% var över 75 år och 93% över 65 år. Alla liv förlorade är naturligtvis en tragedi, men vi måste kunna tala om fakta då i synnerhet en del media överdriver eller vrider på viktiga detaljer.

SUMMERING

Vissa länder börjar trots allt se ett ljus i tunneln som inte är tåget, som vi i Sverige. Andra har enorma utmaningar och viruset börjar åter ta fart i flera länder. Ingen vet särskilt mycket om en eventuell andra våg eller vad som sker sen, vi kommer se ett vaccin även om jag är rädd för att det kommer dröja en tid. Kanske kommer andra möjligheter med läkemedel, vi har läst mycket om hur sjukvården har lärt sig väldigt mycket på rekordtid under dessa månader, och kanske viruset muterar och blir mildare. Det verkar dock som att vi tvingas lära oss leva med detta virus framledes, enligt många experter inom området.

Den svenska datan jag visar här säger inget om samsjuklighet eller komplikationer, endast just dödsfall med COVID-19 och de som haft diabetes. Vi har ett unikt dödsorsaksregister från Socialstyrelsen likväl som ett helt världsunikt diabetesregister i NDR. Så ja, vi har ovanligt god kontroll på människor med diabetes. Men, korrelation är inte kausalitet, med betydelsen att andra saker kan ha inverkan på ökad risk. Inte minst i min artikel om immunförsvaret vid diabetes i mars visade jag på flera faktorer som kan påverka immunförsvaret. Fler frågor återstår, som varför det är skillnader mellan länder, på grund av genetik? Skillnader inom diabetesvård, vi vet att vi i Sverige tillhör de länder som har bäst diabetesvård i världen. Tillgång till teknik, som vi vet har betydelse över tid? Annat? Hur som helst visar detta ett par nyanser av diabetes, situationen skiljer sig runt världen vilket i sig ytterligare stärker min irritation hur media överlag hanterat denna pandemi. Just att utmåla COVID-19 som en dödsdom för personer med diabetes, i många fall.

I fallet autoimmun diabetes är det mer än intressant att titta på om den gamla och mycket dåligt vetenskapligt underbyggda tesen att vi har något skydd tack vare T-celler. har någon bäring. I korthet handlar detta om att då sjukdomen utvecklas gör immunförsvaret ett ödesdigert misstag och ser de viktiga betacellerna som inkräktare. Förr trodde man att denna skada åsamkades av autoantikroppar men idag vet vi att dessa är biomarkörer och de som står för destruktionen är T-celler. Jag skriver om detta här 8, här 9 och här 10. Det här innebär exempelvis att de T-celler som är involverade i utvecklingen av autoimmun diabetes har en viktig roll i vårt immunförsvar, har vi autoreaktiva T-celler kvar som är effektiva mot virus? Idag endast en svag hypotes. ingen vet. Om så skuller vara fallet uppkommer frågor likt varför vissa inte är skyddade, på grund av ett försvagat immunförsvar på grund av hälsan i övrigt? Genetisk koppling, eller annat? Forskare kommer naturligtvis titta på detta nu, förhoppningsvis kommer även en svensk studie starta inom området, där jag i sådana fall kommer skriva som konsult för dem.

För alla er som följt mina insatser i området COVID-19 sedan en tid är det ingen nyhet att inte autoimmun diabetes är en riskgrupp per se, och i själva verket få med typ 2 diabetes. Detta trots alla alarmistiska rubriker under sju månaders tid.

De senaste sju månaderna har även visat betydelsen av att se över dödsorsaksregistren på många (alla?) platser. Detta har diskuterats flitigt under en tid, och personligen välkomnar jag detta. Jag har i flera år intensivt utövat påtryckningar för att vi i dödsorsaksregistret för diabetes skall exempelvis inkludera fler av de som avlider av hjärt- och kärlsjukdom och har diabetes, diskonterat att den kausala kopplingen mellan diabetes och hjärt- och kärlsjukdom är obestridlig. Tittar vi exempelvis på vårt dödsorsaksregister i Sverige så har vi årligen ca 2000 dödsfall som knyts direkt till diabetessjukdomarna men 10 000 personer avlider som har diabetes som underliggande orsak. Hur många av dessa som egentligen borde ha diabetes som egentlig dödsorsak vet vi inte, men ett flertal 11. Detta är inte cynism, det är vetenskap och det påvisar tydligare allvaret med diabetes. Många forskare och anställda på myndigheter har hållit med mig genom åren, men vi är inte alls där ännu. Nu lyfts detta åter i frågan COVID-19, hur många dör egentligen av eller med viruset? Lite paradoxalt lyfts denna fråga först nu i samband med pandemin.

Avslutningsvis tackar jag en följare och diabetespappa som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg, som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app alternativt skriver mitt swishnummer 1231576800. Tack.

References:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent, föreläsare och konsult
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Medtronic MiniMed 780G CE marked

13 June, 2020

Medtronic today announce CE marking of a new advanced, hybrid closed loop system, MiniMed 780G. The system is approved from 7 to 80 years at start and shipment starts this Fall in selected countries in Europe. Which countries remains to be communicated later.

The system gives both basal insulin and correction doses every five minutes, it’s not a full closed loop system with automatic boluses yet. This function will decrease the number of “highs and lows”, hypoglycemia and hyperglycemia. What is really cool and have been requested in the MiniMed 670G is personalization of the glucose target, here that is possible to as low as 5.5 mmol/l or 100 mg/dl. With the addition of Bluetooth® connectivity, the MiniMed 780G system will enable users and their care partners to see real-time glucose data and trends on compatible iOS and Android smartphones via apps. Additionally, healthcare providers will find that managing patients on the system is simple as there are only a few settings that need adjustment to enable optimal use of the technology. This connectivity has also been requested by some people with diabetes.

Medtronic has previously said they aim for a target of 80% Time In Range between 4-10 mmol/L, 72-180 mg/dl. MiniMed 670G has in several studies shown people in average have just above 70% Time In Range (for example 1). Details from trials will be presented this week at the virtual 80th Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Here is a short version.

First, results of the 90-day at home U.S. pivotal trial, studying adults and adolescents aged 14-75 years old, show the trial successfully met both safety and glycemic endpoints and demonstrated no occurrences of severe adverse events. The trial results include:

No severe hypoglycemia and diabetic ketoacidosis
Average A1C of 7.0%
Overall Time in Range (defined as 70-180 mg/dL) of 75%, with overall Time Below Range (defined as less than 70 mg/dL) of 1.8%
Overnight Time in Range of 82%, with overnight Time Below Range of 1.5%
Autocorrection contributing to 22% of all bolus insulin
Participants being in SmartGuard™ (closed loop) 95% of the time
Mean sensor glucose (SG) of 148 mg/dL overall, and 144 mg/dL at the default 100mg/dl target

Results from a study questionnaire also demonstrated high user satisfaction with 96% indicating it was easy to use. System requests for fingerstick blood sugars were also reduced by 46% when compared to the MiniMed™ 670G system.

Lastly, the lower target glucose and active insulin time (AIT) settings substantially improved Time in Range, without increasing hypoglycemia. Results across all pump settings exceeded ADA and ATTD international clinical consensus Time in Range guidelines.

Data from a second, randomized cross-over clinical trial based in New Zealand studied a more challenging patient group, including those with less-controlled diabetes and a younger patient population of children as young as seven years old, was also presented at the meeting. The results demonstrated improved outcomes for those on the Medtronic AHCL system when compared to a predictive low-glucose management (PLGM) algorithm, even for this patient group which entered the trial at a low baseline. The results included:

A 13 point overall improvement in Time in Range to 70.4%
A 0.4% overall decrease in Time Below Range (70mg/dL) to 2.1%
A 16% improvement in Time in Range overnight, due in large part to a 12% reduction in hyperglycemia
A 13.0% improvement in Time in Range to 70.2% at the default 100mg/dl target
Autocorrection contributing to 21% of all bolus insulin
Participants being in SmartGuard (closed loop) 95% of the time
Mean SG improvement of 10 mg/dL overall

The study met primary endpoints (increasing overall Time in Range), as well as secondary endpoints (decreasing overall time above and below range). Patients also reported through a study questionnaire being highly satisfied with their experience overall, with 95% agreeing that the system was easy to use and 85% agreeing that the system improved their quality of life.

Official press release 2 and the results from the trials 3.

References:

Hans Jönsson
Scientific Diabetes Writer and Lecturer
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Medtronic annonserade för bara ett par timmar sedan att de fått CE-märkning av ett nytt, avancerat closed loop-system. MiniMed 780G är en hybrid av ett closed loop-system, och är initialt godkänt från 7 till 80 år. Leveranser startar redan hösten 2020 i utvalda länder i Europa, vilka är inte ännu kommunicerat. En annars normalt insatt person bekräftade för mig att avsikten är att Sverige ska vara ett av de första länderna. Förutsatt att förhandlingen går enligt plan.

Systemet fungerar så att det både ger basalinsulin men även korrektionsdoser var femte minut, så inte ännu ett fullskaligt closed loop-system med automatiserad bolus. Detta finns endast med Nightscout, det vill säga Do It Yourself (DIY). Det är naturligtvis dit vi går även med kommersiella lösningar, som jag skrev i en omfattande artikel för två år sedan. En av mina mest lästa 1. MiniMed 780G kommer dock naturligtvis minska höga och låga värden, hypo- och hyperglykemier. Att jämföras med MiniMed 670G som alltså inte ger bolus utan om glukosvärdet ökar kan den till viss del öka basalen för att försöka ta ner värdet, men om det sticker iväg så är det otillräckligt och en korrektiondsos behövs, en bolus.

Något som är riktigt coolt och jag vet efterfrågats på MiniMed 670G är möjligheten att välja ett individuellt målvärde som pumpen eftersträvar, här är det möjligt att välja ett mål ner till 5,5 mmol/L. Mycket bra. Sedan har MiniMed 780G även bluetooth vilket möjliggör att se glukosvärden och trender på kompatibla telefoner med en app. Medtronic menar även att sjukvårdspersonalen kommer ha lätt att hantera och utbilda personer på systemet då det endast är ett fåtal inställningar som måste göras för att optimera systemet för individen. Detta gällande blåtands-kompatibilitet vet jag har efterfrågats likväl.

Medtronic har tidigare annonserat att de strävar efter ett mål om 80% Time In Range mellan 4-10 mmol/L. Som jämförelse kan sägas att nuvarande hybrid closed loop från Medtronic, 670G, i flera studier visat ett genomsnitt om precis över 70% Time In Range (exempelvis 2). Detaljer från flera studier kommer presenteras denna vecka på amerikanska diabetesförbundets virtuella kongress. Här ett kort första pressmeddelande.

Först resultatet av ett 90-dagarstest i USA där vuxna och unga vuxna (ålder 14-75 år) haft MiniMed 780G i hemmet, det vill säga utanför klinik och i vardagsmiljö. Studien visade att pumpen var säker och man nådde det man avsåg att visa gällande glukosmål, och inga allvarliga tillbud inträffade. Korta punkter:

Inga allvarliga hypoglykemier eller DKA, diabetes ketoacidoser
Genomsnittligt HbA1c om 7.0%, motsvarande 53 mmol/mol
Time In Range (här 4-10 mmol/L) om 75% med bara 1.8% spenderat under 4 mmol/L
Time In Range nattetid 82%, och under 4 mmol/L 1.5%
Autokorrigering stod för 22% av all bolus
Deltagarna spenderade 95% av tiden SmartGuard™ (closed loop)
Genomsnittligt sensorglukos 8,2 mmol/L och för de som använde målet om 5,5 mmol/L var snittet 8 mmol/L

Ett frågeformulär visade hög nöjdsamhet där 96% tyckte systemet var enkelt att använda. Mycket intressant, i jämförelse med MiniMed 670G minskade kontrollstick i fingret med hela 46%.

Hos de som använde det lägsta möjliga målet för glukos om 5,5 mmol/L så ökade tiden spenderad inom målområdet 4-10 mmol/L utan att hypoglykemier ökade. Resultatet motsvarade i samtliga fall de internationella mål för Time In Range som definierats av ADA och ATTD.

Data från en annan randomiserad studie från Nya Zealand utfördes på en något mer intressant grupp patienter, såsom de med inte lika välreglerad diabetes samt barn från 7 års ålder. I jämförelse med MiniMed 640G. Resultatet:

Förbättrad Time In Range om 13% till 70.4%
Minskad tid spenderad under 4 mmol/L från 2.5% till 2.1%
16% förbättrad Time In Range nattetid, framförallt beroende på 12% minskning av hypoglykemier
13% förbättrad Time In Range vid nyttjande av målet om 5,5 mmol/L
Autokorrigering stod för 21% av all bolus
95% av tiden spenderades i SmartGuard, closed loop
Förbättrat genomsnittligt glukos om 0,6 mmol/L

Studien nådde endpoints, det vill säga vad man avsåg visa, och hög nöjdsamhet även här.

Officiellt pressmeddelande 3 och kort sammanfattning av försöken här 4.

Slutligen tackar jag åter en följare av mig, en diabetespappa, som på eget initiativ gjorde en QR-kod som “genväg” ifall man vill stödja mitt arbete genom att swisha mig. Alternativt slå numret 1231576800.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Risks with COVID-19 and diabetes

7 May, 2020

In the beginning of 2020 we learned about a new coronavirus that later was called SARS-CoV-2 and the infection caused by the virus was named COVID-19. Already in February the first studies was published, and as one of the major risk factors diabetes was mentioned which approximately 30% of the people who died had, often together with comorbidities. Here I will show you the association for severe infection and death is to type 2 diabetes and not at all type 1 diabetes, hereby named autoimmune diabetes.

The 30^th of January The World Health Organization, WHO, declared COVID-19 a pandemic. I immediately saw a pattern in the first papers that this seemed to be type 2 diabetes, one of the first major studies was published in 24^th of February (1). As of today we don’t have any detailed study but we have enough to see it´s not related autoimmune diabetes, but type 2 diabetes. The two major issues with this that shed a light on the differences between the diseases are:

We cannot lump 425 million people with diabetes in the world together as one individual. Autoimmune diabetes and type 2 diabetes is totally different diseases (2), which is now more obvious than ever. The both diseases are heterogeneous as well.
Autoimmune diabetes is a severe disease that unfortunately affects children a lot. In Sweden, where I´m based, it´s the most severe common disease that affects children. We have the second highest incidence (new cases) in the world after our neighbour Finland. We don´t know what causes the disease, we can´t prevent it and have no cure (3, 4, 5, 6). The condition affects a lot in the life of the family as well, and the psychological impact is highly underestimated by many. I was afraid of the reaction in children who often understands more than people realize. I realized I need to dig into this topic, I have posted hundreds of posts over the past ten weeks, with facts.

ARE PEOPLE WITH DIABETES IMMUNOCOMPROMISED PER SE?

I had planned to write a comprehensive article about the immune system in diabetes and risk for viruses, infections and influenza for a long time, it was obviously great timing. That piece is not about COVID-19. Interestingly I often gets positive comments from HCP´s and researchers about my work but I have never got so much positive feedback. I published this in the end of March 7. As you see we don´t know all and more studies are needed, but it seems a higher HbA1c can increase the risk but particularly if having complications and/or comorbidities. Age and duration of diabetes have impact too.

IS COVID-19 DIFFERENT IN CASE OF DIABETES?

Importantly regarding the quite explicit associations in the first data between COVID-19 and what I saw as type 2 diabetes and the metabolic syndrome, correlation is not causality so I needed to find out more. I went to Chinese researchers who were amazingly quick to publish papers. I asked all that actually mentioned diabetes to try to make a sub analysis and distinguish autoimmune diabetes and type 2 diabetes. I got positive response from several of them, I was though aware of that autoimmune diabetes is rare in China who has one of the lowest rate in the world with an incidence of 1.9/100 000 children 0-14 year. In total, all age groups, estimated to 0.93/100 000. Despite increase still a rare disease. Paper from 2018 8.

At the same time, in the beginning of March, Italian media commented an analysis of the 102 first deaths in Italy from the Istituto Superiore di Sanità (ISS), Italy’s public institution within public health. I got it from a Swedish mother to a child with autoimmune diabetes living in Italy. Despite a small sample the trend continued and the 19^th of March I made this:

Italy gained my interest since autoimmune diabetes is more common there than in China, I got in touch with ISS and several researchers and MD’s. According to the International Diabetes Federations diabetes atlas about 16 000 children 0-19 year have autoimmune diabetes (9). Professor Francesco Chiarelli and Professor Valentino Cherubini told me the number is slightly higher with ~20 000 children below 18 years, and Francesco confirmed to me that approximately 200 000 people in total have autoimmune diabetes in Italy. With a population of about 60 million people the prevalence of autoimmune diabetes is about 0.3% in the country and 6% have type 2 diabetes (10). So with such a tragic development in mainly the Northern part of Italy with 29 000 deaths as of the 5^th of May (11) it should be possible to see if autoimmune diabetes is a risk factor too.

ISS updated analysis of deaths twice a week and now once a week. They referred to diabetes as one of the most common underlying diseases but in my frequent contact with them several times I asked if any deaths that had the autoimmune form, they said no. They actually changed the column from diabetes to type 2 diabetes at least partly because of me and still, about 2000 deaths analysed, they don´t have anyone with autoimmune diabetes that have died. Doing some math, with a prevalence of 0.3% of autoimmune diabetes that should be about six people that have had died. What I was particularly interested of was of course to see if people with autoimmune diabetes was over represented or if the association I saw was true – it was more or less only related to type 2 diabetes. At that time, Francesco and Valentino had insight in the statistics for children with autoimmune diabetes, and in the latest update the 18^th of April they replied:

So, if the risk was only related to higher HbA1c we should have seen more people with autoimmune diabetes of course. ISS has also shown since early in their work that about 96% of the people died of COVID-19 had at least one comorbidity and 61% had three or more, see the latest file 12.

A few days ago the first larger study from USA was published, where the researchers analysed 5700 people hospitalized with COVID-19 in New York City Area. The association was similar, about 34% had diabetes but here the authors wrote “Assessed based on diagnosis of diabetes mellitus and includes diet-controlled and non-insulin dependent diabetes.” This was the first time anybody tried to be more diligent. The paper: 13.

I’m biased as a Swede, stating we have certain control of people dying. We are not unique, but due to our personal identity number and our detailed cause of death register from The National Board of Health and Welfare we have better control of people dying than most countries in the World. I have had frequent contact with several people there for years, writing about the yearly published statistics of deaths. In November 2019 in English too 14. Since Sweden now has 2 900 deaths of COVID-19 and diabetes is mentioned here as well, without separating it even though I have tried to make them do that, I chose the other way around. I asked National Board of Health and Welfare how detailed information they have so far, they have analysed 2 500 deaths but not distinguished autoimmune diabetes and type 2 diabetes. I purchased that service from them, this is the result so far:

So about 1% of the deaths had type 1 diabetes compared to the prevalence of the disease in the population of 0.6%, and almost all that died who had diabetes had type 2 diabetes. Of the 35 people in Sweden that died and had autoimmune diabetes, 25 were 75 years and above. Autoimmune diabetes does not offer a protection to severe disease or death of course, but the case is that in fact in almost all other cases it´s rather the opposite that it´s much higher risk with autoimmune diabetes than type 2 diabetes. The disease is severe, type 2 diabetes as well, but all headlines about autoimmune diabetes are in general devastating. But for once the increased risk with COVID-19 is not related to autoimmune diabetes, even though we don´t have more detailed studies we have enough information to say that. I was though a bit surprised to find that not more people who died had autoimmune diabetes since some have had the disease for a long time, and the risk obviously increases with comorbidities and age. You can speculate that those who died had complications or other diseases but that we don´t know, further evaluation will be done later.

Important is also at the other side to look at type 2 diabetes as well. Considering the prevalence of type 2 diabetes in the population in some countries, particularly in the age group more affected, it´s not a major deviation, for example in Italy. Here is an interesting paper looking into this 15. Another study from Italy looked into the characteristics of people in the ICU and the outcome. About 17% of people in the ICU had type 2 diabetes but 32% of the people who died (16). I don´t compare the same sample naturally, but that diabetes with comorbidities can worsen the outcome is well-known. Having that said, it´s not only about diabetes, and giving the prevalence of diabetes in the population all are not at risk. Looking in Sweden, far from the end of the pandemic for sure, but 642 people of the 2500 dies so far had type 2 diabetes, of approximately 400 000 people with the disease.

ANOTHER HYPOTHESIS

Last but not least, many have tried to find a possible explanation between risk for severe illness or death of COVID-19 if having diabetes, instead of trying to look further in the data. The most popular thesis is angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), which is expressed by epithelial cells of the lung, intestine, kidney, and blood vessels. The theory is that expression of ACE2 is substantially increased in patients with type 1 or type 2 diabetes, who are treated with ACE inhibitors and angiotensin II type-I receptor blockers (ARBs). That correlation is weak. “In this large, population-based study, the use of ACE inhibitors and ARBs was more frequent among patients with Covid-19 than among controls because of their higher prevalence of cardiovascular disease. However, there was no evidence that ACE inhibitors or ARBs affected the risk of COVID-19.” 17

Another interesting paper in this topic:

“Results: Of the 1178 patients with COVID-19, the median age was 55.5 years (interquartile range, 38-67 years) and 545 (46.3%) were men. The overall in-hospital mortality was 11.0%. There were 362 patients with hypertension (30.7% of the total group; median age, 66.0 years [interquartile range, 59-73 years]; 189 [52.2%] were men), of whom 115 (31.8%) were taking ACEI/ARBs. The in-hospital mortality in the patients with hypertension was 21.3%. The percentage of patients with hypertension taking ACEIs/ARBs did not differ between those with severe and nonsevere infections (32.9% vs 30.7%; P = .65) nor did it differ between nonsurvivors and survivors (27.3% vs 33.0%; P = .34). Similar findings were observed when data were analyzed for patients taking ACEIs and those taking ARBs.” 18

Some organisations was quick to meet this too:

European Society of Hypertension: 19
International Society of Hypertension: 20
European Society of Cardiology: 21

SUMMARY

Autoimmune diabetes and type 2 diabetes are both heterogeneous diseases, but also totally different from each other. It´s about time we change the name of type 1 diabetes, autoimmune diabetes is perhaps not the best alternative but describes what it is and it´s easier to ensure a change that is not to huge. I have worked hard for years to establish the name autoimmune diabetes in Sweden, together with some researchers of whom some belongs to the highest ranked in the world.

Media has a huge responsibility here too. We can´t expect them to understand all diseases, but if writing about diabetes we require some sort of fact check, particularly in such a topic. The downside is that these headlines that have been going on in almost ten weeks, “about a third of those who died from COVID-19 had diabetes”, cause a totally unnecessary anxiety, in children too. I have received a lot of messages over the past few weeks regarding to children, COVID-19 and the reaction. This is beyond sad.

Personally I´m happy and impressed we see such a huge amount of scientific papers in such a short time, but many have an erratic behaviour or more, interpretation. It seems some researchers and journalists have to learn the difference between correlation and causality, before frightening people with just a shred of science. If I who works on my own with zero resources can get more details, they could as well.

Try to not panic but listen to national recommendations.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer and lecturer
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Risker med COVID-19 och diabetes avser typ 2 diabetes och inte autoimmun diabetes/typ 1 diabetes.

I början av 2020 blev vi varse ett nytt coronavirus som senare benämndes SARS-CoV-2 och infektioner viruset kan orsaka för COVID-19. Redan i februari publicerades de första studierna, och som en de främsta riskfaktorerna nämnde diabetes som ca 30% av de som avlidit hade, ofta tillsammans med andra sjukdomar. Här kommer jag visa att sambandet för allvarlig infektion och död handlar om typ 2 diabetes och inte typ 1 diabetes, den senare diabetesformen hädanefter kallad autoimmun diabetes.

Den 30 januari klassificerade världshälsoorganisationen, WHO, COVID-19 som en pandemi. Redan tidigt noterade jag ett visst mönster i de första studier som publicerades, som tydde på att diabetes som korrelation handlade om typ 2 diabetes. Detta syntes redan den 24 februari i en av de tidiga studierna som fick stor uppmärksamhet (1). Fortfarande saknas detaljerade studier men vi har tillräckligt för att se att det inte handlar om autoimmun diabetes utan typ 2 diabetes. Två stora problem med detta som åter belyser skillnaderna mellan sjukdomarna:

Vi kan inte klumpa ihop 425 miljoner människor med diabetes i världen som en individ. Autoimmun diabetes och typ 2 diabetes är helt olika sjukdomar, som i detta fallet är mer tydligt än någonsin (2). Båda sjukdomarna är i sin tur heterogena, det skiljer sig även mellan individer.
Autoimmun diabetes är en allvarlig sjukdom som drabbar barn hårt. I Sverige är det den vanligaste, allvarliga sjukdom som drabbar barn. Vi har världens näst högsta incidens (nya fall) efter vårt grannland Finland. Vi vet inte vad som orsakar sjukdomen, vi kan inte preventivt förhindra den och än mindre bota den (3, 4, 5, 6). Sjukdomen påverkar hela familjer likväl, och psykologisk påverkan är kraftigt underskattad av många. Jag insåg att detta kan komma bli ett problem och bestämde mig för att gå till botten med detta och har sista tio veckorna postat hundratals inlägg i ämnet.

HAR VERKLIGEN MÄNNISKOR MED DIABETES ETT NEDSATT IMMUNFÖRSVAR PER SE?

Jag hade sedan länge planerat att skriva en omfattande artikel om immunförsvaret vid diabetes och risken för virus, infektioner och influensa, tajmingen blev plötsligt god. Den artikeln handlar alltså inte om COVID-19. Intressant nog får jag ofta positiv feedback även från sjukvårdspersonal och forskare som läser mina artiklar men jag har aldrig erfarit så mycket fina vitsord. Jag publicerade den i slutet av mars 7. Som du ser vet vi inte allt, immunförsvaret är komplext och fler studier behövs, men det verkar som att ett högre HbA1c ökar risken men i synnerhet tillsammans med etablerade komplikationer och/eller samsjuklighet. Ålder och duration av diabetes, hur länge man haft sjukdomen, verkar spel in också.

ÄR COVID-19 ANNORLUNDA I FALLET DIABETES?

Viktigt gällande det tydliga sambandet i den första datan mellan COVID-19 och vad jag tolkade som typ 2 diabetes och metabola syndrom, korrelation är inte kausalitet så detta behövde synas djupare. Jag gick till kinesiska forskare som var fantastiskt snabba på att publicera studier på löpande band. Jag bad alla som nämnde diabetes att titta djupare och försöka särskilja olika typer av diabetes, flera responderade positivt, dock var jag medveten om autoimmun diabetes är ovanligt i Kina som är ett av de länder i världen med lägst incidens med 1.9 barn som insjuknar årligen per 100 000 i åldern 0-14 år. I alla åldersgrupper beräknas incidensen till 0.93/100 000, så även om en ökning noterats en väldigt ovanlig sjukdom (8).

Samtidigt, i början av mars, skrev italiensk media om den initiala analysen av de första 102 dödsfallen av Istituto Superiore di Sanità (ISS), den italienska hälsomyndigheten. Jag fick den skickad från en svensk diabetesmamma som bor i Italien, jag översatte statistiken och publicerade den. Senare i mitten av mars var gruppen lite större om 355 personer, och trenden visade sig fortsätta:

Italien har intresserat mig mer än Kina med anledning av att autoimmun diabetes är vanligare i Italien, så jag knöt kontakt med flera forskare, läkare och ISS tidigt. Enligt det internationella diabetesförbundets diabetes atlas så har ca 16 000 barn 0-19 år autoimmun diabetes i Italien 9). Professor Francesco Chiarelli och professor Valentino Cherubini berättade dock för mig att det riktiga antalet är något högre med ~20 000 barn under 18 år, och Francesco bekräftade för mig att ungefär 200 000 personer totalt sett har autoimmun diabetes i landet. Med en befolkning om ca 60 miljoner människor är alltså prevalensen, förekomsten, av autoimmun diabetes ca 0.3% och ungefär 6% av befolkningen har typ 2 diabetes (10). Så med en sådan fruktansvärt tragisk utveckling i norra Italien med idag 29 000 dödsfall (11) så borde det gå att utröna om autoimmun diabetes de facto är en riskfaktor för allvarlig sjukdom och dödsfall.

ISS uppdaterade tidigare sina analyser av de som avlidit två gånger per vecka men nu en gång per vecka. De refererade tidigt till diabetes som en av de vanligast förekommande underliggande sjukdomarna och därför frågade jag om någon hade den autoimmuna formen av diabetes, de svarade nej. De ändrade faktiskt benämning från diabetes till typ 2 diabetes åtminstone delvis tack vare mig och fortfarande, med idag 2000 analyserade dödsfall, har de ingen med autoimmun diabetes som avlidit. Lite förenklad matematik, med en prevalens om 0.3% av autoimmun diabetes så borde ca sex personer av de som avlidit haft sjukdomen. Mitt huvudsakliga intresse var naturligtvis att primärt se om autoimmun diabetes var överrepresenterad som underliggande sjukdom bland de som avlidit eller om det samband jag sett stämde – att det handlade närmast uteslutande om typ 2 diabetes. Vid tidpunkten hade även Francesco och Valentino insyn i registret över barnen med autoimmun diabetes, och i den senaste uppdateringen den 18 april svarade de:

Så, om risken allena korrelerade med förhöjt HbA1c borde vi sett fler med autoimmun diabetes bland dödsfallen. ISS har också fortlöpande visat att 96% av de som avlidit i Italien av COVID-19 har minst en underliggande sjukdom och 61% har tre eller fler, senaste uppdateringen här 12.

För ett par dagar sedan publicerades den första större studien från USA, där forskarna analyserat 5700 personer som fått sjukhusvård i New York. Sambandet var samma, ungefär 34% hade diabetes men dessa författare skriver ut “Assessed based on diagnosis of diabetes mellitus and includes diet-controlled and non-insulin dependent diabetes.” Detta är första gången någon förtydligat. Studien: 13.

Som svensk är jag naturligtvis biased som statuerar att vi har god kontroll över de som avlider. Vi är inte unika, men tack vare personnumren och vårt världsunika dödsorsaksregister från Socialstyrelsen har vi, som Anders Tegnell sagt upprepade gånger, bättre kontroll på de som avlider än de flesta länder i världen. Jag har haft kontinuerlig kontakt med flera personer på Socialstyrelsen i flera år, jag är exempelvis ensam om att detaljerat årligen på hösten rapportera om publiceringen av det stora dödsorsaksregistret, med en diabetesvinkel. Detta har jag gjort vid fem gånger tillfällen hittills. Då Sverige nu har 2900 dödsfall av COVID-19 och diabetes har omnämnts flitigt även här, inte separerat autoimmun diabetes trots idoga påtryckningar av mig på myndigheter och många personer, så valde jag att gå andra vägen. Jag fick till Socialstyrelsen som har analyserat 2500 dödsfall hittills men alltså inte särskiljt autoimmun diabetes och typ 2 diabetes, så jag beställde och köpte denna data av dem. Hittills ser det ut så här:

Så ungefär 1% av de som avlidit hade typ 1 diabetes, att jämföras med prevalensens i befolkningen om ca 0.6%, och i princip alla som avlidit och hade diabetes hade således typ 2 diabetes. Av de 35 personer som avlidit i Sverige och hade autoimmun diabetes så var 25 personer över 75 år. Man kan alltså utgå från att dessa haft sjukdomen länge, likväl fortsatt tragiskt naturligtvis liksom oavsett vem som dör för tidigt. Autoimmun diabetes ger naturligtvis inget skydd mot allvarlig sjukdom eller dödsfall, men i närmast alla andra fall autoimmun diabetes genererar rubriker i traditionell media handlar det om förhöjda risker och förtida död. Sjukdomen är allvarlig, liksom all diabetes, men för ovanlighetens skull handlar inte krigsrubrikerna denna gång om autoimmun diabetes vilket är exceptionellt viktigt att då belysa. Jag törs inte endast säga detta nu, jag har sagt det i två månader men för varje dag har detta blivit tydligare, även om vi inte har detaljerade studier så har vi mer än tillräckligt. Jag var dock en gnutta förvånad att inte se fler avlidna som faktiskt hade autoimmun diabetes eftersom flera i Sverige haft sjukdomen länge, och risken ökar uppenbarligen med samsjuklighet och komplikationer samt högre ålder, enligt tidigare studier. Man kan anta att de som avlidit som hade autoimmun diabetes hade komplikationer och/eller andra sjukdomar men det vet vi inte idag, det får framtida studier utvisa. Kanske införandet av teknik har en betydelse, att fler idag har sensorbaserad glukosmätning och utvecklingen senaste åren gällande HbA1c tack vare detta paradigmskifte är fantastiskt 14. Vi har erkänt god diabetesvård i Sverige dessutom, förutsättningarna skiljer sig mellan länderna. Som jag skriver i min omfattande artikel om risk för virus, infektioner och influensa i allmänhet är immunförsvaret komplext och vi vet inte vad som är hönan och ägget – det vill säga, vad är mest avgörande för eventuellt högre risk. Om inte förr så lär detta vara av intresse för forskare att titta djupare på nu.

Likväl viktigt är även från motsatt håll, det vill säga att titta på de som har typ 2 diabetes. Diskonterat prevalensen av typ 2 diabetes bland befolkningen i vissa länder, i synnerhet i de högre åldersgrupper som berörs, så är det inga stora skillnader i exempelvis Italien. Här är en intressant mindre översiktsartikel som handlar om detta 15.

En annan intressant studie från Italien tittade på profilen av de som hamnat på IVA och utfallet. Ungefär 17% av de på IVA hade typ 2 diabetes men 32% av de som avlidit (16). Jag jämför här inte samma underlag och grupp, men att diabetes med samsjuklighet kan förvärra utgången är välkänt. Med det sagt, det handlar inte om diabetes allena, och givet prevalensen av diabetes hos befolkningen så löper naturligtvis inte alla ökad risk. Tittar vi på Sverige, långt från slutet av denna pandemi förstås, så har alltså 642 av de 2500 som analyserats bland dödsfallen diabetes, av ungefär totalt 400 000 personer med diabetes i befolkningen.

EN ANNAN HYPOTES

Sist men inte minst, många har försökt finna en möjlig förklaring mellan risken för allvarlig sjukdom och död av COVID-19 om man har diabetes, istället för att titta på den data vi faktiskt har. Lite ”inte se skogen för alla träden”, tycker jag. Den mest vanligt förekommande tesen handlar om angiotensinkonvertas-2, som uttrycks av epitelceller i lungorna, tunntarmar, njurar och artärer och vener. Teorin bottnar i att detta uttryck är ökat hos personer med både autoimmun diabetes och typ 2 diabetes, som behandlas med de vanliga blodtryckssänkande läkemedlen ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare, ARB. Den korrelationen är svag hittills: “In this large, population-based study, the use of ACE inhibitors and ARBs was more frequent among patients with Covid-19 than among controls because of their higher prevalence of cardiovascular disease. However, there was no evidence that ACE inhibitors or ARBs affected the risk of COVID-19.” 17

En annan ny och intressant publikation i ämnet: “Results: Of the 1178 patients with COVID-19, the median age was 55.5 years (interquartile range, 38-67 years) and 545 (46.3%) were men. The overall in-hospital mortality was 11.0%. There were 362 patients with hypertension (30.7% of the total group; median age, 66.0 years [interquartile range, 59-73 years]; 189 [52.2%] were men), of whom 115 (31.8%) were taking ACEI/ARBs. The in-hospital mortality in the patients with hypertension was 21.3%. The percentage of patients with hypertension taking ACEIs/ARBs did not differ between those with severe and nonsevere infections (32.9% vs 30.7%; P = .65) nor did it differ between nonsurvivors and survivors (27.3% vs 33.0%; P = .34). Similar findings were observed when data were analyzed for patients taking ACEIs and those taking ARBs.” 18

Samtliga organisationer inom professionen var snabba med att bemöta detta, och tydligt varna för att inte irrationellt upphöra att ta sin medicin.

European Society of Hypertension: 19
International Society of Hypertension: 20
European Society of Cardiology: 21

SUMMERING

Autoimmun diabetes och typ 2 diabetes är båda heterogena sjukdomar, men också väldigt olika. Det är faktiskt på tiden att vi ändrar namn på typ 1 diabetes, autoimmun diabetes är inte perfekt men vi kan inte sikta mot stjärnorna. Ett namn som skiljer sig för mycket från nuvarande är inte möjligt att driva igenom samtidigt som autoimmun diabetes beskriver vad sjukdomen de facto är. Jag har drivit detta hårt sedan jag startade Diabethics, tillsammans med flertalet forskare varav ett par tillhör de främsta i världen.

Jag har upprepade tillfällen varit kritisk mot media, även i den intervju Sveriges Radio Värmland gjorde med mig. De har ett tungt ansvar i detta. Vi kan inte kräva att de ska förstå sig på alla sjukdomar, men skriver man om diabetes så kan vi utkräva någon form av faktagranskning/eftersökning, i synnerhet i denna situation och detta viktiga och känsliga ämne. Baksidan är den att dessa krigsrubriker nu pågått i tio veckor, likt ”en tredjedel av de som avlidit av COVID-19 hade diabetes”, orsakar enormt med onödig oro, inte minst hos barn. Jag har aldrig fått så mycket meddelande som senaste veckorna och i synnerhet rörande barn, COVID-19 och responsen. Detta är bortom sorgligt.

Personligen är jag både glad och imponerad över att vi på rekordtid ser så oerhört stora mängde studier, men många beter sig nyckfullt. Det verkar uppenbart att många journalister och forskare bör lära sig skillnaden mellan korrelation och kausalitet, innan man skrämmer livet ur människor. Konsekvensanalys är ett ord att lära sig likväl. Om jag som arbetar helt ensam utan några som helst resurser kan finna fakta bakom rubrikerna så kan även de, även om jag har ett bättre utgångsläge med kunskap om diabetes. Jag tycker dessutom denna situation gällande risken vid typ 2 diabetes åter aktualiserar frågan om tekniska hjälpmedel. Som många vet så får en del med flerdosbehandlad (insulin) typ 2 diabetes möjlighet till sensorbaserad glukosmätning, tyvärr går det för långsamt. Införandet av dessa hjälpmedel är inget magiskt som förändrar möjligheten, men en av flera lämpliga åtgärder tycker jag.

Igen – försök att inte drabbas av panik och lyssna på rekommendationerna.

Slutligen tackar jag åter en följare av mig, en diabetespappa, som på eget initiativ gjorde en QR-kod som “genväg” ifall man vill stödja mitt arbete genom att swisha mig. Alternativt slå numret 1231576800.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Diabetes does not mean being immunocompromised

24 March, 2020

We with diabetes have since at least 35 years heard that we are, no matter type 1 or 2 diabetes, more susceptible for infections, viruses and influenza. I have personally read an enormous amount of papers that state that, but the majority are epidemiological looking at a huge group of people with diabetes. For me this is inconclusive, just a reminder that it might be so for some people. Should we really look at 425 million people in the world with diabetes as a homogenous group? (1) Of course not. But since there seems to be some association between diabetes and infections, viruses and influenza, what could be the reason? The last weeks I have spent a lot of time digging into this field of research. The evidence clearly point at a possible correlation: hyperglycemia over time, expressed as a higher HbA1c, and comorbidity. The questions that remains to be answered are if increased HbA1c itself can weaken the immune system? If so, at what level could that start to develop? Or is it rather comorbidity to blame, which often is a cause of elevated HbA1c over time? What impact has longer duration and higher age, since chances were different many years ago?

To write this article I did something I normally don´t do. I have a huge network of researchers around the globe, many belongs to the most competent in the world and among the highest ranked at Expertscape (2). I asked them for help: have I missed some papers? Some sent me to other researchers, some agreed on my thesis. I have had contact with many from Seattle in US to Beijing. It didn´t add data or evidence, but strengthen my thesis and was indeed many interesting discussions.

1. IMMUNE SYSTEM

The human immune system is a very complex process with many tasks, the main is to prevent infection, or limit the impact. There are numerous innate immune cell types in the entire body that have a specific function, and they mostly differentiate within the bone marrow. Continuously new cells are born from stem cells. The immune system is divided in two parts: the innate and the adaptive immune system. The innate is present from birth and is nonspecific, meaning anything that is identified as foreign or non-self is a target for an immune response. The innate immune system can´t distinguish between different bacteria and viruses. The innate immune cells are for example neutrophils, eosinophils, basophils, mast cells, monocytes, dendritic cells and macrophages. Everything about the immune system is great described at the US National Institute of Allergy and Infectious Diseases website 3.

The adaptive immune cells are more specialized with lymphocytes, mainly B-cells and T-cells, that have receptors that identify specific antigens. Antigen (antibody generator) is any substance that causes your immune system to produce antibodies against it. This means your immune system does not recognize the substance, and trying to get rid of the intruder. There are several different types of T-cells, as helper T-cells (pictured at top in this article) and cytotoxic T-cells (killer cells, CD8+). T-cells are taught in the small organ thymus how to recognize foreign subjects and destroy them, and can only leave the thymus if not reacting to the body´s owns antigens. The lifespan of a T-cell is about seven weeks. Helper T-cells (CD4+) affect the B-cells and tells them to produce antibodies, and they are considered as the immune cells that produce most cytokines. Cytokines are small proteins responsible for signalling in the immune system, for example IL-1, TNF, IL-6, IL-4, IFN and IL-10. Some cytokines are considered as pro inflammatory and some anti-inflammatory (4). A subgroup of T-cells called regulatory T-cells or Treg´s inhibit other T and B-cells to attack the body´s healthy tissue, and destroy some if necessary. This fails sometimes and can lead to different autoimmune diseases. One example is in autoimmune diabetes/type 1 diabetes, when autoreactive T-cells manage to avoid the Tregs and suddenly sees the beta cells as foreign, and kills them (5). The biomarkers for autoimmune diabetes, five different form of autoantibodies (antibodies attack foreign subjects, autoantibodies own healthy tissues), are today believed to have less role in the destruction of the beta cells but the link to the autoimmune process is established. University of Southern California has some easy to understand material as well 6.

2. DIABETES AND RISK FOR INFECTIONS, INFLUENZA AND VIRUSES

There are many different forms of diabetes with different etiology, dominated by autoimmune diabetes and type 2 diabetes (5). The immune system might act different due to the fact of the autoimmune reaction occurring in autoimmune diabetes, unfortunately we are lack of separate papers in that sense. Some means that since autoimmune diabetes occur due to a mistake by the immune system who overreact, we have an immune system that is to efficient. It may be but the evidence for that is still weak. There are though some paper that have looked at the immune system in diabetes sine many years, I have read loads of papers but include those I find interesting or that actually add some knowledge. Particular focus at human studies.

Here follows some mixed papers, in fact almost none distinguish between autoimmune diabetes and type 2 diabetes. Please also note that all papers have sources that might be interesting as well, I have read many of them too. Let´s take a look at some systematic review, in general highest in the evidence hierarchy but in this case when we want to see details why an eventual association would occur, that type of study doesn´t answer that question since it just can find correlations. But still important.

A systematic review from 2013 showed a correlation between a severe or complicated influenza and diabetes. Populations at risk for severe or complicated influenza illness: systematic review and meta-analysis. “Conclusion: The evidence supporting risk factors for severe outcomes of influenza ranges from being limited to absent. This was particularly relevant in the relative lack of data for studies on non-2009 H1N1 pandemics and for seasonal influenza. The level of evidence was low for any risk factor, obesity, cardiovascular diseases, and neuromuscular disease, and was very low for all other risk factors.” 7

A systematic review from 2017, The association between diabetes mellitus and incident infections: a systematic review and meta-analysis of observational studies.” Our study supports the hypothesis that diabetes affects immunity leading to a higher chance of developing multiple types of infections. Indeed, our meta-analysis of adjusted results from both CS and CCS found statistically significant associations among all outcomes. These findings are supported by a large body of pathophysiological evidence across our outcomes of interest. In general, diabetes is known to affect healing, and hyperglycemia affects coagulation, fibrinolytic function, lipid metabolism and endothelial function. Moreover, hyperglycemia decreases function of neutrophils and monocytes by way of impaired chemotaxis, adherence, phagocytosis and other immune system impairment. In addition, people with diabetes are at higher risk of infections with certain microorganisms, mainly Streptococcus (Group A&B Streptococcus) and Staphylococcus.” 8

A mini-review from 2010, Diabetes and infection: Is there a link? “Collectively, the data show that there seems to be a tendency for hyperglycemia itself to impair the antibacterial function of neutrophils, while insulin was shown to restore and even enhance the inflammatory response in other trials.” 9

Let us look at some other papers I found interesting, mainly observational studies. I focus below mostly at studies that have tried to go deeper than just saying diabetes increase the risk for influenza and similar. I looked for a possible answer, there are studies that have found more intriguing information.

A few years ago a paper came with a new theory in type 2 diabetes, about dicarbonyls, performed in a dish in a lab. I have not seen anything after this, but a bit interesting. Modification of β-Defensin-2 by Dicarbonyls Methylglyoxal and Glyoxal Inhibits Antibacterial and Chemotactic Function In Vitro. “What appears to happen, say researchers, is that the high glucose levels associated with type 1 and type 2 diabetes unleash destructive molecules that hamper the body’s natural immune defenses that fight infections.” 10

1999 and the paper Immune dysfunction in patients with diabetes. ”In conclusion, disturbances in cellular innate immunity play a role in the pathogenesis of the increased prevalence of infections in DM patients. In general, a better regulation of the DM leads to an improvement of cellular function. A second important mechanism is the increased adherence of the microorganism to diabetic cells. Furthermore, some microorganisms become more virulent in a high glucose environment.” 11

From 2012, Infections in patients with diabetes mellitus: A review of pathogenesis. “Regarding the mononuclear lymphocytes, some studies had demonstrated that when the glycated hemoglobin (HbA1c) is <8.0%, the proliferative function of CD4 T lymphocytes and their response to antigens is not impaired.” 8% in HbA1c in DCCT standard is similar as 64 mmol/mol, see my converter here 12. Further, “In general, infectious diseases are more frequent and/or serious in patients with diabetes mellitus, which potentially increases their morbimortality. The greater frequency of infections in diabetic patients is caused by the hyperglycemic environment that favors immune dysfunction (e.g., damage to the neutrophil function, depression of the antioxidant system, and humoral immunity), micro- and macro-angiopathies, neuropathy, decrease in the antibacterial activity of urine, gastrointestinal and urinary dysmotility, and greater number of medical interventions in these patients. The infections affect all organs and systems.” 13

There are some papers that speculate that even short-term hyperglycemia might have impact, even less evidence for this but a bit intriguing, I come back to this later. Here from 2016, The effect of short-term hyperglycemia on the innate immune system .”In summary, acute hyperglycemia can significantly alter innate immune responses to infection, and this potentially explains some of the poor outcomes in hospitalized patients who develop hyperglycemia.” 14

A population-based case-control study from 2008, Diabetes, Glycemic Control, and Risk of Hospitalization With Pneumonia, found that “in conclusion, our data, combined with previous results, provide strong evidence that diabetes is associated with a 25–75% increase in the RR of pneumonia-related hospitalization. Longer duration of diabetes and poor glycemic control increase the risk of pneumonia-related hospitalization. These results emphasize the value of influenza and pneumococcal immunization, particularly for patients with longer diabetes duration, and the importance of improved glycemic control to prevent pneumonia-related hospitalization among diabetic patients.” 15

A cohort study from UK in 2016, Association between glycaemic control and common infections in people with Type 2 diabetes: a cohort study. “Conditions most commonly caused by bacteria, fungi and yeasts were more common in people with worse glycaemic control (pneumonia, skin and soft tissue infections, urinary tract infections and genital and perineal infections). Conditions most commonly of viral origin showed no increased incidence in people with worsening glycaemic control (upper respiratory tract infections, influenza – like illness, intestinal infectious diseases [21,22 ] and herpes simplex).” 16

In 2008, a study evaluated eventual differences in type 2 diabetes between hyperglycemia and hyperinsulinemia, Hyperglycemia enhances coagulation and reduces neutrophil degranulation, whereas hyperinsulinemia inhibits fibrinolysis during human endotoxemia. ”In a more controlled setting, the same group applied clamp techniques in healthy volunteers and increased either glucose, insulin, both or none and administered a defined dose of LPS to induce a systemic inflammatory response [30]. After various time points, the inflammatory response and activation of coagulation/fibrinolysis was evaluated. The results demonstrate that hyperglycemia led to more pronounced activation of coagulation while at the same time neutrophil degranulation was diminished. Hyperinsulinemia in turn attenuated fibrinolysis, whereas inflammatory cytokines like TNF or IL-6 did not differ between the groups. The advantage of this latter study is the clear design and low interindividual variability, which possibly gives the best insight into the biological role of glucose and insulin levels during systemic inflammation in humans in vivo.” 17

In 2010, a group analysed two studies about pneumonia in diabetes, The influence of pre-existing diabetes mellitus on the host immune response and outcome of pneumonia: analysis of two multicentre cohort studies. “We speculate that acceleration of pre-existing chronic disease may explain higher long-term mortality among those with diabetes. For instance, cardiovascular disease accounted for more than third of all deaths in individuals with diabetes. Pre-existing cardiovascular disease was more common among those with diabetes, which may be further accelerated by the acute infection. Early recognition or better management of atherosclerotic heart disease and concomitant risk factors, such as smoking and hyperlipidaemia, may improve outcomes. We showed that diabetes was associated with higher risk of acute kidney injury, which was associated with higher risk of 1-year mortality in our study and previous studies. Acute kidney injury itself or its sequela, CKD, may lead to death by several mechanisms, including increased risk of cardiovascular disease and infections.” 18

In 1999 a paper found that better regulated diabetes improved cellular functions associated with the immune system, Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus (DM). “In conclusion, disturbances in cellular innate immunity play a role in the pathogenesis of the increased prevalence of infections in DM patients. In general, a better regulation of the DM leads to an improvement of cellular function. A second important mechanism is the increased adherence of the microorganism to diabetic cells. Furthermore, some microorganisms become more virulent in a high glucose environment.” 19

A study from 2019, Relationship between natural killer cell activity and glucose control in patients with type 2 diabetes and prediabetes: “Compared with individuals with normal glucose tolerance or prediabetes, type 2 diabetes patients have a reduced NK cell activity, and it is significantly related to glucose control.” 20

Perhaps the most interesting study in this field is the newest as well, published in Nature 2019. High Glucose Environments Interfere with Bone Marrow-Derived Macrophage Inflammatory Mediator Release, the TLR4 Pathway and Glucose Metabolism. “Hyperglycaemia appears to impair the immune response and the clearance of pathogens by macrophages in diabetic subjects. A lack of glucose homeostasis can be an important key to macrophage deregulation in a hyperglycaemic environment under a variety of stimuli. Due to the high susceptibility to infections and elevated risk of developing complications after surgery in diabetic patients, failures in inflammation resolution contribute to the high rates of morbidity and mortality in diabetic subjects.” From the conclusion: “The effects of high glucose on macrophages have been shown to be primarily due to high glucose itself. Hyperglycaemia disrupts many cellular functions, and the “legacy effect” triggered by uncontrolled glycaemia may be associated with a short or long period of high glucose exposure. It is possible that diabetic BMDMs cannot overcome high glucose to maintain regular inflammatory functions, promoting the establishment of “glycaemic memory”. In addition, it appears that non-diabetic BMDMs are more resistant to changes triggered by persistent high glucose than diabetic BMDMs, and a long exposure time is necessary to promote substantial changes in the levels of cytokine release.” 21

3. WHAT ELSE CAN WEAKEN THE IMMUNE SYSTEM?

It´s well established that aging can weaken the immune system, of course heterogeneous as well. It´s called immunosenesescence and refers to changes in the immune system that might increase the susceptibility for diseases. There are many papers in this area, Science Direct has a category here for those who might be interested to read more 22.

A number of factors are well-known that they can negatively affect your immune system. Please note that there are no magic shortcuts, even though many claims so. A popular scientific article from Harvard 2014 summarize it in a simple manner, which should be interpreted what is rather normal, general advices for public health (23):

Don’t smoke.
Eat a diet high in fruits and vegetables.
Exercise regularly.
Maintain a healthy weight.
If you drink alcohol, drink only in moderation.
Get adequate sleep.
Take steps to avoid infection, such as washing your hands frequently and cooking meats thoroughly.
Try to minimize stress.

Easier said than done of course. A paper from 2006 in Diabetes Care touched this topic and comorbidity, The impact of comorbid chronic conditions on diabetes care. It might lead to a sort of catch 22 scenario, if getting more chronic diseases the burden and the physiological impact can be huge, which in turn can worsen some diseases or the health in general: 24

There are some studies that have looked into the impact of comorbidity having diabetes and MERS, another coronavirus discovered in 2012. In mice though, but “These data suggest that the increased disease severity observed in individuals with MERS and comorbid type 2 diabetes is likely due to a dysregulated immune response, which results in more severe and prolonged lung pathology.” 25

Another paper from 2019 about comorbidity and type 2 diabetes, particular tuberculosis, summarized “Uncontrolled T2DM can lead to alterations in the immune system, increasing the risk of susceptibility to infections such as Mycobacterium tuberculosis (M. tb). Altered immune responses could be attributed to factors such as the elevated glucose concentration, leading to the production of Advanced Glycation End products (AGE) and the constant inflammation, associated with T2DM.” 26

If having autoimmune diabetes there seems to be increased risk for at least some other autoimmune conditions. About 80 autoimmune diseases are known today 27. In Sweden and the international TEDDY study, about 10% of all children diagnosed with autoimmune diabetes within five years develop celiac disease as well (28). The researchers don´t know why and it doesn´t imply there is a link between the diseases, it can be due to the similar environmental factors. We also knows some autoimmune diseases share some risk genes as well. A study in USA from T1D Exchange in 2016 showed that 27% of those diagnosed with autoimmune diabetes was affected with at least one additional autoimmune disease as well. Most common was autoimmune thyroiditis with 24% (29). How that might impact the immune response to viruses, influenza and infections is not studied.

4. NOT TO FORGET – OTHER POSSIBLE CONTRIBUTIONS

On top of all this is another very important topic. All of us that has diabetes are more than aware of that having an infection, virus or influenza affect our stress hormones and cause a higher insulin need, more swings and often higher values. Some ends up at a hospital with a ketoacidosis (30) and it can be fatal. It´s natural defence from the body to fight off the unwelcome intruder, releasing stress hormones that are the number 1 diabetes antagonists. In humans, the natural endocrine and immunological responses to stress ensure adequate availability of glucose by activating gluconeogenesis and by reducing the sensitivity to insulin for those organs and tissues that predominantly rely upon glucose as metabolic substrate, such as the brain and blood cells. Gluconeogenesis is a process in the liver where glucose is made from protein (particular alanin) and the glycerol part in fat. Both epinephrine (adrenaline) and norepinephrine (noradrenaline) stimulate gluconeogenesis and glycogenolysis (release of stored glycogen in the liver), norepinephrine has the added effect of increasing the supply of glycerol to the liver via lipolysis. Interestingly, inflammatory mediators, specifically the cytokines TNF-α, IL-1, IL-6, and C-reactive protein, also induce peripheral insulin resistance. Cortisol affect the glucose level through the activation of key enzymes involved in gluconeogenesis and inhibition of glucose uptake in tissues such as the skeletal muscles. Growth hormone can reduce the insulin sensitivity as well and adrenaline stimulates glucagon release which affect the glycogenolysis. This means that adrenaline affect the liver to release glucose in two ways.

In diabetes this is naturally challenging of course, and a major issue often when having a flu, virus or infection. To manage the disease if being more ill is indeed very tough, and if not being able to do it due to critical illness that can worsen the outcome through hyperglycemia and ketones, leading to an ketoacidosis. This can naturally be a challenge ending up at a hospital of another reason than diabetes, important to ensure people close to us are at least aware of that we do have the disease (31, 32, 33, 34, 35)

5. VACCINES

Everything so far is the reason that people with diabetes are recommended to take vaccines for influenza and anything that is possible. Diabetes is considered a risk group in that case, personally I would say the reason in the past was rather that researchers saw a correlation with risk for, and severity, of, influenza, viruses and infections. Today, it´s more about the part in chapter 4. Anecdotal I never get sick and it has been the reality whole my life, but I take the flu vaccine just to increase my chances to avoid the influenza since it might give a roller coaster glucose for some days, and worsen my condition.

Vaccines are safe, the association with autoimmune diabetes has been researched extensively since people saw a correlation with the increase of evidence of autoimmune diabetes in the beginning of the eighties and the MMR vaccine. There are also some reviews and meta-analysis, here a quite new review from Sweden in 2019, Environmental risk factors for type 1 diabetes, said “There has been speculation that vaccines might trigger autoimmunity, but no association has been detected with islet autoimmunity or type 1 diabetes. A recent meta-analysis of 23 studies investigating 16 vaccinations concluded that childhood vaccines do not increase the risk of type 1 diabetes”. 36. The meta-analysis they refer to is Vaccinations and childhood type 1 diabetes mellitus: a meta-analysis of observational studies: “Meta-analyses found no significant association between any of the 11 vaccinations and the risk of type 1 diabetes. Conclusion: This study found no evidence that any of the reported vaccinations were associated with the risk of childhood type 1 diabetes. These findings were little altered after adjustment for potentially confounding factors. Results were also largely unchanged after two sensitivity analyses investigating the effect of study design and quality assessment score were conducted.” 37

Huge and international ongoing TEDDY-study, who as a different to almost all studies are looking on everything that happens before eventual autoantibodies appears, in fact life. Most other studies try to find a causal link after diagnose, this is a very important difference. They looked at Pandemrix, not MMR, but interesting was that the Finnish children (Finland has absolute highest incidence of autoimmune diabetes since many years) showed a protection to develop autoantibodies if they have had Pandemrix, not conclusive yet though 38

As long as we don’t know all we must be humble, but as for vaccine no causal link to the development of autoimmune diabetes. In fact vaccines are now tested as prevention, the most interesting is a vaccine targeting the Coxsackievirus, slightly delayed and expected to start later in 2020 one of the project leaders, Professor Mikael Knip from Finland, told me 39. Virus is not the sole cause of autoimmune diabetes but the evidence is getting stronger continuously that it has some role. TEDDY showed this recently as well 40.

6. SUMMARY

Taking all together, diabetes can of course not be lumped together as one individual. All evidence point in the direction that if it is an increased risk for viruses, infections and influenza in diabetes it´s because of hyperglycemia over time, expressed as a higher HbA1c, and that comorbidity have a role too. The questions are rather: when do the risk eventually increase if HbA1c alone really is enough? What impact has duration of diabetes in this, particular in people who were diagnosed long ago when the chances were very different?

We already knew enough to do what we can do reduce the HbA1c and other parameters we measures. Particular since more or less all complications associated to diabetes, both autoimmune diabetes and type 2, are due to higher glucose over time, even though genetics might play a minor role too. The risk for viruses, influenza and infections are yet another reason. But if you want to state that “people with diabetes are at risk” as if 425 million people with diabetes globally (1) were one individual it´s not science, and the evidence we do have shows that if any risk at all, it´s rather linked to higher HbA1c over time and more probably, comorbidity.

7. WHAT IS THE TAKE HOME MESSAGE?

People with diabetes are not per se immunocompromised, nor have a dysregulated or weakened immune system. Ask for evidence. Important is to avoid being to black and white – as well as many people with diabetes don´t are at higher risk for viruses, influenza and infections we know some are, and we might know some of these people too. People with diabetes are often questioning the blaming of being a “bad diabetic” and prejudices from those who don´t understand. If anyone should ensure we stop the stigmatization we must start within the world of diabetes. Diabetes is tough, people are different and possibilities too – it´s life.

References:

Hans Jönsson
Scientific diabetes writer and lecturer
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics

Har personer med diabetes ett nedsatt immunförsvar eller är det en myt?

Vi med diabetes har i minst 35 år fått höra att vi oavsett form av diabetes är mer mottagliga för infektioner, virus och influensa. Jag har personligen läst enormt många studier som statuerar detta, i princip uteslutande epidemiologiska studier dock som tittat på en stor grupp människor. För mig är detta inget slutgiltigt svar, bara en påminnelse att kanske det är så för en del. Frågan är dock, skall vi verkligen titta på 425 miljoner personer med diabetes i världen som en homogen grupp? (1) Naturligtvis inte. Men då det ändå uppenbarligen finns någon korrelation mellan diabetes och virus, infektioner och influensa, vad kan möjligen vara orsaken? Senaste tre veckorna har jag ägnat väldigt mycket tid att finna ett svar på denna fråga. Evidensen som finns pekar tydligt på ett möjligt samband: hyperglykemi över tid, uttryckt som högt HbA1c, och samsjuklighet. Frågorna som återstår att bli besvarade är dock om ett förhöjt HbA1c är tillräckligt för att försämra immunförsvaret? Om så, när kan detta möjligen tänkas ske? Eller, är det snarare samsjuklighet som är problemet, som i sig ofta kan bero på just förhöjt HbA1c över tid? Vad har lång diabetesduration för eventuell betydelse, diskonterat hur förutsättningarna var förr i tiden kontra idag?

För att skriva denna artikel så gjorde jag något jag inte normalt gör. Jag har kontinuerlig kontakt med väldigt många forskare inom diabetes runt jordklotet, flera av dem tillhör de högst rankade i världen på Expertscape (2). Jag frågade dem om hjälp, har jag verkligen missat något? Några gav mig tips på andra att rådfråga, de flesta bekräftade min tes. Jag har haft kontakt med forskare från Seattle till Peking, det adderade inte något i form av evidens men bekräftade min tes och det var likt alltid väldigt givande diskussioner.

1. IMMUNFÖRSVAR

Immunförsvaret hos människor är ett väldigt komplext system med många uppgifter, den huvudsakliga uppgiften är att förhindra infektion eller minimera effekten. Det finns flera medfödda immunceller i människokroppen, som alla har en specifik uppgift, och samtliga har sitt ursprung i benmärgen. Nya celler uppstår kontinuerligt, från stamceller. Immunförsvaret är uppdelat i främst två delar: det medfödda och det adaptiva. Det medfödda immunförsvaret föds vi således med och detta är ospecifikt, vilket betyder att allting som identifieras som en inkräktare eller icke kroppseget ger upphov till ett immunsvar. Det medfödda immunförsvaret kan inte heller skilja mellan olika bakterier eller virus. De medfödda immuncellerna är exempelvis neutrofila leukocyter, eosinofila leukocyter, basofiler, mastceller, monocyter, dendritiska celler och makrofager. Allt om immunförsvaret är väldigt fint beskrivet på amerikanska myndigheten National Institute of Allery and Infectious Diseases hemsida 3.

Det adaptiva immunförsvaret är mer specialiserat med lymfocyter, huvudsakligen B- och T-celler, som har receptorer som identifierar specifika antigen. Antigen (av antibody generator) är vilket ämne som helst som gör att immunförsvaret producerar antikroppar mot det. Det innebär att immunförsvaret inte känner igen substansen eller ämnet och försöker bli av med det. Det finns flera olika typer av T-celler, som T-hjälparceller (på toppbilden i denna artikel) och cytotoxiska T-celler (mördarceller, CD8+). T-celler lärs upp i det lilla organet brässen (thymus), hur de ska känna igen okända ämnen och förstöra dem, och får endast lämna brässen under förutsättning att de inte reagerar med kroppens egna antigen. Livslängden på en T-cell är ungefär sju veckor. T-hjälparceller (CD4+) påverkar B-cellerna och förmår dem att producera antikroppar, de anses också vara de som producerar mest cytokiner. Cytokiner är små proteiner som fungerar som signalmolekyler i immunförsvaret, exempelvis IL-1, TNF, IL-6, IL-4, IFN och IL-10. Vissa ses som proinflammatoriska och vissa anti-inflammatoriska (4). En subgrupp av T-celler kallas regulatoriska T-celler eller Tregs och dessa förhindrar andra T- och B-celler att angripa frisk kroppsvävnad, och förstör dem om nödvändigt. Ibland felar detta och det kan leda till att en autoimmun sjukdom uppstår. Ett exempel är autoimmun diabetes/typ 1 diabetes, där autoreaktiva T-celler lyckas undkomma Tregs och plötsligt ser betacellerna som inkräktare, och förstör dem (5). Biomarkörer för autoimmun diabetes, fem olika typer av autoantikroppar (observera, antikroppar angriper främmande ämnen, autoantikroppar frisk kroppsvävnad), tros idag ha mindre betydande roll i själva destruktionen av betaceller men kopplingen till förloppet för autoimmun diabetes är väletablerat. University of Southern California hare n del lättförståeligt material likväl 6.

2. DIABETES OCH RISK FÖR INFEKTIONER, INFLUENSA OCH VIRUS

Det finns flera olika former av diabetes med olika etiologi, som domineras av formerna autoimmun diabetes och typ 2 diabetes (5). Immunförsvaret kan agera något annorlunda diskonterat den autoimmuna reaktion som sker vid autoimmun diabetes, tyvärr saknas det onekligen publicera studier som tydligt separerar detta. Vissa menar emellanåt att då autoimmun diabetes uppstår efter ett misstag av immunförsvaret som överreagerar, så skulle vi ha ett immunförsvar som egentligen är överaktivt. Möjligt, evidensen för detta är svag dock. Däremot finns väldigt många studier som tittat på immunförsvaret vid diabetes, sedan många år. Jag har läst väldigt många men nedan inkluderar jag ett urval av de jag ser som mer intressanta. Särskilt fokus på humanstudier.

Här kommer lite mixat med studier, i själva verket så skiljer i princip ingen mellan autoimmun diabetes och typ 2 diabetes, synd. Om ni har lust att läsa referenserna så rekommenderar jag även att från dessa klicka er vidare, där finns mycket intressant likväl. Låt mig först visa ett par systematiska översiktsstudier, i praktiken överst i evidenshierarkin men här vill jag alltså gå djupare, förbi detta och inte endast se ett samband utan i sådana fall varför ett samband, en korrelation, finns. Den typen av studier kan inte besvara den frågan, dock fortsatt intressant.

En systematisk översiktsstudie från 2013 visar en korrelation mellan allvarlig eller komplicerad influensa och diabetes. Populations at risk for severe or complicated influenza illness: systematic review and meta-analysis. Conclusion: “The evidence supporting risk factors for severe outcomes of influenza ranges from being limited to absent. This was particularly relevant in the relative lack of data for studies on non-2009 H1N1 pandemics and for seasonal influenza. The level of evidence was low for any risk factor, obesity, cardiovascular diseases, and neuromuscular disease, and was very low for all other risk factors.” 7

En annan systematisk översiktsstudie från 2017, The association between diabetes mellitus and incident infections: a systematic review and meta-analysis of observational studies.” Our study supports the hypothesis that diabetes affects immunity leading to a higher chance of developing multiple types of infections. Indeed, our meta-analysis of adjusted results from both CS and CCS found statistically significant associations among all outcomes. These findings are supported by a large body of pathophysiological evidence across our outcomes of interest. In general, diabetes is known to affect healing, and hyperglycemia affects coagulation, fibrinolytic function, lipid metabolism and endothelial function. Moreover, hyperglycemia decreases function of neutrophils and monocytes by way of impaired chemotaxis, adherence, phagocytosis and other immune system impairment. In addition, people with diabetes are at higher risk of infections with certain microorganisms, mainly Streptococcus (Group A&B Streptococcus) and Staphylococcus.” 8

2010 kom en mini-review, Diabetes and infection: Is there a link? “Collectively, the data show that there seems to be a tendency for hyperglycemia itself to impair the antibacterial function of neutrophils, while insulin was shown to restore and even enhance the inflammatory response in other trials.” 9

Låt mig istället gå vidare och visa studier som är mer intressanta, mestadels observationsstudier. Jag fokuserar nedan på de som faktiskt försökt svara på frågan istället för att bara statuera ett eventuellt samband mellan diabetes och risk för influensa och liknande. Jag sökte efter en möjlig förklaring, det finns studier som har funnit mer spännande svar.

För ett par år sedan kom en ny förklaringsmodell gällande typ 2 diabetes, om dikarbonyler, utfört i en skål i ett labb. Jag har tyvärr inte sett något om detta senare, men ändå lite småintressant. Modification of β-Defensin-2 by Dicarbonyls Methylglyoxal and Glyoxal Inhibits Antibacterial and Chemotactic Function In Vitro. “What appears to happen, say researchers, is that the high glucose levels associated with type 1 and type 2 diabetes unleash destructive molecules that hamper the body’s natural immune defenses that fight infections.” 10

1999 kom studien Immune dysfunction in patients with diabetes. ”In conclusion, disturbances in cellular innate immunity play a role in the pathogenesis of the increased prevalence of infections in DM patients. In general, a better regulation of the DM leads to an improvement of cellular function. A second important mechanism is the increased adherence of the microorganism to diabetic cells. Furthermore, some microorganisms become more virulent in a high glucose environment.” 11

Från 2012, Infections in patients with diabetes mellitus: A review of pathogenesis. “Regarding the mononuclear lymphocytes, some studies had demonstrated that when the glycated hemoglobin (HbA1c) is <8.0%, the proliferative function of CD4 T lymphocytes and their response to antigens is not impaired.” 8% i HbA1c i amerikansk DCCT-standard motsvarar 64 mmol/mol, se min konverterare här 12. Vidare, “In general, infectious diseases are more frequent and/or serious in patients with diabetes mellitus, which potentially increases their morbimortality. The greater frequency of infections in diabetic patients is caused by the hyperglycemic environment that favors immune dysfunction (e.g., damage to the neutrophil function, depression of the antioxidant system, and humoral immunity), micro- and macro-angiopathies, neuropathy, decrease in the antibacterial activity of urine, gastrointestinal and urinary dysmotility, and greater number of medical interventions in these patients. The infections affect all organs and systems.” 13

Det finns ett fåtal studier som spekulerar i om även kortvarig hyperglykemi skulle kunna spela in, evidensen är svag men intressant, återkommer till det senare. Här från 2016, The effect of short-term hyperglycemia on the innate immune system .”In summary, acute hyperglycemia can significantly alter innate immune responses to infection, and this potentially explains some of the poor outcomes in hospitalized patients who develop hyperglycemia.” 14

En fallkontrollstudie på en större population från 2008, Diabetes, Glycemic Control, and Risk of Hospitalization With Pneumonia, fann att “in conclusion, our data, combined with previous results, provide strong evidence that diabetes is associated with a 25–75% increase in the RR of pneumonia-related hospitalization. Longer duration of diabetes and poor glycemic control increase the risk of pneumonia-related hospitalization. These results emphasize the value of influenza and pneumococcal immunization, particularly for patients with longer diabetes duration, and the importance of improved glycemic control to prevent pneumonia-related hospitalization among diabetic patients.” 15

En kohortstudie från UK 2016, Association between glycaemic control and common infections in people with Type 2 diabetes: a cohort study. “Conditions most commonly caused by bacteria, fungi and yeasts were more common in people with worse glycaemic control (pneumonia, skin and soft tissue infections, urinary tract infections and genital and perineal infections). Conditions most commonly of viral origin showed no increased incidence in people with worsening glycaemic control (upper respiratory tract infections, influenza – like illness, intestinal infectious diseases [21,22 ] and herpes simplex).” 16

2008 tittade en grupp forskare på eventuella skillnader på hyperglykemi och hyperinsulinemi vid typ 2 diabetes, Hyperglycemia enhances coagulation and reduces neutrophil degranulation, whereas hyperinsulinemia inhibits fibrinolysis during human endotoxemia. ”In a more controlled setting, the same group applied clamp techniques in healthy volunteers and increased either glucose, insulin, both or none and administered a defined dose of LPS to induce a systemic inflammatory response [30]. After various time points, the inflammatory response and activation of coagulation/fibrinolysis was evaluated. The results demonstrate that hyperglycemia led to more pronounced activation of coagulation while at the same time neutrophil degranulation was diminished. Hyperinsulinemia in turn attenuated fibrinolysis, whereas inflammatory cytokines like TNF or IL-6 did not differ between the groups. The advantage of this latter study is the clear design and low interindividual variability, which possibly gives the best insight into the biological role of glucose and insulin levels during systemic inflammation in humans in vivo.” 17

2010 analyserade en grupp forskare två studier som tittat på lunginflammation vid diabetes, The influence of pre-existing diabetes mellitus on the host immune response and outcome of pneumonia: analysis of two multicentre cohort studies. “We speculate that acceleration of pre-existing chronic disease may explain higher long-term mortality among those with diabetes. For instance, cardiovascular disease accounted for more than third of all deaths in individuals with diabetes. Pre-existing cardiovascular disease was more common among those with diabetes, which may be further accelerated by the acute infection. Early recognition or better management of atherosclerotic heart disease and concomitant risk factors, such as smoking and hyperlipidaemia, may improve outcomes. We showed that diabetes was associated with higher risk of acute kidney injury, which was associated with higher risk of 1-year mortality in our study and previous studies. Acute kidney injury itself or its sequela, CKD, may lead to death by several mechanisms, including increased risk of cardiovascular disease and infections.” 18

1999 fann en forskargrupp att bättre reglerad diabetes förbättrade funktionerna hos celler förknippade med immunförsvaret, Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus (DM). “In conclusion, disturbances in cellular innate immunity play a role in the pathogenesis of the increased prevalence of infections in DM patients. In general, a better regulation of the DM leads to an improvement of cellular function. A second important mechanism is the increased adherence of the microorganism to diabetic cells. Furthermore, some microorganisms become more virulent in a high glucose environment.” 19

En studie från 2019, Relationship between natural killer cell activity and glucose control in patients with type 2 diabetes and prediabetes. “Compared with individuals with normal glucose tolerance or prediabetes, type 2 diabetes patients have a reduced NK cell activity, and it is significantly related to glucose control.” 20

Av den stora manga studier jag plöjt sista tre veckorna är kanske den mest intressanta en av de färskaste, publicerad i Nature 2019. High Glucose Environments Interfere with Bone Marrow-Derived Macrophage Inflammatory Mediator Release, the TLR4 Pathway and Glucose Metabolism. “Hyperglycaemia appears to impair the immune response and the clearance of pathogens by macrophages in diabetic subjects. A lack of glucose homeostasis can be an important key to macrophage deregulation in a hyperglycaemic environment under a variety of stimuli. Due to the high susceptibility to infections and elevated risk of developing complications after surgery in diabetic patients, failures in inflammation resolution contribute to the high rates of morbidity and mortality in diabetic subjects.” Här från studiens sammanfattning: “The effects of high glucose on macrophages have been shown to be primarily due to high glucose itself. Hyperglycaemia disrupts many cellular functions, and the “legacy effect” triggered by uncontrolled glycaemia may be associated with a short or long period of high glucose exposure. It is possible that diabetic BMDMs cannot overcome high glucose to maintain regular inflammatory functions, promoting the establishment of “glycaemic memory”. In addition, it appears that non-diabetic BMDMs are more resistant to changes triggered by persistent high glucose than diabetic BMDMs, and a long exposure time is necessary to promote substantial changes in the levels of cytokine release.” 21

3. VAD MER KAN FÖRSVAGA IMMUNFÖRSVARET?

Det är väletablerat att immunförsvaret kan försvagas med åldern, naturligtvis olika även det. Finns faktiskt ett uttryck för detta på engelska, immunosenesescence, och det avses alltså förändringar I immunförsvaret som kan öka risken för mottagligheten att drabbas av sjukdomar. Finns många artiklar i ämnet, Science Direct har en hel kategori där de samlat allt, för de intresserade att läsa mer 22.

Flera faktorer är väl kända att kunna negativt påverka immunförsvaret. Vänligen observera att det inte finns några genvägar, även om många hävdar detta. En populärvetenskaplig artikel från Harvard från 2014 summerar det på ett enkelt sätt, och den skall snarare utläsas som att detta är de normala råden för befolkningen i stort gällande folkhälsa och vad man bör göra för att förbättra chanserna till ett bra immunförsvar (23):

Rök inte
Ät en diet med mycket grönsaker och frukt.
Motionera regelbundet.
Eftersträva en normal vikt.
Om du dricker alkohol, gör det med måtta.
Se till att sova ordentligt.
Försök med små åtgärder undvika infektioner, såsom att tvätta händerna ofta och genomstek maten.
Minimera stress.

Allt lättare sagt än gjort, förstås. En studie från 2006 och Diabetes Care handlade om utmaningarna med detta och samsjuklighet, The impact of comorbid chronic conditions on diabetes care. Det kan bli lite av ett moment-22 scenario, drabbas man av fler kroniska sjukdomar så blir bördan större och den psykologiska påverkan kan bli mycket stor, vilket i sin tur kan förvärra de etablerade fysiska sjukdomarna, 24.

Det finns även studier som tittat på detta med samsjuklighet vid diabetes och MERS, ett annat coronavirus som upptäcktes 2012. Dock utförd på möss, men “These data suggest that the increased disease severity observed in individuals with MERS and comorbid type 2 diabetes is likely due to a dysregulated immune response, which results in more severe and prolonged lung pathology.” 25

En annan studie från 2019 som handlar om typ 2 diabetes och samsjuklighet, särskilt tuberkulos, summerade “Uncontrolled T2DM can lead to alterations in the immune system, increasing the risk of susceptibility to infections such as Mycobacterium tuberculosis (M. tb). Altered immune responses could be attributed to factors such as the elevated glucose concentration, leading to the production of Advanced Glycation End products (AGE) and the constant inflammation, associated with T2DM.” 26

Har man autoimmune diabetes verkar risken för att drabbas av åtminstone vissa andra autoimmuna sjukdomar. Ungefär 80 andra autoimmuna sjukdomar är kända idag 27. I Sverige och den internationella TEDDY-studien så har ca 10% av alla barn som drabbats av autoimmun diabetes inom fem år även fått celiaki (28). Man vet inte varför och det måste inte betyda i ett samband mellan sjukdomarna, utan de kan bottna i samma miljöfaktorer. Vi vet dessutom att sjukdomarna delar viss genetisk risk. En studie från T1D Exchange i USA 2016 visade att 27% av de som diagnostiseras med autoimmun diabetes har minst en till autoimmun sjukdom. Vanligast var autoimmun tyreoidit, eller Hashimotos, med 24% (29). Hur det eventuellt kan påverka immunförsvarets respons mot virus, infektioner och influensa är inte studerat.

4. ICKE ATT FÖRGLÖMMA- ANDRA FAKTORER

På toppen av allt hittills finns ytterligare en viktig faktor. Alla vi som själva har diabetes är väl medveten om att får vi ett virus, infektion eller influensa så gör våra stresshormoner att vårt insulinbehov stiger, vi får lätt mer fluktuationer och lite högre värden. En del drabbas av höga ketoner och en del hamnar tyvärr på sjukhus med en ketoacidos som kan vara dödlig, (30). Idag är detta något lättare att hantera för oss som i Sverige har autoimmun diabetes, eftersom nästan alla har sensorbaserad glukosmätning och inte kan preventivt undvika detta men hänga med någorlunda (31). Vad som sker i kroppen vid en infektion, virus eller influensa är välstuderat sedan länge. Stressreaktionen är kroppens naturliga försvar för att mota den ovälkomna gästen, och stresshormoner frisätts som är absoluta nr 1 av diabetesantagonister. Hos människor säkerställer denna endokrina och immunologiska reaktion adekvat tillgång på glukos genom att stimulera glukoneogenes i levern och sänka insulinkänsligheten för de organ och vävnader som är mer beroende av glukos som energi, som exempelvis hjärnan och de röda blodkropparna. Glukoneogenes är en process i levern där glukos tillverkas från protein (främst alanin) och i viss mån även glyceroldelen i fett. Både adrenalin och noradrenalin stimulerar glukoneogenes och glykogenolys (nedbrytning och frisättning av lagrat leverglykogen som blir till glukos i kroppen), noradrenalin har även tilläggseffekten att öka tillgången på glycerol till levern genom lipolys (nedbrytning av fett). Intressant nog, vissa inflammationsmarkörer och speciellt cytokinerna TNF, IL-1, IL-6, och C-reaktivt protein, bidrar även till att sänka insulinkänsligheten i främst muskler. Kortisol, ett annat stresshormon, påverkar glukosnivån genom att aktivera viktiga enzymer som är involverad i glukoneogenesen och hämmande av glukosupptag i exempelvis skelettmuskulatur. Tillväxthormon kan även det sänka insulinkänsligheten, och adrenalin stimulerar glucakonfrisättning vilket påverkar glykogenolys. Det här innebär alltså att adrenalin på två sätt påverkar levern att frisätta lagrat glykogen, som alltså blir glukos.

Vid diabetes är allt ovan en stor utmaning, och kan bli problematiskt om man drabbas av ett virus, infektion eller influensa. Att hantera sjukdomen diabetes om man är sjuk är onekligen tufft, och är man kritiskt sjuk och inte alls kan ta hand om den själv kan situationen försämras ytterligare genom hyperglykemi, höga ketoner och en ketoacidos. Det här är naturligtvis även ytterligare problematiskt om man hamnar på sjukhus av andra skäl än sin diabetes, en anledning ytterligare att informera sin omgivning och nära och kära lite om sin sjukdom (32, 33, 34, 35, 36).

5. VACCIN

Mycket av det ni läst hittills är skälet till att personer med diabetes rekommenderas att vaccinera för influensa och allt i övrigt möjligt. Diabetes ses som en riskgrupp, personligen menar jag att skälet till att personer med diabetes sågs som en riskgrupp för var annan och mer då att man såg en korrelation mellan diabetes och risk för influensa, virus och infektioner, kom ihåg att förutsättningarna var sämre och HbA1c över en population högre. Därför var många fler i riskgruppen. Idag handlar det mer om delen ovan i kapitel 4. Helt anekdotiskt så blir jag sällan sjuk och det har alltid varit så, men jag tar influensavaccin för att minska risken att bli sjuk då det blir lite jobbigt att hantera sin diabetes ett par dagar med svängande blodsocker, då man kanske dessutom inte är så mentalt skärpt.

Vaccin är säkra och välstuderade, sambandet med utvecklandet av autoimmun diabetes har studerats väldigt mycket efter att man såg en korrelation mellan ökning av incidensen av autoimmun diabetes och MPR-vaccin för ca 35 år sedan. Det finns flera översiktsartiklar och meta-analyser, här en lite nyare från Sverige från 2019, Environmental risk factors for type 1 diabetes, ”There has been speculation that vaccines might trigger autoimmunity, but no association has been detected with islet autoimmunity or type 1 diabetes. A recent meta-analysis of 23 studies investigating 16 vaccinations concluded that childhood vaccines do not increase the risk of type 1 diabetes”. 37. Meta-analysen som hänvisas till är Vaccinations and childhood type 1 diabetes mellitus: a meta-analysis of observational studies, “Meta-analyses found no significant association between any of the 11 vaccinations and the risk of type 1 diabetes. Conclusion: This study found no evidence that any of the reported vaccinations were associated with the risk of childhood type 1 diabetes. These findings were little altered after adjustment for potentially confounding factors. Results were also largely unchanged after two sensitivity analyses investigating the effect of study design and quality assessment score were conducted.” 38

Intressant från den stora TEDDY-studien, som till skillnad från närmast alla studier tittar vad som sker innan autoantikroppar uppstår, det vill säga långt innan diagnos, i själva verket tittar på allt som sker i livet. De flesta studier i ämnet försöker se ett mönster och hitta korrelationer efter diagnos, det är omöjligt att veta vad som skett ibland i många år innan diagnos, en väsentlig skillnad mot TEDDY. De tittade på effekten av Pandemrix, inte MPR med andra ord, men väldigt intressant var att de finska barnen (Finland har överlägset högst incidens i världen av autoimmun diabetes hos barn, sedan många år) visade sig ha ett skydd mot att utveckla autoantikroppar om de fått Pandemrix, dock inget slutgiltigt svar ännu, 39.

Så länge vi inte vet allt om utvecklingen av autoimmun diabetes och vad som orsakar sjukdomen måste vi förhålla oss ödmjuka, men gällande vaccin anser jag att vi kan avskriva det som eventuellt bidragande. I själva verket testas nu vaccin som prevention, det mest intressanta riktar sig mot coxsackievirus, det virus med starkast evidens att kunna bidra till utvecklandet av autoimmun diabetes. Det projektet berättade professor Mikael Knip, en av de bakom detta försök, nyligen för mig var något försenat men beräknas startas under senare delen av 2020. 40. Virus är inte den enskilda orsaken till utvecklingen av autoimmun diabetes men evidensen stärks löpande för att det har någon roll, TEDDY visade detta nyligen också 41.

6. SUMMERING

Allt sammantaget, diabetes kan naturligtvis inte klumpas ihop till en enskild individ. All samlad evidens pekar dock mot att om någon ökad risk för influensa, infektioner och virus vid diabetes så bottnar det i hyperglykemi över tid, uttryckt som förhöjt HbA1c, och att samsjuklighet har en roll likväl. Frågorna är snarare: om HbA1c räcker för att på något sätt försvaga immunförsvaret, vid ungefär vilken nivå sker det? Sedan det viktiga, vad har diabetesduration för betydelse här, det vill säga hur länge man haft sjukdomen, i synnerhet för de med lång duration som haft sjukdomen då förutsättningarna var mycket sämre?

Vi visste redan tillräckligt för att arbeta hårt för att nå bra målvärden på det vi följs upp på. I synnerhet eftersom i princip alla komplikationer som vi kan drabbas av har ett samband med främst höga glukosvärden över tid, både för autoimmun diabetes och typ 2 diabetes, även om genetiken möjligen kan ha en mindre betydelse. Risken för virus, influensa och infektioner är ytterligare ett skäl till att arbeta hårt. Men om man vill statuera att ”personer med diabetes har ökad risk” som att vi 425 miljoner människor med diabetes globalt (1) vore en individ så är det inte vetenskap, och evidensen som vi de facto har visar att om någon risk alls, så korrelerar det med högt HbA1c över tid och troligen, säger jag, samsjuklighet.

7. VAD ÄR DET VIKTIGASTE ATT TA MED SIG FRÅN ALLT DETTA?

Personer med diabetes har inte per se ett nedsatt immunförsvar. Fråga efter evidens. Viktigt här är naturligtvis att inte vara svartvitt – likväl som många med diabetes inte löper högre risk att drabbas av virus, influensa och infektioner så vet vi att vissa tyvärr kanske gör det, och vi kanske även känner någon i den kategorin. Många personer med diabetes vänder sig ofta mot uttrycket från de utan insyn i diabetes som talar om ”en dålig diabetiker” och andra fördomar. Om någon ska bidra till att motverka stigmatiseringen så är det vi själva inom diabetesvärlden. Diabetes är en tuff sjukdom, människor är olika och förutsättningarna likaså – livet.

Jag tackar en följare som heter Martin som skickade en QR-kod han tagit fram för mig, helt på eget bevåg som support. Om du vill stödja mitt arbete så tar du en bild på den i din swish-app. Tack.

Referenser:

Hans Jönsson
Vetenskaplig diabetesskribent och föreläsare
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.instagram.com/diabethics