Typ 2 diabetes och euDKA

6 July, 2018

För ett par dagar sedan presenterades i Läkartidningen två fallrapporter med patienter med typ 2 diabetes som drabbats av euglykemisk ketoacidos (normoglykemisk) 1. Läkare Peter Magnusson, Kamila Bonikowska och Åke Sjöholm har skrivit en mycket detaljerad, välskriven och viktig artikel. Föga oväntat möts den från LCHF-rörelsen av ”Big Pharma”, ”okunskap” etc etc. Ingen nämner ett ord om de stackars personerna som drabbats, även om de drabbats av en ovanlig komplikation vore det på sin plats med en gnutta ödmjukhet och omtänksamhet?

SGLT-2 HÄMMARE

Njurarna är viktiga organ i kroppen och är, tillsammans med levern, viktiga som ”reningsverk” men njurarna bidrar även för att reglera vätskebalansen, salter, blodtryck mm (2, 3). Normalt återfiltreras i njurarna det glukos som finns i blodet, med hjälp av ett protein som heter SGLT-2, sodium glucose co-transporter 2. SGLT-2 hämmare, som läkemedel finns idag flera varianter, hämmar denna effekt och gör att glukos istället följer med urinen ut ur kroppen. Patienten förlorar således både glukos och vätska, och effekterna av läkemedlen är goda.

Då dessa läkemedel kom ut på marknaden gjordes upptäckten att effekten är för god hos vissa patienter och en del kan drabbas av euglykemisk ketoacidos (euDKA), vilket ledde till att EMA (EU´s läkemedelsmyndighet) genomförde en granskning 2016 (4). Ett par euDKA inträffade både hos patienter med typ 1 och 2 diabetes, och Sveriges Diabetesprofession varnade för detta våren 2016 (5). I slutet av 2017 publicerade Läkemedelsverket och Socialstyrelsen nya riktlinjer gällande läkemedelsförskrivning för typ 2 diabetes, ett mycket omfattande dokument (6) som delvis tillkom efter påtryckningar från Svensk Förening för Diabetologi, och deras önskade möjligheter till mer individuell behandling. Bland annat skriver de som indikationer:

Diabetesketoacidos trots normala eller nära normala blodsockernivåer kan förekomma. Hos patienter där euDKA misstänks eller diagnostiseras ska behandling med SGLT-2-hämmare sättas ut.
SGLT-2-hämmare kan, liksom vid behandling med metformin, behöva sättas ut vid tillstötande sjukdom som medför påverkat allmäntillstånd, dehydrering eller vid större kirurgiska ingrepp.

Med detta sagt är SGLT-2 hämmare en bra grupp läkemedel men allt passar inte alla, och för denna grupp gäller viss försiktighet.

GLUKAGON OCH DKA

Först en kort förklaring till hur glukagon kan påverka förloppet i en ketoacidos. Jag försöker förklara det så pedagogiskt jag kan men processen är komplex. Det grundläggande kring hur ketoner uppstår har jag beskrivit utförligt på min hemsida 7.

Den enkla delen av förloppet där glukagon kan inverka i en ketoacidos, observera att det inte är orsaken till per se, är att det kan påverka gukoneogenesen, en process i levern där glukos bildas av protein (alanin) och i viss mån glycerol (en del av fett), samt glykogenolys, frisättning av lagrat glykogen, som blir till glukos då det lämnar levern.

Den andra delen är lite mer komplicerad. Mitokondrier finns i nästan kroppens celler och är så kallade organceller som ofta kallas kroppens ”kärnkraftverk” beroende på att det är där näring och syre omvandlas till energi som kroppen kan använda. Malonyl CoA, coenzym A, har en viktig roll i betaoxidationen, nedbrytningen av fettsyror. Malonyl CoA hämmar fettsyrorna att transporteras in i mitokondrien genom att hämma karnitin-O-palmitoyltransferas, ett enzym inblandat i själva transporten in i mitokondrien (8, 9). Malonyl CoA är således indirekt inblandat i ketogenesen, eftersom ketoner bildas då substrat finns, dvs då mängden fettsyror är hög. Vad man vet är att glukagonnivåer hos en del med typ 2 diabetes är förhöjda, och glukagon minskar nivåer av malonyl CoA.

Varför sker inte ketoacidos oftare hos de med typ 2 diabetes? Insulin hämmar lipolysen och ketogenesen, kortfattat hämmar ketonproduktionen. Finns lite cirkulerande insulin så skenar inte ketogenesen utom kontroll (10).

FALLRAPPORTERNA

De tre läkarna skriver i Läkartidningen bland annat:

“Bägge våra patienter uppvisade uttalad ketos, vilket brukar anses som mycket ovanligt bland patienter med typ 2-diabetes och kvarvarande egen insulinproduktion. Vi bedömer att LCHF-kosten varit drivande i dessa patienters ketos.

SGLT2-hämmare minskar reabsorptionen av glukos i njurarna, vilket medför ökad glukosuri, och glykemin reduceras därigenom oberoende av insulin [18, 19]. Denna läkemedelsklass har i vissa fall visats vara förknippad med normoglykemisk diabetisk ketoacidos hos patienter med såväl typ 1-diabetes som typ 2-diabetes vid olika stressituationer [20-22]. Mekanismerna för denna oväntade effekt började nystas upp efter att man funnit ökad endogen glukosproduktion hos patienter med typ 2-diabetes som behandlades med SGLT2-hämmaren dapagliflozin [23]. Man fann bl a att SGLT2 uttrycks i de glukagonproducerande alfacellerna och att hämning av SGLT2 kan resultera i ökad glukagonsekretion [24, 25] (Figur 2). Detta glukagonöverskott i förhållande till låga koncentrationer av insulin anses kunna inducera och driva ketosen hos patienter som behandlas med SGLT2-hämmare.

Då SGLT2-hämning samtidigt leder till sänkning av P-glukos på grund av ökad glukosuri, utvecklas en atypisk – normoglykemisk – ketoacidos som av just denna anledning kan vara svår att misstänka kliniskt. De vanliga symtomen på ketoacidos – illamående, kräkningar, uttalad trötthet och dyspné på grund av Kussmauls andning – förekommer men kan i frånvaro av förväntad hyperglykemi lätt negligeras.”

Förstås är det svårt att i efterhand dra ett kausalt samband att kosten varit allena utlösande av euDKA, i synnerhet då SGLT-2 hämmare visat sig kunna orsaka detta farliga tillstånd hos ett fåtal patienter. Läkarna bedömer dock att så är fallet här och det kan ingen ifrågasätta, de har dessutom hela bilden av patienten. Intressant är dock att den ena patienten inte behandlades med SGLT-2 hämmare utan metformin i lågdos.

VAD SÄGS I LCHF-LÄGRET?

Kostdoktorn går ut hårt och kör ”Big Pharma-kortet”. Sedan är han förvånansvärt saklig och till och med menar att artikeln är välskriven och balanserad, för att sedan skriva ”…som ger större delen av skulden för ketoacidosen till LCHF-kost (som mig veterligen aldrig visats ge ketoacidos utan andra välkända riskfaktorer)”. Det är förstås en omskrivning av sanningen eftersom jag själv under fem år i slutna forum för personer med diabetes hittills sett ca 35 personer som erfarit ketoacidos vid typ 1 diabetes, helt inducerad av LCHF. Det är bara vad jag sett, hur många som drabbats vet vi inte. Det är tillika bara en bråkdel av alla ketoacidoser som sker givetvis, men det är tillräckligt för att avråda personer med typ 1 diabetes från LCHF då tillståndet är livshotande och dessutom finns tecken på långsiktigt negativa konsekvenser av ketoacidos (11, 12). Jag vet att kostdoktorn vet detta då jag vid flera tillfällen haft denna dialog med honom på hans Facebook, men det som antagligen avses är att det inte finns publicerat några fallrapporter vilket är sant, och beklagligt. Jag har själv sett, det existerar. Önskvärt vore att svensk diabetesprofession publicerar även dessa.

Överlag ok återrapportering för att vara han, se bild:

I kommentarerna till artikeln i Läkartidningen har Annika Dahlqvist skrivit. Dahlqvist som var en av grundarna till LCHF-rörelsen i Sverige för många år sedan, och hennes metodik blev föremål för Socialstyrelsen med hot om indragen legitimation. Så blev det inte (13). Dahlqvist verkar vara väldigt förtjust i mig då hon dedikerat mig flera artiklar, här är första som kom i samma sekund som jag startade Diabethics och Svenska Diabetesförbundet gjorde en stor intervju med mig 14, 15.

I den artikeln visade Dahlqvist sin inkompetens inom metabolism och intermediärmetabolism;

”Vid glukoneogenesen bildas ketonkroppar som är lätt sura.”

Inte alls rätt. Vidare;

”Vid lågkolhydratkost blir det inte så stor glukoneogenes att ketoacidos uppstår.”

Så upprepat misstag, vilket per se innebär att det inte är ett misstag utan okunskap. Glokoneogenes har inte mycket att göra med ketoner, utöver att de som äter LCHF och delvis nyttjar ketoner som energi är beroende av glukoneogenes för att tillgodose kroppen ett basalt behov av glukos, som främst hjärnan och CNS nyttjar.

Dahlqvist kommentar till den välskrivna artikeln i Läkartidningen börjar förstås aggressivt med rubriken ”Högkolhydratkost är värre än LCHF”. Det är alltså svartvitt i LCHF:arnas värld, vilket jag är väl medveten om under år av debatt. Total avsaknad av nyanser.

Dahlqvist skriver vidare;

”Som jag har fått lära mig så är det lågt blodinsulin som stimulerar alfacellerna att frisätta glukagon. Det är också den enda mekanismen som stämmer med att diabetiker med lågt insulin (gäller typ 1-diabetiker) får en skenande glukagonfrisättning, och skenande blodsockertillverkning i levern (glukoneogenes). Om det var sant att det är för lågt blodsocker som styr glukagonfrisättningen skulle typ 1-diabetiker inte får skenande blodsockerförhöjning. Om jag har rätt och författarna har fel, tyder det på skandalös kunskapsbrist hos dem. Författarna nämner inte heller mekanismen glukoneogenes. Man kan undra varför, när den är den stora farliga komplikationen till ketoacidos. Är det kunskapsbrist, eller förnekande?”

INSULIN OCH GLUKAGON

Under senaste 35 åren har allt mer klarnat gällande glukagonets mer precisa funktion men fortsatt finns en del frågetecken gällande de alfaceller i bukspottskörteln som frisätter glukagon, mer om det nedan. Dock, att det är hypoglykemi som inducerar glukagonsekretion är exceptionellt vedertaget och det är oklart var hon fått det ifrån att det är lågt blodinsulin som gör det (blodinsulin har jag aldrig hört för övrigt). Vidare har hon en egen hypotes som jag redan för två år sedan förklarade är till stor del en myt, posthypoglykemisk hyperglykemi, eller rekyl i vardagligt tal (16). Det vore ju önskvärt att inga hypoglykemier som är farliga inträffade och om så, att de justerades genom motregulation av kroppen, tyvärr är inte så fallet. Det är onekligen frestande att använda hennes förklaringsmodell och då fråga sig, de som äter LCHF har erkänt relativt låga nivåer IOB, cirkulerande insulin. Får de stegrande glukagonsekretion och skenande glukoneogenes hela tiden….? Det skulle dessutom innebära att vi med avsaknad av egen insulinproduktion vid tillfällen där insulinskretion är låg, till exempelv vid intensiv träning, skulle få ett kraftigt glukagonsvar. Men det sker förstås inte. Men låt mig istället visa vad vi de facto vet om insulin och glukagon.

En av mina mest delade bilder är komplex och mycket text. Här nämner jag inte ens insulinets roll på glukagon, då det är så vedertaget att det kändes onödigt. Uppenbarligen ett misstag. Oavsett är insulinet ett av kroppens viktigaste hormoner (17, 18) och idag vet vi att ca upp emot 80% av insulinets funktion är på levern (19), om än ej klarlagt exakt omfattning i vilket fall betydande.

Författarna till artikeln i Läkartidningen refererar till en artikel från förra året som grundligt går igenom vad vi vet om glukagon (20). Det har kommit ett par publikationer sista åren som, tvärtom vad som ansetts vedertaget länge, menat att personer med diabetes har en ohämmad glukagonsekretion. Dessa studier är mestadels utförda på möss eller människor med så kallad okontrollerad diabetes. Förenklat skulle kunna sägas att om detta var fallet för alla skulle ingen av oss över huvud taget kunna nå bra värden och låg glukosvariabilitet. Sedan länge finns tvärtom gott om evidens för att motregulationen vid lång duration av typ 1 diabetes kan försämras, något man inte vet skälet till 21.

Att finna publikationer om glukagon är mycket enkelt. Nedan är bara ett litet urval.

(Möss) “Conclusion: Disruption of glucagon action/secretion did not improve glucose tolerance in diabetic mice. Near-total alpha cell elimination may have prevented further deterioration. Our findings support insulin lack as the major factor underlying hyperglycaemia in beta cell-deficient diabetes.”

Studien 22.

(Möss). Nature februari 2018: ”Glucagon secretion by pancreatic α-cells is rapidly increased when the blood glucose concentration falls below the normoglycemic level to increase hepatic glucose production, and is suppressed by hyperglycemia.”

“It is now well established that stimulation of glucagon secretion depends on an α-cell intrinsic hypoglycemia detection system and on extrinsic signals, in particular, arising from increased autonomic nervous activity.”

Studien 23.

(Humanförsök) “In conclusion, these data indicate that insulin per se suppresses glucagon secretion during euglycemia and that a decrease in insulin per se, in concert with low glucose levels, signals an increase in glucagon secretion during hypoglycemia. Thus, they document that insulin is a β-cell secretory product that, in concert with glucose and among other signals, reciprocally regulates α-cell glucagon secretion in humans.”

Studien 24.

(Humanförsök och möss) Minireview; “Furthermore, the data suggest that loss of the increment in glucagon secretion, like the loss of the decrement in insulin secretion, during hypoglycemia is the result of β-cell failure in type 1 diabetes and advanced type 2 diabetes.”

Studien 25.

Att studierna på människor som menar att glukagonskretionen är störd hos människor med diabetes är främst utförda på de med okontrollerad diabetes gör att det förstås är nära till hands att spekulera i att det bottnar i otillräckligt tillfört insulin, vi vet alltså att glukagon och insulin har ett samspel där även somostatin (ett hormon som produceras i deltacellerna i bukspottskörteln och hämmar frisättningen av både insulin och glukagon. Betydelsen studerad men ej klarlagd) är inblandat. Det är tillika frestande att spekulera i att vi inte ”ser skogen för alla träden”, det forskarna sett i flera studier med brist på glukagonsekretion vid hypoglykemi liksom andra som vid hyperglykemi ser hyperglukagonemi, beror kanske precis på vad vi redan vet och är vedertaget: insulin. Dvs vid hypoglykemi inhiberar insulin glukagon och vid hyperglykemi motsatt. Det är viktigt att vi får vetskap om vad som sker i kroppen vid olika former av diabetes, klinisk nytta vid specifikt typ 1 diabetes är dock låg.

Vidare skriver Dahlqvist;

”Jag menar då att kanske 99% av typ 2-diabetikerna dör förr eller senare av komplikationer till sin diabetessjukdom. LCHF kan reversera deras diabetessjukdom och ge dem bättre livskvalitet och ett längre liv. Jag har inte sett någon uppgift att någon har dött av normoglykemisk ketoacidos vid LCHF-kost. I de fallberättelser om detta jag har läst så vårdas patienterna på sjukhus och tillfrisknar av behandlingen. Däremot dör de av högkolhydrat-lågfett-kost.”

Det är otäckt att LCHF-rörelsen använder skrämselpropaganda för att driva sin affär. Typ 2 diabetes är absolut en allvarlig sjukdom men så dåliga förutsättningar är det inte idag i Sverige. Nu har det öppnats upp att även de med typ 2 diabetes ska ha sensor för glukosmätning och före detta införande, redan förra året, hade de ca 360 000 personerna med typ 2 diabetes inom primärvåden i Sverige ett HbA1c om i snitt 53,8 mmol/mol (26). Andelen som nådde det av Socialstyrelsen fastställda målet, med förvisso individuell målsättning, om 52 mmol/mol var 52,2% (27). Dessa siffror är inte bra, men de är inte så negativa som Dahlqvist gör gällande. Jag om någon anser det är viktigt att framställa fakta och vetenskap, även om den är skrämmande, men inte överdriva.

SUMMERING

Risken för euDKA vid typ 2 diabetes finns men är låg, viktigt att likt alltid ha dialogen med ditt diabetesteam och lyssna på dem. Sök inte råd i diabetesgrupper eller av allmänläkare utan specialistkompetens inom diabetes. Retoriken är inte bara otäck utan ofta helt utan vetenskaplig grund, vilket syns ovan. Vi hoppas det gick någorlunda bra för de patienter som beskrivs i artikeln i Läkartidningen.

Jag blir glad över den publicitet dessa fallrapporter får av LCHF-rörelsen. Jag hoppas en del av de som följer tendentiösa människor ser frånvaron av respekt och omtanke om de som råkat illa ut, och ser igenom avsaknaden av kunskap om diabetes och komplexiteten kring sjukdomarna. Det är fruktansvärd retorik att istället för att dra lärdom, visa lite känsla för de som drabbats och ha en vetenskaplig approach med näbbar och klor försvara LCHF och sin affär. Hur är man då funtad? I de slutna LCHF-forum för personer med diabetes som har retoriken varit den samma. “Big Pharma”, “hur kan de förskriva läkemedel åt den som äter LCHF”, etc etc. Ingen nämner, vad jag sett, ett ord om personerna och om så har de sig själv att skylla. Tragiskt. Allt som de skriver visar precis varför vi ska lyssna på de som kan diabetes, denna alternativa fakta riskera människors hälsa. Punkt.

Det finns inga genvägar tyvärr, och LCHF vid typ 2 diabetes kan i mitt tycke absolut vara bra under en kortare period för viktnedgång men exceptionellt viktigt att ha den dialogen med sin läkare.

Referenser:

Hans Jönsson
Diabethics
https://www.facebook.com/diabethics
https://www.facebook.com/diabethicssverige/
https://www.instagram.com/diabethics

Glucagon Insulin Ketoner Komplikationer Lågkolhydratkost Typ 1 diabetes Typ 2 diabetes

Warning: Undefined variable $post in /customers/0/d/2/diabethics.com/httpd.www/wp-content/themes/diabethics/inc/diabethics_functions.php on line 138 Warning: Attempt to read property "ID" on null in /customers/0/d/2/diabethics.com/httpd.www/wp-content/themes/diabethics/inc/diabethics_functions.php on line 138